4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MEKİNİST'in, daha önce herhangi bir RAF yolağı inhibitörü kullanmamış, ECOG performans skoru 0-1 olan, lokal tedaviler sonrası progresyon göstermiş ve lokal tedavilerin tekrar kullanılamadığı lokal relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif malign melanom hastalarında dabrafenib ile kombine olarak progresyona kadar kullanımı endikedir. Hastalık progresyonu sonrası, MEKİNİST'e tek ajan veya kombinasyon olarak devam edilemez.

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde BRAF V600 E mutasyonu olan Evre III melanomu olan yetişkin hastaların, tam rezeksiyonu takiben adjuvan tedavisi için endikedir. Advujan tedavide en fazla 12 ay süreyle kullanılabilir. Bu süre içerisinde progresyon gelişen hastalarda kullanılamaz. MEKİNİST tek başına kullanılamaz.

BRAF V600 E mutasyonu akredite laboratuvarda saptanmış olup EGFR veya ALK mutasyonu olmayan veya bilinmeyen, ECOG performans skoru 0-1, kemik iliği rezervi yeterli olan (nötrofil sayısı 1500, trombosit sayısı 100000 üzerinde olan), karaciğer ve renal fonksiyonları yeterli olan (ALT, AST, bilurubin ve serum kreatinin normalin en fazla 1,5 katı olan) lokal ileri veya metastatik akciğer adenokanserli hastaların sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu normal sınırlarda olması durumunda dabrafenib ile birlikte progresyona kadar kullanımında endikedir.

MEKİNİST'in tek ajan olarak ilgili endikasyonlarda kullanımı uygun değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MEKİNİST ile tedavi sadece kanser ilaçlarının uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve onların gözetimi altında tutulmalıdır.

MEKİNİST tedavisi, ancak anti-kanser tıbbi ürünlerin uygulamasında deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve gözetimindeuygulanmalıdır.

MEKİNİST almadan önce, valide edilmiş bir test ile malign melanom hastaları için BRAF V600 ve küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastaları için BRAF V600 E mutasyonu taşıdığı doğrulanmalıdır.

Dabrafenib doz ve uygulama şekli bilgileri için dabrafenib Kısa Ürün Bilgisi, Pozoloji ve uygulama şekli bölümünü inceleyiniz.

Pozoloji

Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında, önerilen MEKİNİST dozu günde bir kez (QD) 2 mg'dır. Dabrafenibin önerilen dozu, MEKİNİST ile kombinasyon halinde kullanıldığında günde iki kez (BID) 150 mg'dır.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Hastaların, artık herhangi bir fayda görmeyene ya da kabul edilemez toksisite gelişene kadar MEKİNİST tedavisine devam etmeleri önerilir (bkz. Tablo 2). Adjuvan melanom durumunda, hastalar hastalık nüksü veya kabul edilemez toksisite görülmediği müddetçe 12 aylık bir süre boyunca tedavi edilmelidir.

Atlanan dozlar

Bir MEKİNİST dozunun unutulması durumunda, söz konusu dozu yalnızca bir sonraki planlanan doza 12 saatten uzun bir süre olması halinde alınır.

MEKİNİST, dabrafenib ile birlikte verilirken eğer bir dabrafenib dozu atlanırsa, sadece planlı bir sonraki doza 6 saatten fazla varsa dabrafenib dozu alınır.

Doz modifikasyonu

Advers reaksiyonların yönetilmesi, dozun azaltılması, tedaviye ara verilmesi ya da tedavinin kesilmesini gerektirebilir (bkz. Tablo 1 ve Tablo 2).

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) ya da yeni primer melanom advers reaksiyonları için doz modifikasyonları önerilmez (daha ayrıntılı bilgi için bkz. dabrafenib KÜB'ü).

Tablo 1 Önerilen doz seviyesi azaltımları

Doz Seviyesi	MEKİNİST Dozu Dabrafenib ile kombinasyon	Dabrafenib Dozu* Sadece MEKİNİST ile kombine kullanıldığında
Başlangıç dozu	Günde bir kez 2 mg	Günde iki kez 150 mg
İlk doz azaltımı	Günde bir kez 1,5 mg	Günde iki kez 100 mg
İkinci doz azaltımı	Günde bir kez 1 mg	Günde iki kez 75 mg
Üçüncü doz azaltımı (Sadece kombinasyon)	Günde bir kez 1 mg	Günde iki kez 50 mg
MEKİNİST dozunun dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında günde bir kez 1 mg'ın altına düşürülmemesi önerilmektedir. Dabrafenib dozunun, MEKİNİST ile kombinasyon halinde kullanıldığında, günde iki kez 50 mg'ın altına düşürülmemesi önerilmektedir.

*Dabrafenib monoterapisi ile tedavinin dozlama talimatları için lütfen dabrafenib KÜB, Pozoloji ve uygulama şekli bölümüne bakınız.

Tablo 2 Herhangi bir advers reaksiyon derecesine göre doz modifikasyon şeması (pireksi hariç)

Derece (CTC-AO)*

MEKİNİST için önerilen doz değişikliği Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanılır

Derece 1 veya derece 2 (tolere edilebilir)	Tedaviye devam edin ve klinik olarak gerektiği şekilde izleyin.
Derece 2 (tolere edilemez) veya derece 3	Toksisite derece 0 - 1 olana dek tedaviye ara verin ve tedaviye yeniden başlarken, dozu bir doz düzeyinde azaltın.
Derece 4	Tedaviyi kalıcı olarak durdurun ya da derece 0 – 1'e kadar tedaviye ara verin ve tedaviye yeniden başlarken, dozu bir doz düzeyinde azaltın.

* Advers reaksiyonlar için Ortak Terminoloji Kriterleri v4.0 (CTC-AO) tarafından sınıflandırılan klinik yan etkilerin şiddeti

Bir kişideki yan etkiler etkili bir şekilde kontrol altına alındığında, dozun azaltılması ile aynı doz uygulaması takip edilerek dozun tekrar artırılması göz önünde bulundurulmalıdır. MEKİNİST dozu günde bir kere 2 mg'ı aşmamalıdır.

Pireksi

Hastanın ateşi ≥ 38ºC ise tedaviye ara verilmelidir (monoterapi olarak kullanıldığında MEKİNİST ve kombinasyon halinde kullanıldığında hem MEKİNİST hem de dabrafenib). Nüks durumunda, pireksinin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veya asetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücü ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından değerlendirilmeli ve gerekirse yerel uygulamalara göre tedavi edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). MEKİNİST veya kombinasyon halinde kullanıldığında hem MEKİNİST hem de dabrafenib, (1) eğer hasta en az 24 saat süreyle semptomsuzsa aynı doz seviyesinde veya (2) pireksi tekrarlıyorsa ve/veya dehidratasyon, hipotansiyon veya böbrek yetmezliği gibi başka bulgular eşlik ediyorsa, bir doz düzeyinde azaltılarak yeniden başlatılmalıdır.

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında tedaviyle ilgili toksisite oluşursa, her iki tedavide de aynı anda doz azaltılmalı, tedaviye ara verilmeli ya da tedavi kesilmelidir. İki tedaviden sadece birinde doz modifikasyonunun gerekli olduğu istisnai durumlar şu durumlar için aşağıda detaylı tarif edilmektedir: Üveit, RAS mutasyonu pozitif kutanöz olmayan maligniteler (temelde dabrafenib ile ilişkili), sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalması, retinal ven oklüzyonu (RVO), retinal pigment epitel dekolmanı (RPED) ve interstisyel akciğer hastalığı (ILD)/pnömonit (temelde MEKİNİST ile ilişkili).

Belirli advers reaksiyonlarda doz modifikasyonu için istisnai durumlar (iki tedaviden sadece birinde dozun azaltıldığı durumlar)

Üveit

Etkili lokal tedaviler oküler enflamasyonu kontrol edebildiği sürece üveit için herhangi bir doz modifikasyonu gerekmez. Eğer üveit lokal oküler tedaviye yanıt vermezse, oküler enflamasyon iyileşene kadar dabrafenib durdurulmalıdır ve ardından bir doz düzeyinde azaltılarak dabrafenib yeniden başlatılmalıdır. Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında MEKİNİST için doz modifikasyonu gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.4).

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteler

RAS mutasyonu pozitif kutanöz dışı maligniteleri olan hastalarda dabrafenib tedavisine devam etmenin faydaları ve riskleri göz önünde bulundurulmalıdır. Dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında MEKİNİST için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) azalma/Sol ventrikül disfonksiyonu

Başlangıca kıyasla LVEF'te asemptomatik > %10'luk bir mutlak azalma görülen ve ejeksiyon fraksiyonu, kurum tarafından belirlenen normalin alt sınırının (LLN) altında olduğu hastalarda MEKİNİST tedavisine ara verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4). MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir. LVEF'in iyileşmesi halinde MEKİNİST tedavisi yeniden başlatılabilir fakat doz, dikkatli izlem ile bir doz düzeyinde azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

MEKİNİST, derece 3 veya 4 sol ventriküler kardiyak disfonksiyonu ya da 4 hafta içinde düzelmeyen klinik olarak anlamlı LVEF azalması olan hastalarda bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Retinal ven oklüzyonu (RVO) ve retinal pigment epiteli dekolmanı (RPED)

Hastalar MEKİNİST tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış merkezi görme, bulanık görme veya görme kaybı gibi yeni görme bozuklukları bildirirse acil bir oftalmolojik değerlendirme önerilmektedir. RVO tanılı hastalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST tedavisi bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir. MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulandığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir. RPED tanısı konulursa MEKİNİST için aşağıdaki Tablo 3'te sunulan doz modifikasyonu programı takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 3 RPED için MEKİNİST'e ilişkin doz değişikliği önerileri

Derece 1 RPED	Düzelene kadar ayda bir retinal değerlendirme ile tedavi sürdürülür. RPED kötüleşirse aşağıdaki talimatlar izlenir ve MEKİNİST 3 haftaya kadar kesilir.
Derece 2-3 RPED	MEKİNİST 3 haftaya kadar kesilir.
3 haftada içinde derece 0-1'e iyileşen derece 2-3 RPED	MEKİNİST daha düşük bir dozda (0,5 mg azaltılmış) yeniden başlatılır veya günlük 1 mg MEKİNİST kullanan hastalarda bırakılır.
3 hafta içinde en azından derece 1'e iyileşmeyen derece 2-3 RPED	MEKİNİST kalıcı olarak bırakılır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömonit

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda, klinik tetkikleri beklerken MEKİNİST kesilmelidir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömonit tanısı almış hastalarda MEKİNİST kalıcı olarak bırakılmalıdır. ILD veya pnömonit olgularında MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde alındığında dabrafenib için doz modifikasyonu gerekli değildir.

Uygulama şekli

Her iki tıbbi ürün de bir bardak su ile oral yoldan alınmalıdır. MEKİNİST tabletleri ve dabrafenib kapsülleri çiğnenmemeli ya da ezilmemelidir. Her iki tıbbi ürün de yiyeceklerle birlikte alınmamalı ve yemeklerden en az 1 saat önce ya da 2 saat sonra alınmalıdır.

MEKİNİST dozunun her gün benzer saatlerde alınması önerilir. MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon halinde alındığında, MEKİNİST'in günlük tek dozu her gün aynı saatte, dabrafenibin ya sabah dozuyla ya da akşam dozuyla birlikte alınmalıdır.

Eğer hasta MEKİNİST aldıktan sonra kusarsa, hasta dozu yeniden almamalı, vakti geldiğinde bir sonraki planlı dozunu almalıdır.

MEKİNİST ile kombinasyon halinde verildiğindeki uygulama yöntemine dair bilgi için lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Hafif ya da orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.2). Şiddetli böbrek yetmezliği görülen hastalarda MEKİNİST tedavisi ile ilgili veri bulunmamaktadır, dolayısıyla başlangıç dozunun ayarlanmasının gerekli olup olmadığı belirlenememektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak veya dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST dikkatle kullanılmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Hafif düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. Bir klinik farmakoloji çalışmasından elde edilen mevcut veriler, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliğinin MEKİNİST maruziyeti üzerinde sınırlı bir etkisi olduğunu göstermektedir (bkz. Bölüm 5.2). Orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda monoterapi olarak veya dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST dikkatle kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği, çocuklar ve adölesanlarda (18 yaş altı) kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir. Yavru hayvanlardaki çalışmalar, MEKİNİST'in erişkin hayvanlarda gözlenmemiş olan advers etkilerini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarda başlangıçta doz ayarlaması gerekli değildir.

65 yaş üstü hastalarda, daha sık doz ayarlamaları (bkz. Tablo 1 ve Tablo 2) gerekebilir (bkz. Bölüm 4.8).

Beyaz ırka mensup olmayan hastalar:

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği beyaz ırka mensup olmayan hastalarda kanıtlanmamıştır. Veri mevcut değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde verildiğinde tedavi başlatılmadan önce dabrafenib KÜB'üne başvurulmalıdır. Dabrafenib tedavisi ile ilgili uyarı ve önlemler hakkında ek bilgi için lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız.

BRAF V600 testi

MEKİNİST'in güvenliliği ve etkililiği, melanomu BRAF V600 mutasyonu bakımından negatif test sonucu veren hastalarda değerlendirilmemiştir.

BRAF inhibitörlerine kıyasla MEKİNİST monoterapisi

BRAF V600 mutasyonu pozitif rezeke edilemeyen veya metastatik melanomlu hastalarda yapılan bir klinik çalışmadaMEKİNİSTmonoterapisiBRAF inhibitörü ile kıyaslanmamıştır.

Çapraz çalışma kıyaslarına göre, genel sağkalım ve progresyonsuz sağkalım verileri MEKİNİST ve BRAF inhibitörleri arasında benzer etkililik göstermektedir, ancak genel yanıt oranları MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda BRAF inhibitörleri ile tedavi edildiği raporlanmış hastalardan daha düşüktür.

Bir BRAF inhibitörü ile tedavi sırasında progrese olan melanom hastalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST

Önceki BRAF inhibitörü tedavisinde progrese olan, MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu kullanmakta olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur. Veriler, bu kombinasyonun etkiliğinin bu hastalarda daha düşük olacağını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1). Dolayısıyla, önceden BRAF inhibitörü tedavisi görmüş olan bu popülasyonda söz konusu kombinasyon ile tedaviye başlanmadan önce diğer tedavi seçenekleri göz önünde bulundurulmalıdır. Bir BRAF inhibitör tedavisi sırasında progresyon sonrasında tedavilerin ardışık kullanımı belirlenmemiştir.

Yeni maligniteler

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST uygulandığında kutanöz ve kutanöz dışı yeni maligniteler görülebilir.

Kutanöz maligniteler

Kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC)

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda cuSCC (keratoakantom dahil) vakaları bildirilmiştir. cuSCC olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi modifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Yeni primer melanom

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi gören hastalarda yeni primer melanom bildirilmiştir. Yeni primer melanom olguları eksizyon ile tedavi edilebilir ve tedavi modifikasyonu gerektirmez. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Kutanöz olmayan maligniteler

Etki mekanizmasına dayalı olarak, dabrafenib, RAS mutasyonları mevcudiyetinde kutanöz dışı malignitelerin gelişim riskini artırabilir. MEKİNİST'in dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığı durumlarda lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4). Dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanımda RAS mutasyonu pozitif maligniteler için MEKİNİST dozunda herhangi bir modifikasyon gerekmez.

Hemoraji

Monoterapi olarak ve dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST kullanan hastalarda majör hemorajik olaylar ve ölümle sonuçlanan hemorajik olaylar dahil hemorajik olaylar meydana gelmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Düşük trombosit sayısına (< 75,000) sahip hastalar klinik çalışmalara dahil edilmediğinden bu hastalarda bu olayların potansiyeli tespit edilmemiştir. Antitrombosit ya da antikoagülan tedavinin eşzamanlı kullanımı ile hemoraji riski artabilir. Hemoraji ortaya çıkarsa hasta, klinik durumun gerektirdiği şekilde tedavi edilmelidir.

LVEF azalması/Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu

MEKİNİST'in, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında LVEF'i azalttığı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, ilk sol ventrikül fonksiyon bozukluğu, kalp yetmezliği ve LVEF azalması olayının başlangıcına kadar geçen medyan süre 2 ve 5 ay arasındadır.

MEKİNİST sol ventrikül fonksiyonu bozulmuş hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu olan, New York Kalp Derneği Sınıf II, III veya IV kalp yetmezliği olan, son 6 ay içinde akut koroner sendrom geçiren, klinik anlamlı kontrol edilmeyen aritmiler yaşayan ve kontrol edilemeyen hipertansiyonu olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir, dolayısıyla bu popülasyonda kullanımın güvenliliği bilinmemektedir. LVEF, tüm hastalarda MEKİNİST ile tedavi başlatılmadan önce, tedavinin başlatılmasından bir ay sonra ve ardından tedavi sırasında yaklaşık olarak 3 aylık aralarla değerlendirilmelidir (doz modifikasyonu ile ilgili olarak bkz. Bölüm 4.2.

MEKİNİST'i dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda, miyokardite bağlı akut, şiddetli sol ventrikül fonksiyon bozukluğuna dair nadir raporlar alınmıştır. Tedavi durdurulduğunda tam iyileşme gözlenmiştir. Hekimler yeni veya kötüleşen kardiyak belirti veya bulguların görüldüğü hastalarda miyokardit olasılığı açısından tetikte olmalıdır.

Pireksi

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile yürütülen klinik çalışmalarda ateş bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Ateşin insidansı ve şiddeti kombinasyon tedavisi ile artmaktadır (bkz. dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4). Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST alan hastalarda ateşe şiddetli titreme, dehidratasyon ve bazı durumlarda akut böbrek yetmezliğine gidebilen hipotansiyon eşlik edebilir.

Hastanın ateşi ≥ 38ºC ise tedavi (monoterapi olarak kullanıldığında MEKİNİST ve kombinasyon halinde kullanıldığında hem MEKİNİST hem de dabrafenib) kesilmelidir (bkz. Bölüm 5.1). Nüks durumunda, ateşin ilk belirtisinde de tedavi kesilebilir. İbuprofen veya asetaminofen/parasetamol gibi ateş düşürücü ilaçlarla tedaviye başlanmalıdır. Ateş düşürücü ilaçların yetersiz kaldığı durumlarda oral kortikosteroid kullanımı düşünülmelidir. Hastalar enfeksiyon belirti ve bulguları açısından değerlendirilmelidir. Ateş düzeldiğinde tedavi yeniden başlatılabilir. Ateş, diğer şiddetli belirti veya bulgularla ilişkiliyse, ateş düzeldiğinde ve klinik olarak uygun olduğunda tedaviye azaltılmış bir dozla yeniden başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hipertansiyon

Önceden hipertansiyonu olan ya da olmayan hastalarda, dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST ile ilişkili olarak kan basıncında yükselmeler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Kan basıncı, MEKİNİST ile tedavi başlangıcında ölçülmeli ve tedavi süresince izlenmeli, gerektiğinde hipertansiyon standart tedavi ile kontrol altına alınmalıdır.

İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD)/Pnömonit

Bir Faz III çalışmada, MEKİNİST monoterapisi ile tedavi edilen hastaların %2,4'ünde (5/211) ILD veya pnömonit gelişmiştir; 5 hastanın hepsinin hastaneye yatırılması gerekmiştir. MEK115306 ve MEK116513 çalışmalarında dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi edilen hastaların sırasıyla < %1 (2/209) ve %1'i (4/350) pnömonit ya da ILD geliştirmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Yeni veya progresif pulmoner semptomlar ve öksürük, dispne, hipoksi, plevral efüzyon veya infiltratı da içeren bulguları olan hastalar dahil ILD veya pnömonit şüphesi olan hastalarda, klinik tetkiklerin sonuçları gelene kadar MEKİNİST'e ara verilir. Tedaviyle ilişkili ILD veya pnömonit tanısı almış hastalarda MEKİNİST bir daha başlanmamak üzere kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.2). MEKİNİST dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanılırken dabrafenib ile tedaviye aynı dozda devam edilebilir.

Görme bozuklukları

Dabrafenib ile kombinasyon halinde uygulanan MEKİNİST ile ilişkili olarak RPED ve RVO dahil görme ile ilgili bozukluklar görülebilir. MEKİNİST ile klinik çalışmalarda bulanık görme, görme keskinliğinde azalma gibi semptomlar ve görmeyle ilgili diğer fenomenler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda, dabrafenib ile kombine MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda üveit ve iridosiklit de bildirilmiştir.

RVO öyküsü olan hastalarda MEKİNİST önerilmemektedir. Kontrol altına alınmamış glokom ya da oküler hipertansiyonu, kontrol altına alınmamış hipertansiyon, kontrol altına alınmamış diyabet veya hiperviskozite ya da hiperkoagülabilite sendromları dahil RVO'ya predispozan faktörleri olan hastalarda MEKİNİST'in güvenliliği tespit edilmemiştir.

Eğer hastalar MEKİNİST tedavisi sırasında herhangi bir zamanda azalmış santral görme, bulanık görme ya da görme kaybı gibi yeni görsel bozukluklar bildirirse, vakit geçirmeden bir oftalmolojik muayene yapılması önerilir. RPED tanılanırsa Tablo 3'teki doz modifikasyon planı takip edilir (bkz. Bölüm 4.2), üveit tanılanırsa lütfen dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4'e başvurunuz. RVO teşhis edilen hastalarda MEKİNİST ile tedavi bir daha başlanmamak üzere bırakılmalıdır. RVO ya da RPED tanısından sonra, MEKİNİST ile kombinasyon halinde alınan dabrafenib için herhangi bir doz modifikasyonu gerekli değildir. Üveit tanısından sonra, dabrafenib ile kombinasyon halinde alınan MEKİNİST için herhangi bir doz modifikasyonu gerekli değildir.

Döküntü

MEKİNİST+dabrafenib kombinasyon çalışmalarında hastaların yaklaşık %24'ünde döküntü gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Olguların büyük çoğunluğu derece 1 ya da 2 olup dozlara ara verilmesini ya da dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Rabdomiyoliz

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST kullanan hastalarda rabdomiyoliz bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bazı durumlarda, hastalar MEKİNİST kullanmaya devam edebilmiştir. Daha şiddetli vakalarda hastaneye yatırılma, MEKİNİST tedavisine ara verilmesi veya kalıcı olarak bırakılması gerekmiştir. Rabdomiyoliz belirti veya bulguları, endike olduğu şekilde uygun klinik değerlendirme ve tedavi gerektirmelidir.

Böbrek yetmezliği

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği tanımlanmıştır. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Pankreatit

Klinik çalışmalarda dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda pankreatit bildirilmiştir. Lütfen dabrafenib KÜB'üne bakınız (bkz. Bölüm 4.4).

Hepatik olaylar

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile yürütülen klinik çalışmalarda hepatik advers reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST tedavisi gören hastalarda karaciğer fonksiyonunun, MEKİNİST ile tedaviye başlandıktan sonra 6 ay süreyle her 4 haftada bir izlenmesi önerilir. Daha sonra klinik olarak belirtildiği şekilde karaciğer takibine devam edilebilir.

Karaciğer yetmezliği

Metabolizma ve biliyer atılım MEKİNİST eliminasyonunun başlıca yolları olduğundan, MEKİNİST orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Derin ven trombozu (DVT)/Pulmoner embolizm (PE)

MEKİNİST dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında derin ven trombozu veya pulmoner emboli meydana gelebilir. Hastalarda nefes darlığı, göğüs ağrısı veya kol ya da bacakta şişme gibi DVT veya PE bulguları gelişirse hasta derhal tıbbi yardım almalıdır. Hayatı tehdit edici pulmoner emboli durumunda MEKİNİST ve dabrafenib bir daha başlanmamak üzere kesilir.

Şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCAR)

MEKİNİST/dabrafenib kombinasyon tedavisi sırasında, Stevens-Johnson's sendromu (SJS) dahil olmak üzere SCAR vakaları ve hayatı tehdit edebilen ya da ölümcül olabilen eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu (DRESS) bildirilmiştir. Tedavi başlatılmadan önce, hastalar deri reaksiyonlarının belirti ve bulguları konusunda bilgilendirilmeli ve bu reaksiyonlar açısından yakından takip edilmelidir. Eğer SCAR düşündüren belirti ve bulgular ortaya çıkarsa, MEKİNİST ve dabrafenib ile tedavi durdurulmalıdır.

Gastrointestinal bozukluklar

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST kullanan hastalarda ölümcül sonlanımı da içeren kolit ve gastrointestinal perforasyon bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Monoterapi olarak veya dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST tedavisi, divertikülit öyküsü olan, gastrointestinal sistem metastazları ve gastrointestinal perforasyon riski olduğu bilinen tıbbi ürünlerin eş zamanlı kullanımı dahil olmak üzere gastrointestinal perforasyon için risk faktörleri olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Sarkoidoz

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST ile tedavi edilen hastalarda, çoğunluklu deri, akciğer, göz ve lenf nodlarını tutan sarkoidoz vakaları bildirilmiştir. Vakaların çoğunda MEKİNİST ve dabrafenib ile tedaviye devam edilmiştir. Sarkoidoz tanısı durumunda ilgili tedavi düşünülmelidir. Sarkoidozun hastalık progresyonu olarak yanlış yorumlanmaması önemlidir.

Sodyum

MEKİNİST, tablet başına 1 mmol'den (23 mg) daha az sodyum içerir, yani esasında "sodyum içermez".

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin MEKİNİST üzerindeki etkileri:

MEKİNİST, ağırlıklı olarak hidrolitik enzimler (örn. karboksil-esterazlar) aracılı deasetilasyon yoluyla metabolize olduğundan, farmakokinetiğinin metabolik etkileşimler yoluyla diğer ajanlardan etkilenmesi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2). Bu hidrolitik enzimler aracılığıyla ilaç- ilaç etkileşimleri ekarte edilememektedir ve MEKİNİST'e maruziyeti etkileyebilir.

MEKİNİST, efluks transporterı P-gp'nin in vitro substratıdır. Hepatik P-gp'nin güçlü inhibisyonunun daha yüksek MEKİNİST düzeylerine yola açabileceği olasılığı

dışlanamadığından, MEKİNİST, P-gp'nin güçlü inhibitörleri olan tıbbi ürünler (örn. verapamil, siklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) ile bir arada uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

MEKİNİST'in diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri:

In vitro ve in vivo verilere dayanarak, MEKİNİST'in CYP enzimleri veya transporterlar ile etkileşim aracılığıyla diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiğini anlamlı olarak etkilemesi olası değildir (bkz. Bölüm 5.2). MEKİNİST bağırsakta BCRP substratlarının (örn. pitavastatin) geçici inhibisyonu ile sonuçlanabilir ki bu durum bu ajanların ve MEKİNİST dozlarının aşamalı olarak uygulanması (2 saatlik arayla) ile azaltılabilir.

Dabrafenib ile kombinasyon:

MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında, etkileşimler için dabrafenib KÜB'ü Bölüm 4.4 ve 4.5'e bakınız.

Yiyeceklerin MEKİNİST üzerindeki etkisi:

Hastalar MEKİNİST'i, yiyeceklerin MEKİNİST emilimi üzerindeki etkisinden dolayı yemeklerden en az 1 saat önce ya da 2 saat sonra dabrafenib ile kombinasyon halinde almalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince ve MEKİNİST tedavisinin kesilmesinden sonra 16 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemlerini uygulamak zorundadırlar.

Klinik verilere göre, trametinib monoterapisi ile birlikte uygulandığında hormonal kontraseptiflerin etkinlik kaybı beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Dabrafenib ile kullanım, hormonal kontraseptiflerin etkisini azaltabilir ve dolayısıyla MEKİNİST, dabrafenib ile kombinasyon halinde kullanıldığında bariyer yöntemi gibi alternatif bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. Daha fazla bilgi için dabrafenib KÜB'üne bakınız.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda, MEKİNİST ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışma bulunmamaktadır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). MEKİNİST'in gebelik ve / veya fetus / yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MEKİNİST, gebe kadınlarda kullanılmamalıdır.

MEKİNİST, gebelik döneminde kullanıldığında veya hasta MEKİNİST tedavisi sırasında gebe kaldığında, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Laktasyon dönemi

MEKİNİST'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden, emzirilen bebekte oluşabilecek risk göz ardı edilemez. MEKİNİST, emziren annelerde uygulanmamalıdır. Emzirmenin bebeğe ve tedavinin anneye yararı dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesine ya da MEKİNİST tedavisinin kesilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST için insanlarda herhangi bir veri mevcut değildir. Hayvanlarda, herhangi bir fertilite çalışması gerçekleştirilmemiştir fakat dişi üreme organlarında yan etkiler görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3). MEKİNİST, insanlarda fertiliteyi bozabilir.

Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST uygulanan erkekler:

Dabrafenib uygulanan hayvanlarda spermatogenez üzerinde etkiler gözlemlenmiştir. Dabrafenib ile kombinasyon halinde MEKİNİST uygulanan erkek hastalar, irreversibl olabilen potansiyel spermatogenezde bozulma riski konusunda bilgilendirilmelidir. Daha fazla bilgi için dabrafenib Kısa Ürün Bilgisi'ne bakınız.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MEKİNİST araç ya da makine kullanımı üzerinde çok düşük etkiye sahiptir. Hastanın muhakeme, motor ve kognitif beceriler gerektiren işleri yerine getirme yeteneği değerlendirilirken, hastanın klinik durumu ve yan etki profili de göz önünde bulundurulmalıdır. Hastalar, bu aktiviteleri etkileyebilecek yorgunluk, sersemlik ya da göz problemleri potansiyeli konusunda bilgilendirilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Dabrafenib ile kombinasyon halindeki MEKİNİST'in güvenliliği, günde 1 kez 2 mg MEKİNİST ve günde 2 kez 150 mg dabrafenib ile tedavi edilen BRAF V600 mutant rezeke edilemeyen ya da metastatik melanomlu, tam rezeksiyonu takiben (adjuvan tedavi) evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomlu ve ileri evre küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) olan 1076 hastadan oluşan entegre güvenlilik popülasyonunda değerlendirilmiştir. Bu hastaların 559'u MEK115306 (COMBI-d) ve MEK116513 (COMBI-v) olmak üzere iki randomize Faz III çalışmada BRAF V600 mutant melanom için kombinasyonla, 435'i randomize Faz III çalışma BRF115532'de (COMBI-AD) tam rezeksiyon sonrasında evre III BRAF V600 mutasyonlu melanomun adjuvan tedavisinde kombinasyonla ve 82'si çok kohortlu, randomize olmayan Faz II çalışma BRF113928'de BRAF V600 mutant KHDAK için kombinasyonla tedavi edilmiştir (bkz. Bölüm 5.1).

MEKİNİST ve dabrafenib kombinasyon tedavisinin en yaygın advers reaksiyonları (≥%20 insidans) ateş, yorgunluk, bulantı, üşüme, baş ağrısı, ishal, kusma, eklem ağrısı ve döküntüyü içermektedir.

Aşağıda, yan etkiler MedDRA vücut sistem organ sınıflandırmasına göre liste halinde sunulmaktadır. Sıklık sınıflandırılması için aşağıdaki sınıflandırma ölçeği kullanılmıştır:

Sıklık tanımlaması: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kategoriler, klinik çalışma verilerindeki mutlak sıklıklara göre atanmıştır. Her bir sıklık grubu içerisinde advers reaksiyonlar azalan ciddilik sırasında göre sunulmaktadır.

MEK115306, MEK116513, BRF113928 ve BRF115532 çalışmalarında dabrafenib ile kombinasyon halindeki MEKİNİST'in birleştirilmiş güvenlilik popülasyonunda bildirilen advers reaksiyonlar (n=1076)

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Nazofarenjit

Yaygın: İdrar yolu enfeksiyonu, selülit, folikülit, paronişi, püstüler döküntü

İyi huylu, kötü huylu ve tanımlanmamış neoplazmalar (kist ve polipler dahil)

Yaygın: Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, papillom, seboreik keratoz Yaygın olmayan: Yeni primer melanom, akrokordon (et beni)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Nötropeni, anemi, trombositopeni, lökopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık, sarkoidoz Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın: Azalmış iştah

Yaygın: Dehidratasyon, hiponatremi, hipofosfatemi, hiperglisemi,

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme, görme bozukluğu, üveit

Yaygın olmayan: Koryoretinopati, retina dekolmanı, periorbital ödem

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Azalmış ejeksiyon fraksiyonu Yaygın olmayan: Bradikardi Bilinmiyor: Miyokardit

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipertansiyon, hemoraji Yaygın: Hipotansiyon, lenfödem

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın: Öksürük Yaygın: Dispne

Yaygın olmayan: Pnömonit

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Karın ağrısı, kabızlık, ishal, bulantı, kusma Yaygın: Ağız kuruluğu, stomatit

Yaygın olmayan: Pankreatit, kolit Seyrek: Gastrointestinal perforasyon Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın: Cilt kuruluğu, kaşıntı, döküntü, eritem

Yaygın: Dermatitis akneiform, aktinik keratoz, gece terlemesi, hiperkeratoz, alopesi, palmar- plantar eritrodizestezi sendromu, deri lezyonu, hiperhidroz, pannikülit, deri fissürleri, fotosensitivite

Bilinmiyor: Stevens-Johnson's sendromu, eozinofili ve sistemik semptomlar ile birlikte ilaç reaksiyonu, jeneralize eksfolyatif dermatit

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları Çok yaygın: Artralji, miyalji, ekstremitelerde ağrı, kas spazmları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Böbrek yetmezliği, nefrit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Yorgunluk, üşüme, asteni, periferik ödem, ateş, grip benzeri hastalık Yaygın: Mukoza enflamasyonu, yüz ödemi

Araştırmalar:

Çok yaygın: ALT düzeyinde artış, AST düzeyinde artış

Yaygın: Kan ALP düzeyinde artış, gamma-glutamiltransferaz (GGT) düzeyinde artış, kan CPK düzeyinde artış

Şu advers reaksiyonların sıklığı MEK115306 ile karşılaştırıldığında daha yüksektir: Kas spazmı (çok yaygın), böbrek yetmezliği ve lenfödem (yaygın), akut böbrek yetmezliği (yaygın olmayan),

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MEKİNİST ile yapılan klinik çalışmalarda bir kazara doz aşımı vakası bildirilmiştir; 4 mg'lık tek bir doz. Bu MEKİNİST doz aşımı olayından sonra herhangi bir advers olay (AO) bildirilmemiştir. MEKİNİST+dabrafenib kombinasyonu ile yürütülen klinik çalışmalarda 11 hasta MEKİNİST doz aşımı bildirmiştir (4 mg), herhangi bir ciddi advers olay bildirilmemiştir. Doz aşımı için spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı meydana gelirse, gerekli izlem de yapılarak hastaya destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.