5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik Antibakteriyeller, Linkozamidler ATC Kodu: J01FF01

Etki mekanizması

Klindamisin, gram pozitif aeroblara ve çeşitli anaerobik bakterilere karşı öncelikle bakteriyostatik etkiye sahip olan linkozamid grubu bir antibiyotiktir. Klindamisin, makrolidlere benzer şekilde bakteri ribozomlarının 50S alt birimine bağlanarak, protein sentezini inhibe eder. Temel olarak bakteriyostatik olmakla birlikte, yüksek konsantrasyonlarda duyarlı suşlara karşı bakterisit etki gösterir. Klindamisin fosfat in vitro inaktif olmasına rağmen, hızlı in vivo hidroliz, bu bileşiği antibakteriyel olarak aktif klindamisine dönüştürür.

Direnç

Klindamisine direnç genellikle, temel olan veya indüklenebilir makrolid-linkozamid- streptogramin B (MLSB) direnç tipi aracılığıyla gerçekleşir.

Kırılma noktaları

Minimum inhibitör konsantrasyonları (MİK) kesme noktaları aşağıdaki gibidir: EUCAST

Staphylococci: duyarlı ≤ 0,25 dirençli> 0,5

Streptococci ABCG ve pneumoniae: duyarlı ≤ 0,5 dirençli> 0,5 Gram pozitif anaeroblar: duyarlı ≤ 4 dirençli> 4

Gram negatif anaeroblar: duyarlı ≤ 4 dirençli> 4

PK / PD ilişkisi

Etkinlik, bağlanmamış antibiyotiğin, konsantrasyon-zaman eğrisi alanının, patojen minimum efektif konsantrasyonuna (EAA / MİK) oranı ile ilgilidir.

Duyarlılık

Kazanılan direncin prevalansı coğrafi olarak ve seçilen türler için zamanla değişebilir. Özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken, dirençle ilgili yerel bilgiler istenebilir.

Gerekirse, yerel direnç prevalansı en azından bazı enfeksiyon türlerinde ajanın kullanımının sorgulanabilir olması gerektiğinde uzman tavsiyesi alınmalıdır.

Türler Duyarlı

Gram-pozitif aeroblar Staphylococcus aureus * Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumonia Streptococcus pyogenes Viridans streptococci

Anaeroblar

Bacteriodes fragilis grubu

Prevotella (daha önceden Bacteroides melaninogenicus olarak bilinen)

Bifidobacterium spp. Clostridium perfringens Eubacterium spp.

Fusobacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp. Propionibakteri spp.

Veillonella spp.

Dirençliler Clostridia spp. Enterococci Enterobacteriaceae

* % 50'ye kadar metisiline duyarlı S. aureus'un, bazı bölgelerde klindamisine dirençli olduğu bildirilmiştir. Metisiline dirençli S.aureus'un (MRSA) % 90'ından fazlası klindamisine de dirençlidir ve MRSA şüphesi varsa duyarlılık testi sonuçlarını beklerken kullanılmamalıdır.

Enterobacteriaceae dahil olmak üzere çoğu gram negatif aerobik bakteri, klindamisine dirençlidir. Klindamisin, lincomisin ile çapraz direnç gösterir. İn vitro yöntemlerle test edildiğinde, eritromisine dirençli olan bazı stafilokok suşları, klindamisine de hızla direnç geliştirmiştir. Direnç mekanizmaları eritromisin ile aynıdır, yani ribozomal bağlama bölgesinin metilasyonu, ribozomal proteinin kromozomal mutasyonu ve plazmid aracılı bir adeniltransferaz ile birkaç stafilokokal izolat enzimatik inaktivasyondadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Parenteral uygulamayı takiben, biyolojik olarak aktif olmayan klindamisin fosfat, klindamisine hidrolize edilir. 300 mg klindamisin eşdeğeri intramusküler yolla enjekte edildiğinde, üç saat içinde ortalama 6 mikrogram/ml'lik bir doruk plazma konsantrasyonu elde edilir; 600 mg doz ise 9 mikrogram/ml'lik bir pik konsantrasyonunu verir. Çocuklarda, doruk konsantrasyonuna bir saat içinde ulaşılabilir. Aynı dozlar intravenöz olarak verildiğinde, infüzyonun sonunda sırasıyla ml başına 7 ve 10 mikrogramlık doruk konsantrasyonları elde edilir.

Dağılım:

Klindamisin, kemik de dahil olmak üzere vücut sıvıları ve dokularında yaygın olarak dağılır, ancak önemli konsantrasyonlarda serebrospinal sıvıya ulaşmaz. Plasentadan fötal dolaşıma geçer ve laktasyonda süte geçer. Safrada yüksek konsantrasyonda bulunur.

Biyotransformasyon:

Klindamisin, tahminen karaciğerde, aktif N-demetil ve sülfoksit metabolitlerine ve bazı inaktif metabolitlerine metabolize olur.

Eliminasyon:

Alınan dozun yaklaşık % 10'u idrar, % 4'ü feçesle aktif ilaç ya da aktif metabolitler şeklinde, kalanı ise inaktif metabolitler şeklinde atılır. Atılım yavaştır ve birkaç gün sürer. Diyaliz ile kandan etkili bir şekilde uzaklaştırılamaz. Klindamisin lökosit ve makrofajlarda birikir. Dolaşımda klindamisinin % 90'ından fazlası plazma proteinlerine bağlanır. İnsan karaciğeri ve bağırsak mikrozomlarındaki in vitro çalışmalar; klindamisinin,az miktarda CYP3A5 ağırlıklı olarak ise CYP3A4 tarafından klindamisin sülfoksit ve küçük bir metabolit olan N desmetilklindamisin oluşturmak üzere oksitlendiğini göstermiştir. Yarılanma süresi 2 ila 3 saattir, ancak prematüre yeni doğanlarda ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda uzayabilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Klindamisinin serum konsantrasyonu, dozla doğru orantılı olarak yükselir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel bir karakteristik özellik yoktur. Bkz. Bölüm 4.4

Farmakokinetik ilişki

2 ila 18 yaş arası obez pediatrik hastalar ve 18 ila 20 yaş arası obez yetişkinler:

2 ila 18 yaş arasındaki obez pediyatrik hastalarda ve 18 ila 20 yaş arası obez yetişkinlerde farmakokinetik verilerin analizi, klindamisin klerensinin ve toplam vücut ağırlığı ile normalize edilen dağılım hacminin obeziteden bağımsız olarak karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda, günde 300 mg/kg'a kadar çıkan dozlarda (insanlar için önerilen mg/m2 esaslı en yüksek dozun yaklaşık 2 katı) yapılan fertilite çalışmalarında, üreme üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Gebelik

Sıçanlarda yapılan oral embriyo-fetal reprodüktif gelişim çalışmalarında ve sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan subkutan reprodüktif toksisite çalışmalarında, maternal toksisite üreten dozlarda embriyo-fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda maternal ölüm, hastanın maruziyetine göre yaklaşık 1'lik bir maruziyet oranı ile meydana gelmiştir. Tavşanlarda, düşükler dahil olmak üzere maternal toksisite, yaklaşık 0.1'lik maruziyet oranında meydana gelmiştir. İmplantasyon sonrası kayıp ve azalmış canlılık dahil olmak üzere embriyo-fetal toksisite, tavşanlarda 0.2 maruz kalma oranında meydana gelmiştir.

Karsinojenite

Klindamisin'in karsinojenik potansiyelinin değerlendirildiği uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır.

Mutajenite

Bir sıçan mikro çekirdek testi ve bir Ames Salmonella reversiyon testinin dahil olduğu genotoksisite testleri yapılmıştır. Her iki test de negatif sonuç vermiştir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.