MENTONEX-C 200 mg 30 efervesan tablet { Neutec Inhaler } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grubu: Mukölitik, Kombinasyonlar ATCkodu: R05CB10

Asetilsistein

Asetilsistein bir amino asit olan sistein türevidir. Asetilsistein mukölitik bir ajandır. Asetilsistein sahip olduğu sülfıdril grubu ile mukus glikoproteini İçindeki disülfıt bağlarını kopararak mukoid ve mukopürülan sekresyonlar üzerine mukölitik etki gösterir.

Solunum yollarındaki balgamın yoğunluğunu ve yapışkanlığını azaltır, su gibi akıcı hale getirir. Bronşiyal sekresyonlarm atılımını ve solunumu kolaylaştırarak akciğer fonksiyonlarının düzenlenmesine yardımcı olur,

Asetilsisteİn antİoksidan bir maddedir. Akciğer ve karaciğerde glutatyon sentezine sistein vericisi olarak katılır ve glutatyon sentezini arttırır. Asetilsisteİn ve glutatyon özellikle akciğerde enfeksiyonlar esnasında nötrofıllerin oluşturduğu sigara dumanı ve diğer zararlı maddelerin solunmasıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerini bağlar ve muhtemel hücre hasarım önleyerek koruyucu bir etki gösterir.

Asetİlsisteinin parasetamol zehirlenmesinde karaciğer harabİyetini azaltıcı etkisi vardır. Normalde parasetamol karaciğerde metabolize edilirken az bir bölümü sitokrom P450 enzim sistemi ile reaktİf bir ara metabolite dönüşür. Bu ara metabolİtte glutatyon ile konjuge edilerek idrarla atılır. Parasetamol yüksek dozda alınırsa reaktif ara metabolitin oluşumu artar ve glutatyonun azalmasıyla ara metabolitin inaktivasyonu azalır. Bu durumda uygulanan asetilsisteİn karaciğer hücrelerinde glutatyonu normal düzeylere getirerek ve reaktif metabolite bağlanarak olası karaciğer hasarım önler.

Askorbİk asit

C vitamini suda çözünen antİoksidan özelliğine sahip önemli bir vitamindir. Vücudun C vitamini stoklama miktarı düşük olduğundan dolayı, düzenli miktarlarda C vitamini alımı önem kazanmaktadır. C vitamini (Askorbik asit) ve metaboliti olan dehidroaskorbik asid C vitaminin etkisini ortaya çıkaran bir reversibl redoks sistemini oluşturur. C vitamini eksikliğinde ortaya çıkan en önemli bir tablo da skorbüt olayıdır. Kollogen oluşumuna bağlı olarak skorbüt şikayetleri olan yara iyileşmesi ve gecikmesi, kemik büyümesindeki düzensizlikler, dentin ve damar frajİIitesi görülmektedir. C vitamini kollogen üretiminde de aktif rol oynamaktadır. Kamitİn biyosentezi içinde C vitamini önemlidir. Kamitin, yağ asidinin mitokondrilere taşınmasında ve bu şekilde de enerji ortaya çıkmasında rol almaktadır. Kaslarda görülen güçsüzlük ve yorgunluk da kamitin eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkmaktadır. Hayvan deneylerinde yapılan çalışmalarda C _ vitamini, kolesterolün arteriyoskleroza yol açmayan safra asitlerine dönüşmesinde rol oynamaktadır. C vitamini eksikliğinde glukokortikoid salmımı azalır ve buna bağlı olarak vücudun strese karşı daha zayıf bir reaksiyon ortaya çıkar. Askorbik asit böbrek üstü bezlerde bulunmaktadır ve kortizon sentezini hızlandırmaktadır. Askorbik asit antİoksidan özelliği sayesinde organizma için zararlı olan serbest radikalleri inaktif hale getirir. C vitamini antİoksidan özelliği sayesinde retinaya zarar verebilecek serbest radikalleri inaktif hale getirerek koruma özelliğine sahiptir.

Askorbik asit dengesinin korunması durumunda katarakt riski de anlamlı ölçüde azalmaktadır. Askorbik asit lökosit hareketliliğini artırarak bağışıklık sisteminin güçlendirilmesi faaliyetinde de bulunmaktadır. C vitamini interferon oluşumunda rol oynadığı da düşünülmektedir. Askorbik asit gıdalardan demir emilİmlni de sağlamaktadır ve bu şekilde demir eksikliği anemisine karşı bir etki göstermektedir.

5.2. Fa rmakokinetik özellikler Genel Özellikler:

Asetilsistein

Emilim:

Asetilsistein oral alımı takiben hızla ve çoğunlukla tamamen absorbe olur. Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak oral asetilsisteinin biyoyararlanımı çok düşüktür (yaklaşık %10).

Dağılım:

Asetilsistein 1-3 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır. Aktif metabolit sİsteinin doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık 2 gmol/L civarındadır. Asetilsistein proteinlere yaklaşık %50 oranında bağlanır. Asetilsistein ve metabolİtleri organizmada kısmen serbest olarak, kısmen kararsız disülfıdler yoluyla proteinlere bağlanarak ve kısmen de aminoasitlere bağlanmış halde olmak üzere üç farklı formda bulunur.

Sıçanlarda asetilsisteinin plasentayı geçtiği ve amniyotik sıvıda bulunduğu saptanmıştır. 100 mg/kg asetilsisteinin oral uygulamadan 0,5, 1, 2 ve 8 saat sonra L-sisteİn metabolİtinin konsantrasyonu plasenta ve fetüste matemal plazma konsantrasyonundan daha yüksektir. N-asetilsistein plasentayı geçer ve göbek kordon kanında tespit edilebilir. Anne sütüne geçtiğine dair bilgi bulunmamaktadır.

Asetilsisteinin insan kan-beyin bariyerini geçip geçmediğine dair bir bilgi bulunmamaktadır. Bivotransformasvon:

Karaciğerde, farmakolojik olarak aktif bir metabolit olan sistein, di-asetilsistin ve diğer kanşık disülfıtlere metabolİze olur.

Elİminasvon:

Asetilsistein, çoğunlukla inaktif metabolitler halinde böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Asetilsisteinin plazma yanlanma ömrü yaklaşık 2,27 saattir. Karaciğer fonksiyonlanndaki bir bozukluk plazma yarı ömrünün 8 saate kadar uzamasına yol açar.

Do&rusallık/doğrusal olmayan durum:

Asetilsisteinin doğmsallık/doğrusal olmayan durumu konusunda yeterli çalışma bulunmamaktadır.

Askorbik asit Emilim:

C vitamininin büyük bir bölümü barsağın üst kısmında sodyuma bağlı olarak aktif transport yoluyla, konsantrasyonun yüksek olduğu durumlarda pasif difüzyon yoluyla emilir. 1 g’lık dozun alıntından sonra emilen askorbik asit miktarı yaklaşık olarak % 50’den % 15’e düşer, fakat emilen madde miktarı mutlak olarak artmaya devam eder.

Dağılım:

C vitamininin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık olarak % 24’tür. Serum konsantrasyonları normal olarak 10 mg/l’dir (60 pmol/1). 6 mg/Pnin (35 pmol/L) altındaki konsantrasyonlar, C vitamininin aliminin her zaman yeterli miktarda olmadığını gösterir. 4 mg/L (20 pmol/L) altındaki konsantrasyonlar ise, vitamin aliminin yetersiz olduğunu gösterir. Klinik skorbütte ise serum konsantrasyonlan 2 mg/L’nin (10 pmol/L) altında olmaktadır.

Bivotransformasvon:

Askorbik asit, dehidroaskorbik aside ve dehidroaskorbik asit üzerinden de oksalik aside metabolize olmaktadır.

Elimlnasvon:

Fizyolojik vücut depolan yaklaşık olarak 1500 mg’dır. Askorbik asidin atılım yan ömrü; verilme şekli, verilen miktar ve emilim hızı ile ilişkilidir. Yaklaşık 50 mg’lık oral bir askorbik asit dozundan sonra, yan ömrü yaklaşık 14 gün; 1 g’lık bir dozun verilmesinden sonra ise yaklaşık olarak 13 saattir. İntravenöz yolla 500 mg sodyum askorbat verilmesinden sonra, yan ömrü yaklaşık olarak 6 saattir. 1-2 g/gtln’den daha düşük miktarlarda askorbik asit alındığında, ana atılım yolu böbreklerdir. 3 g’ı aşan dozlarda İse, yüksek dozlarda dışkı yoluyla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Asetilsistein

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda:

İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (Tıa) % 80 uzar ve klirens % 30 azalır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda:

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile İlgili bilgi bulunmamaktadır.

Pedİvatrik hastalarda:

N-asetilsisteinin eliminasyon yan ömrü (T1/2) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5, 6 saat) daha uzundur. Diğer yaş grupları için farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.

Yas ve cinsiyet;

Askorbik asidin farmakokinetiği üzerinde yaşın etkisi bulunmamaktadır. İnsanlarda cinsiyetin askorbik asidin farmakokinetiğine etkisini inceleyen bir çalışmada cinsiyetle ilgili bazı farklılıklar bulunduğu ve gözlenen farkların cinsiyetler arasındaki vücut kompozisyon farkları ile açıklanabileceği belirtilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asetilsistein Akut toksisite:

Hayvan deneylerinde akut toksisite düşük bulunmuştur. Doz aşımı tedavisi için bölüm 4.9’a bakınız.

Kronik toksisite:

Farklı hayvan türleriyle (sıçan, köpek) yapılan, yaklaşık bir yıl süren araştırmalar, herhangi bir patolojik değişiklik olmadığım göstermektedir.

Tümör oluşumu ve mutajenik potansiyel:

Asetilsİsteinin mutajenik etki göstermesi beklenmez. Yapılan in-vitro deney negatif olarak sonuçlanmıştır.

Asetilsİsteinin tümör oluşturma potansiyeli araştırılmamıştır.

Üreme toksikolojisİ:

Tavşan ve sıçanlarla yapılan embriyotoksikolojik çalışmalarda anormallik görülmemiştir. Fertilite, perinatal ve postnatal toksİsite araştırmaları negatif sonuç vermiştir.

N-asetilsistein sıçanlarda plasentadan geçip amniyotik sıvıda tespit edilmiştir. Oral uygulamadan 8 saat sonrasına kadar L-sistein metabolitinin konsantrasyonu plasenta ve fetüste annenin plazma konsantrasyonunun üzerindedir.

Askorbİk asit

Askorbik asidin tek başına ya da siklofosfamid ile birlikte kullanılması durumunda genotoksik ve embriyoletal etkileri değerlendirildiğinde askorbik asidin tek başına embriyotoksik, sitotoksik ve genotoksik aktivite göstermediği saptanmıştır. Sonuçlar erken hamilelik süresinde askorbik asidin mega dozlarının bile genotoksik olmadığım ve siklofosfamid gibi genotoksik ajanlar tarafından indüklenen hasara karşı genç embriyoları koruduğunu ileri sürmüştür.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.