MENOPUR 600 IU MULTI doz için SC enj.çöz.tozu içeren flakon ve kullanıma hazır enjektör Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MENOPUR kadınlarda aşağıdaki klinik durumlarda, infertilite tedavisinde endikedir:

•    Klomifen sitrat tedavisine yanıtsız olan kadınlarda polikistik över hastalığı (PCOS) dahil, anovülasyon,

•    Yardımla üreme teknikleri (ART), örn. in vitro fertilizasyon/embriyo transferi (IVF), gamet intra-fallopian transfer (GIFT) ve intrasitoplazmik sperm enjeksiyonu (ICSI) için çok sayıda folikül büyümesini uyarma amaçlı kontrollü ovaryan hiperstimülasyonu,

•    Hipogonadotropik hipogonadizmi olan kadınlarda folikül gelişiminin stimülasyonu.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MENOPUR tedavisi, fertilite sorunlarının tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetiminde başlatılmalıdır.

Överlerin ekzojen gonadotropinlere verdikleri yanıtta büyük ölçüde bireyler arası değişiklik söz konusudur. Bu durumda, standart bir doz uygulama şeması oluşturmak olanaksızdır. Dozaj bu nedenle, överlerin verdiği yanıt temelinde bireysel olarak uyarlanmalıdır. MENOPUR tek başına ya da bir gonadotropin serbestleştirici hormon (GnRH) agonisti veya antagonisti ile birlikte verilebilir. Dozaj ve tedavi süresine yönelik tavsiyeler, uygulanan gerçek tedavi protokolüne bağlı olarak değişebilir.

Anovülasyonlu kadınlar (PCOS dahil)

MENOPUR tedavisinin amacı tek bir Graaf (olgunlaşmış folikül) folikülünün gelişmesini ve insan koriyonik gonadotropini (hCG) uygulamasından sonra oositin serbestleşmesini sağlamaktır.

MENOPUR tedavisi menstrüel siklusun ilk 7 günü içinde başlatılmalıdır. Başlangıçta önerilen MENOPUR dozu günlük 75 - 150 IU’dur ve bu doza en az 7 gün süreyle devam edilmelidir. Bundan sonraki dozlar, klinik izleme sonuçlarına bağlı olarak (sadece över ultrasonu ya da birlikte östradiol düzeyleri ölçümü), alınan bireysel hasta yanıtı doğrultusunda uyarlanmalıdır. Doz uyarlamaları her 7 günde birden daha sık yapılmamalıdır. Önerilen doz artışı, her defasında 37,5 IU’dur ve 75 IU’yu aşmamalıdır. Maksimum günlük doz 225 IU’dan daha yüksek olmamalıdır. Eğer hasta 4 haftalık tedaviyle yeterli yanıt vermede başarısız olmuşsa, o siklustan vazgeçilmelidir ve hastada, vazgeçilen siklusta olduğundan daha yüksek bir başlangıç dozuyla yeni bir tedaviye başlanmalıdır.

Optimal bir yanıt alındığında, son MENOPUR enjeksiyonundan 1 gün sonra bir kez 5,000 IU ile 10,000 IU hCG verilmelidir. Hastaya hCG enjeksiyon günü ve ertesi gün koitusa girmesi önerilir. Buna alternatif olarak, intrauterin inseminasyon (IUI) uygulanabilir. Eğer MENOPUR ile aşırı bir yanıt alınmış ise tedavi sonlandırılmalı, hCG enjeksiyonu yapılmamalı (bkz. Bölüm 4.4) ve hasta bir sonraki menstrüasyon kanaması başlayana kadar kontrasepsiyon yöntemi uygulamalı veya koitustan uzak durmalıdır.

Yardımla üreme teknikleri (ART) için çok sayıda folikül büyümesini uyarma amaçlı kontrollü ovaryan hiperstimülasyonu

GnRH agonistiyle downregülasyon uygulanan protokolde, MENOPUR tedavisi, agonist tedavisi başladıktan yaklaşık 2 hafta sonra başlatılmalıdır. GnRH antagonistiyle downregülasyon uygulanan protokolde, MENOPUR tedavisi, menstrüel siklusun 2 ya da 3. günü başlatılmalıdır.

Tavsiye edilen MENOPUR başlangıç dozu, tedavinin en az ilk beş günü için, günde 150 - 225 IU’dur. Bundan sonraki dozlar, klinik izleme sonuçlarına bağlı olarak (sadece över ultrasonu ya da birlikte östradiol düzeyleri ölçümü), alınan bireysel hasta yanıtı doğrultusunda uyarlanmalı ve doz artışları, uyarlama başına 150 IU’dan daha yüksek olmamalıdır. Günlük verilen maksimum doz günde 450 IU’yu aşmamalıdır ve pek çok vakada 20 günü aşan dozaj tavsiye edilmemektedir.

Yeterli sayıda folikül uygun büyüklüklere ulaştığında, oosit toplama hazırlığı amacıyla son folikül er olgunlaşmayı indüklemek için, en fazla 10,000 IU olmak üzere tek bir hCG enjeksiyonu yapılmalıdır. Hastalar hCG uygulamasından sonra en az 2 hafta yakından izlenmelidir. Eğer MENOPUR ile aşırı bir yanıt alınmış ise tedavi sonlandırılmalı, hCG enjeksiyonu yapılmamalı (bkz. Bölüm 4.4) ve hasta bir sonraki menstrüasyon kanaması başlayana kadar bariyer kontrasepsiyon yöntemi uygulamalı veya koitustan uzak durmalıdır.

MENOPUR 600 IU, kutusunda sunulan çözücü ile sulandırılarak hazırlandıktan sonra subkütan (S.C.) yoldan enjekte edilerek uygulanır. Toz kullanımdan önce sulandırılmalıdır. Sulandırılan çözelti çoklu kullanım için olup 28 güne kadar kullanılabilir.

Çalkalamadan kaçınılmalıdır. Çözelti partikül içeriyorsa ya da berrak değilse kullanılmamalıdır. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Renal ve böbrek yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediatrik popülasyon: MENOPUR’un çocuklarla ilgili kullanımı yoktur.

Geriyatrik popülasyon: Yaşlılarda kullanımı önerilmemektedir.

Kullanım için hazırlama

Ambalajdaki çözücü ile sulandırıldıktan sonra, sunulan enjektör S.C. uygulamaya yönelik olduğundan MENOPUR 600 IU subkutan enjeksiyon içindir.

Toz kullanmadan önce sulandırılmalıdır. Sulandırılan çözelti çoklu enjeksiyon sağlar ve 28 güne kadar kullanılabilir.

MENOPUR yalnızca ambalaj içinde bulunan çözücü ile sulandırılarak hazırlanmalıdır.

Sulandırma iğnesi kullanıma hazır dolu enjektöre takılır. Çözücünün tamamı toz içeren flakona aktarılır. Toz hızla çözünerek berrak bir çözelti oluşturmalıdır. Eğer olmazsa, berrak hale gelinceye kadar, flakon hafif hareketlerle döndürülür. Çalkalamadan kaçınılmalıdır.

Sabit iğneleri tek kullanımlık uygulama enjektörleri 37,5 - 600 IU FSH/LH birimi arasında derecelendirilmiştir. Reçete edilen doza uygun olarak, enjeksiyon için sulandırılmış çözelti flakondan uygulama enjektörüne çekilir ve doz hemen uygulanır.

Sulandırılmış çözeltinin her mL’si 600 IU FSH ve LH içerir.

Sulandırılmış her 600 IU MENOPUR flakonu yalnızca bir hastada kullanılmalıdır.

Sulandırılarak hazırlanmış çözelti, eğer partikül içeriyorsa ya da berrak değilse enjekte edilmemelidir.

Herhangi bir kullanılmamış ürün veya atık materyal lokal gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MENOPUR kadınlarda aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

4.6. Gebelik ve laktasyon

-    Etiyolojisi bilinmeyen jinekolojik kanama

-    Etkin maddeye veya bölüm 6.1’de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık

Över kistleri ya da polikistik över hastalığı dışında bir nedenden dolayı büyümüş överler

Aşağıdaki durumlarda tedavi sonucunun olumlu olması beklenmemektedir ve bu nedenle MENOPUR uygulanmamalıdır:

Primer över yetmezliği

Cinsel organlarda gebelik ile bağdaşmayan malformasyonlar - Uterusta gebelik ile bağdaşmayan fıbroid tümör

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MENOPUR, hafiften şiddetliye kadar yan etkilere yol açabilen güçlü bir gonadotropik maddedir ve yalnızca infertilite sorunları ve bunların tedavilerini oldukça iyi bilen hekimler tarafından kullanılmalıdır.

Gonadotropin tedavisi, doktorların ve yardımcı sağlık personelinin belirli bir zaman ayırmalarını, ve över yanıtının ultrason ya da tercihen ultrason ve serum östradiol düzeyleri ölçümü kombinasyonuyla düzenli bir şekilde izlenmesi için doktor vizitlerini gerektirir. Menotropin uygulamasına alınan yanıtta önemli ölçüde hastalar arası değişiklik söz konusudur ve bazı hastalarda istenilen yanıt alınamaz. Tedavinin amacına yönelik, etkili olan en düşük doz kullanılmalıdır.

İlk MENOPUR enjeksiyonu, doğrudan tıbbi denetim altında uygulanmalıdır.

Tedaviye başlamadan önce, çiftin infertilite sorunu gereğince değerlendirilmeli ve gebelik için varsayılabilecek kontrendikasyonlar incelenmelidir. Özellikle de, hastalar hipotiroidizm, adrenokortikal yetmezlik, hiperprolaktinemi ve hipofızer ya da hipotalamik tümörler yönüyle değerlendirilmeli ve gerekli spesifik tedavi uygulanmalıdır.

Gerek anovulatuar infertilite tedavisi, gerekse ART prosedürleri kapsamında foliküler büyümenin uyarılması işlemi uygulanan hastalarda, överlerde büyüme ya da hiperstimülasyon gelişebilir. Tavsiye edilen MENOPUR dozajı ve uygulama rejimine sadık kalınması ve tedavinin özenli bir şekilde izlenmesi, bu türlü olayların insidansım en aza indirecektir. Folikül büyümesi ve olgunlaşması indekslerinin derhal yorumlanabilmesi, ilgili testlerin yorumlanmasında deneyimli bir doktor gerektirir.

Ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS)

OHSS komplike olmayan över büyümesinden ayrı, farklı bir tıbbi olaydır. OHSS kendisini artan şiddet derecelerinde gösterebilen bir sendromdur. Belirgin över büyümesi, yüksek serum seks steroidleri ve vasküler permeabilite artışından oluşur. Permeabilite artışı, periton, plevra ve ender olarak perikard boşluklarında sıvı birikimiyle sonuçlanabilir.

Şiddetli OHSS olgularında şu semptomlar gözlenebilir; abdominal ağrı, abdominal distansiyon, överlerde ileri derecede büyüme, kilo alma, dispne, oligüri ve bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal semptomlar. Klinik değerlendirmede hipovolemi, hemokonsantrasyon, elektrolit dengesizlikleri, asit, hemoperiton, plevral efüzyon, hidrotoraks, akut pulmoner distres ve tromboembolik olaylar açığa çıkabilir.

Gonadotropin tedavisine karşı alınan aşırı över yanıtı, ovülasyonu tetiklemek üzere hCG uygulanmadığı sürece, ender olarak OHSS’ye yol açar. Bu nedenle ovaryan hiperstimülasyonu durumunda, hCG uygulamasını durdurmak ve hastaya en az 4 gün süreyle koitustan kaçınmasını ya da bariyer yöntemlerini kullanmasını tavsiye etmek akılcı bir yaklaşım olacaktır. OHSS hızla ilerleyebilir (24 saat ile birkaç gün içerisinde) ve ciddi bir tıbbi olay haline gelebilir, bu nedenle hastalar hCG uygulamasından sonra en az iki hafta süreyle izlenmelidir.

Tavsiye edilen MENOPUR dozajına, uygulama rejimine bağlı kalınması ve tedavinin özenle izlenmesi, ovaryan hiperstimülasyonu ve çoğul gebelik insidanslarım en aza indirecektir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). ART’de ovülasyondan önce bütün foliküllerin aspire edilmesi, hiperstimülasyon oluşumunu azaltabilir.

Gebelik gelişmesi durumunda OHSS daha şiddetli olabilir ve daha uzun sürebilir. OHSS en büyük sıklıkla hormon tedavisi bittikten sonra ortaya çıkar ve en yüksek şiddetine tedaviyi izleyen yedi ile on gün civarında ulaşır. OHSS sıklıkla, menstrüasyonun başlamasıyla spontan olarak geriler.

Şiddetli OHSS ortaya çıkarsa, eğer halen devam ediyorsa gonadotropin tedavisi durdurulmalı ve hasta hospitalize edilerek spesifik OHSS tedavisi başlatılmalıdır.

Bu sendrom polikistik över hastalarında daha yüksek bir insidansta ortaya çıkmaktadır.

Çoğul gebelik

Çoğul gebelik, özellikle de yüksek sayılarda olanları, yüksek bir matemal ve perinatal risk taşır.

Gonadotropinlerle ovülasyon indüksiyonu yapılan kadınlarda çoğul gebelik insidansı, doğal konsepsiyona kıyasla yüksektir. Çoğul konsepsiyonların büyük bir kısmı ikizdir. Çoğul gebelik riskini en aza indirmek için, över yanıtının dikkatle izlenmesi önerilmektedir.

ART prosedürlerinin uygulandığı kadınlarda çoğul gebelik riski esas olarak, yerleştirilen embriyo sayısına, bunların kalitesine ve hastanın yaşma bağlıdır.

Hastalara tedaviye başlamadan önce çoğul doğum riski potansiyeli anlatılmalıdır.

Gebelik kaybı

Erken dönemde düşük ya da abortus sonucunda gebelik kaybı insidansı, normal popülasyona göre, ART prosedürleri için folikül büyümesi stimüle edilen hastalarda daha yüksektir.

Dış gebelik

Öyküsünde tübal hastalığı olan kadınlar, gebelik spontan konsepsiyon yoluyla ya da fertilite tedavisiyle elde edilmiş olsun, ektopik gebelik riski taşırlar. IVFten sonra dış gebelik prevalansının %2 ile %5 olduğu bildirilirken, genel popülasyonda %1 ile %1.5 olduğu bildirilmektedir.

Üreme sistemi neoplazmaları

İnfertilite tedavisi için çok ilaçlı rejimlerin uygulandığı kadınlarda, överler ya da üreme sisteminin başka organlarında hem benign hem de malign neoplaziler bildirilmiştir. İnfertil kadınlarda gonadotropin tedavisinin, bu tümörlere yönelik bazal riski artırıp artırmadığı henüz belirlenmemiştir.

Konjenital malformasyonlar

ART’den sonra konjenital malformasyonların prevalansı, spontan konsepsiyonlardan sonra olandan biraz daha yüksek olabilir. Bunun parental özelliklerdeki farklılıklara (örn. anne yaşı, sperm özellikleri) ve çoğul gebeliklere bağlı olduğu düşünülmektedir.

Tromboembolik olaylar

Kişisel ya da aile öyküsü, şiddetli obezite (vücut kütle indeksi >30 kg/m²) veya trombofili gibi tromboembolik olaylara yönelik genel kabul gören risk faktörlerine sahip kadınlarda, gonadotropin tedavisi sırasında ya da tedaviden sonra venöz veya arteriyel tromboembolik olay riski artabilir. Bu gibi kadınlarda, gonadotropin uygulamasının yararları, risklerine karşı değerlendirilmelidir. Ancak bizzat gebeliğin de, tromboembolik olay riskini arürdığı unutulmamalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir; sodyum miktarına bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

MENOPUR laktoz içerir. Ancak kullanım yolu nedeni ile herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MENOPUR ile insanlarda etkileşim çalışmaları yürütülmemiştir.

Kontrollü klinik deneyim bulunmamakla birlikte, eş-zamanlı MENOPUR ve klomifen sitrat uygulamasının foliküler yanıtı kuvvetlendirebileceği beklenmektedir. Hipofizin duyarsızlaştırılması işleminde GnRH agonisti kullanılırken, yeterli foliküler yanıtın sağlanabilmesi için daha yüksek dozlarda MENOPUR gerekli olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon: Geçerli değildir.

4.6    Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye:

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Geçerli değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda MENOPUR kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda menotropin kullanımına ilişkin sınırlı veya yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik süresince MENOPUR’un etkilerinin değerlendirilmesi için hayvanlar üzerinde çalışmalar gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Laktasyondaki kadınlarda MENOPUR kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

MENOPUR infertilite tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.1).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma becerileri üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yürütülmemiştir. Ancak MENOPUR’un hastanın araç ve makine kullanma becerilerini etkilemesi pek olası değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik araştırmalarda MENOPUR tedavisi sırasında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları Ovaıyan hiperstimülasyon sendromu (OHSS), baş ağrısı, abdominal ağrı, abdominal şişkinlik ve enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. Bu advers ilaç reaksiyonlarının hiçbiri %5’ten fazla rapor edilmemiştir.

Aşağıdaki tabloda, klinik araştırmalarda MENOPUR ile tedavi edilen kadınlardaki başlıca advers ilaç reaksiyonları sistem organ sınıfları ve sıklıklarına göre verilmektedir.

İstenmeyen etkiler aşağıdaki sınıflama kullanılarak sıklık gruplarına ayrılmıştır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık reaksiyonlar

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Başağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Görsel bozukluklar³

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması Bilinmiyor: Tromboembolism⁶

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, abdominal şişkinlik, bulantı Yaygın olmayan: Kusma, abdominal rahatsızlık, diyare

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Seyrek: Akne, kaşıntı Bilinmiyor: Prurit, ürtiker

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Bilinmiyor: Kas-iskelet ağrısı³

Üreme sistemi hastalıklar

Yaygın: OHSS^e, pelvik ağrı^f

Yaygın olmayan: Över kisti, meme şikayetleri⁸

Bilinmiyor: Över torsiyonu⁶

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları*³ Yaygın olmayan: Bitkinlik Bilinmiyor: Pireksi, malez

Araştırmalar:

Bilinmiyor: Kilo artışı

^a Pazarlama sonrasında görsel bozukluklar olarak; amoroz, diplopi, midriyazis, skotom, fotopsi, vitröz floter, görme bulanıklığı ve görme bozukluklarının geçici olarak bireysel vakaları rapor edilmiştir.

^b En sık rapor edilen enjeksiyon bölgesi reaksiyonu; enjeksiyon bölgesinde ağrıdır. ^c Semptomatoloji ile ilişkili anafilaktik reaksiyonu da içeren lokalize ya da genel alerjik reaksiyon vakaları nadiren rapor edilmiştir. ^d Kas-iskelet ağrısı; artralji, sırt ağrısı, boyun ağrısı, kol ve bacaklarda ağrıyı içerir. ^e Klinik araştırmalarda MENOPUR ile, abdominal şişkinlik ve rahatsızlık, bulantı, kusma ve diyare gibi ovaryan hiperstimülasyon sendromu (OHSS) ile ilişkili gastrointestinal semptomlar bildirilmiştir. OHSS’nin ciddi vakalarında; asit ve pelvik sıvı toplanması, plevral sızıntı, solunum güçlüğü, oligüri, tromboembolik olaylar ve över torsiyonu nadir komplikasyonlar olarak rapor edilmiştir.

^f Pelvik ağrı; ovaryan ve adneksiyal ağrıyı içerir.

⁸ Meme şikayetleri; meme ağrısı, meme hassasiyeti, meme rahatsızlığı, meme ucu ağrısı ve memelerde şişliği içerir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımının etkileri bilinmemektedir; ancak ovaıyan hiperstimülasyon sendromunun gelişmesi beklenebilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.