MENVEO 0.5ml IM enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz içeren 5 flakon { Glaxo Smithkline } Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Meningokok aşılar

ATC kodu: J07AH08

İmmünojenisite

MENVEO’nun etkililiği bakteri öldürücü etkinliğe sahip serogruba özgü antikapsüler antikorların üretimi ölçülerek belirlenmiştir Serum bakteri öldürücü etkinlik (SBA) ekzojen kompleman kaynağı olarak insan serumu (hSBA) kullanılarak ölçülmüştür. hSBA meningokok hastalığına karşı orijinal koruma korelatı olarak belirlenmiştir.

İmmünojenisite, 2 aylık ila 65 yaş arası kişilerin kaydedildiği randomize, çok merkezli, aktif kontrollü klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir.

Çocuklarda (2-16 aylık) 4 doz serilerinden sonra immün yanıtlar

2, 4, 6 ve 12. aylıkken 4 dozluk seriler uygulanan bebeklerde önceden belirlenmiş olan immünojenisite sonlanma noktası, hSBA > 1.8 değerine ulaşan hastaların oranı olup nokta tahmini için 2 yönlü %95 GA’nın alt sınırı son dozdan bir ay sonra serogrup A aşısı uygulananlarda > %80, serogrup C, W-135 ve Y aşısı uygulananlarda > %85’dir. Serum örnekleri 2 aylıkken (ilk bebek dozundan önce), 7 aylıkken (bebek serisinden 1 ay sonra), 12 aylıkken (daha büyük bebek dozundan önce) ve 13 aylıkken (son dozdan 1 ay sonra) alınmış olup bu sayede bebek serilerinin ve ayrıca tam serilerin immünojenisitesi değerlendirilebilmiştir. MENVEO’nun bebeklerdeki immünojenisitesi 2, 4, 6 ve 12 aylıkken 4 dozluk seriler uygulanan ve 2, 4, 6 ve 16 aylıkken 4 dozluk seriler alan olguların dahil olduğu iki pivot, randomize, kontrollü, çok merkezli çalışmada değerlendirilmiştir.

İki pivot çalışmada önceden belirlenmiş olan immünojenisite kriteri 2, 4, 6 ve 16. aylardaki 4 dozluk serilerin tamamlanmasından sonraki 1. ayda A, C, W-135 ve Y serogrupların dördü için de karşılanmıştır (Tablo 1).

Tablo 1: 2, 4, 6 ve 12 (16) aylıkken rutin pediatrik aşılarla birlikte MENVEO uygulaması sonrasında bakteri öldürücü antikor yanıtları

* İmmün yanıtın yeterliliği için önceden tanımlanmış olan kriterler karşılanmıştır (Çalışma V59P14, ABD kohortu: %95 GA) alt sınırı (LL) serogrup A için > %80 ve serogrup C, W-135 ve için > %85; Çalışma V59_33: %95 GA > alt sınırı serugrup A için %80 ve serogrup C, W ve için > %85).

eksojen insan kompleman kaynaklı (hSBA) Serum Bakterisidal Tayini.

%>1:8 = belirli bir serogrup karşısında hSBA > 1:8 olan hastaların oranı; GA = güven aralığı; GMT = geometrik ortalama antikor titresi; N = doz 3 sonrası ve doz 4 sonrası değerlendirmeleri için serolojik sonuçların mevcut olduğu, Per-Protokol İmmünojenisite popülasyonuna dahil edilmek için uygun bebeklerin sayısı.

6 ila 23 aylık çocuklarda 2 dozluk serinin ardından immün yanıtlar

MENVEO’nun immünojenisitesi 4 dozluk seri almayıp bunun yerine 2 dozluk seri alan çocuklarda değerlendirilmiştir. 386 olgudan oluşan per protokol popülasyonunda 7-9 ve 12. aylarda MENVEO uygulandıktan sonra hSBA değeri > 1:8 olan olguların oranı serogrup A, C, W-135 ve Y için sırasıyla %88 (84-91), %100 (98-100), %98 (96-100) ve %96 (93-99) olmuştur.

2 dozluk seri ayrıca 12 ve 16 aylıkken MENVEO uygulanan Latin Amerikalı çocuklarla gerçekleştirilen bir çalışmada da incelenmiştir. 106 olgudan oluşan per protokol popülasyonunda hSBA değeri > 1:8 olan olguların oranı serogrup A, C, W-135 ve Y için sırasıyla %97 (92-99), %100 (96-100), %100 (96-100) ve %100 (96-100) olmuştur.

Çocuklarda immünojenisite (2 ila 10 yaş arası)

Pivot çalışma V59P20’de MENVEO’nun immünojenisitesi ACWY-D ile karşılaştırılmıştır; 1.170 çocuk MENVEO ile aşılanmış, 1.161 çocuk ise her bir protokol popülasyonunda karşılaştırma aşısı almıştır. İki destekleyici çalışma V59P8 ve V59P10’da MENVEO’nun immünojenisitesi ACWY-PS ile karşılaştırılmıştır.

Katılımcıların yaşa göre ayrıldığı (2 ila 5 yaş arası ve 6 ila 10 yaş arası), pivot, randomize, gözlemci kör çalışma V59P20’de, aşılamanın bir ay sonrasında tek doz MENVEO’nun immünojenisitesi, tek doz ACWY-D ile karşılaştırılmıştır. Her iki yaş grubunda da, MENVEO’nun ACWY-D’den aşağı olmadığı, gönüllülerin serolojik yanıt gösteren kısmı ve >1:8 oranında hSBA’ya sahip olan gönüllü yüzdesinde serogrup C, W-135 ve Y için gösterilmiş olup serogrup A için gösterilmemiştir. Her iki yaş grubu için de (2-5 yaş ve 6-10 yaş), hSBA GMT’ler ile ölçülen immün yanıtı tüm serogruplar için aşağı değildir (Tablo 2). Ayrıca, serogrup W-135 ve Y için, serolojik yanıt gösteren katılımcıların yüzdesi, >1:8 oranında hSBA’ya sahip olan katılımcıların yüzdesi ve GMT düzeyleri, MENVEO alanlar arasında istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur. GMT düzeyleri, serogrup C için de, MENVEO alanlar arasında istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur.

Tablo 2: 2-5 yaş ve 6-10 yaş arası gönüllüler arasında MENVEO ile aşılamadan 1 ay sonra serum bakteri öldürücü antikor yanıtları

Başka bir randomize, gözlemci kör çalışmada (V59P8) ABD’li çocuklar, MENVEO (N=284) ya da ACWY-PS’den (N=285) birinin tek dozuyla aşılanmıştır. 2-10 yaş arası çocuklarda, aynı zamanda her katmanda (2-5 ve 6-10 yaş arası), serolojik yanıt gösteren, >1:8 oranında hSBA ve GMT’lere sahip gönüllülerin yüzdesi ile ölçülen immün yanıtı, karşılaştırma aşısı ACWY-PS’den aşağı olmamakla kalmamış, bunların hepsi, aşılamadan 1 ay sonra tüm serogruplar ve tüm immün ölçümleri için karşılaştırma aşısından istatistiksel olarak daha yüksek olmuştur. Aşılamadan 1 yıl sonra, >1:8 oranında hSBA ve GMT’lere sahip gönüllülerin yüzdesi olarak ölçülen şekilde, serogrup A, W-135 ve Y için MENVEO, ACWY-PS’den istatistiksel olarak yüksek olmaya devam etmiştir. MENVEO, serogrup C için bu sonlanım noktalarında aşağı olmamıştır (Tablo 3). Aşılama sonrası daha yüksek immün yanıtlarının klinik önemi bilinmemektedir.

Tablo 3: 2 ila 10 yaş arası gönüllüler arasında aşılamadan 1 ay ve 12 ay sonra MENVEO ve ACWY-PS’ye karşı serum bakteri öldürücü antikor yanıtlarının karşılaştırılması

Arjantin’de yapılan randomize, gözlemci kör bir çalışmada (V59P10) çocuklar, MENVEO (N=949) ya da ACWY-PS’den (N=551) birinin tek dozuyla aşılanmıştır. Her aşı grubundaki 150 gönüllüden oluşan bir alt küme içinde immünojenisite değerlendirilmiştir. 2-10 yaş arası çocuklarda gözlenen immün yanıtı yukarıda gösterilen V59P8 çalışmasında gözlenen yanıtlarla oldukça benzer çıkmıştır: Aşılamadan 1 ay sonra, serolojik yanıt gösteren, >1:8 oranında hSBA ve GMT’lere sahip gönüllülerin yüzdesi ile ölçülen MENVEO immün yanıtı, ACWY-PS’den aşağı olmamıştır.

Finlandiya ve Polonya’da 12-59 aylık çocuklarda, randomize, kör-gözlemcili bir çalışma gerçekleştirilmiştir (V59P7). 2-5 yaş arasındaki toplam 199 gönüllü protokole göre MENVEO grubunda, 3-5 yaş arasındaki toplam 81 gönüllü ACWY-PS grubunda bağışıklıklanmıştır.

İlk aşılamadan 1 ay sonra, hSBA > 1:8 olan gönüllülerin yüzdesi tüm serogruplarda istikrarlı olarak MENVEO grubunda daha yüksektir (A, C, W135 ve Y serogrupları için MENVEO’ya kıyasla ACWY-PS, sırasıyla %63’e karşı %39, %46’ya karşı %39, %78’e karşı %59, ve %65’e karşı %57).

ABD’de yürütülen, randomize, gözlemciye-kör bir çalışmada (V59_57), 2 ila 5 ve 6 ila 10 yaşındaki çocuklarda (N=715) 2 doz serisi ve tek doz halindeki Menveo’nun immünojenisitesi karşılaştırılmıştır

Başlangıçta, iki yaş grubunda hSBA >1:8 olanların yüzdesi serogrup A için %1-%5, serogrup C için %13-%28, serogrup W135 için %42-%64 ve serogrup Y için %6-%19 olmuştur. Son aşılamadan 1 ay sonra iki yaş sınıfındaki 2-doz grubu ve tek doz gruplarında hSBA >1:8 olanların yüzdeleri şu şekilde bulunmuştur: serogrup A için %76-%80’e karşı %90-%95, serogrup C için %76-%87’ye karşı %98-%99, serogrup W135 için %93-%96’ya karşı %99 ve serogrup Y için %65-%69’a karşı %96. Her iki yaş grubunda da aşılamadan sonra 1. ayda GMT’ler tek doz grubuna kıyasla 2-doz grubunda daha yüksek olmuştur; ancak bu fark büyük yaş grubunda daha azdır.

Son aşının ardından 1. yılda, 2-doz serisi ve tek doz sonrasında hSBA >1:8 olanların yüzdesi aşılamadan sonra 1. aya kıyasla daha düşük olmuştur (serogrup A için 2-doz serisinden sonra %30, tek dozdan sonra %11-%20; serogrup C için %61-%81 ve %41-%55; serogrup W135 için %92-%94 ve %90-%91; serogrup Y için %67-%75 ve %57-%65). 2-doz ve tek doz gruplarında aşılamadan 1 yıl sonra hSBA GMT’ler arasındaki farklar, aşılamadan 1 ay sonra görülenden düşük olmuştur.

2 ila 10 yaşındaki çocuklarda 2-doz aşılamanın klinik yararı bilinmemektedir.

2 ila 10 yaşındaki çocuklarda bağışıklık yanıtı ve tekrar doz yanıtının kalıcılığı

Primer aşılamadan sonra 5. yılda antikor kalıcılığı, V59P20 çalışmasının bir uzatması olan V59P20E1 çalışmasında değerlendirilmiştir. Serogrup C, W135 ve Y’ye karşı antikor kalıcılığı gözlenmiş, hSBA > 1:8 olanların yüzdesi, 2-5 ve 6-10 yaşındaki çocuklarda serogrup C’ye karşı sırasıyla %32 ve %56, serogrup W135’e karşı %74 ve %80 ve serogrup Y’ye karşı %48 ve %53 olmuştur. GMT’ler, serogrup C için sırasıyla 6,5 ve 12, serogrup W135 için 19 ve 26 ve serogrup Y için 8,13 ve 10 olmuştur. Serogrup A için 2-5 ve 6-10 yaşındaki çocukların sırasıyla %14 ve %22’sinde hSBA > 1:8 (GMT’ler 2,95 ve 3,73) olmuştur.

Çocuklar ayrıca tek doz primer aşılamadan 5 yıl sonra bir MENVEO tekrar dozu da almıştır. Her iki yaş grubundan çocuklarda, tüm serogruplarda hSBA > 1:8 olmuş, beraberinde antikor titreleri primer aşılamadan sonra görülene kıyasla birkaç kat yüksek bulunmuştur (Tablo 4).

Tablo 4: Menveo ile primer aşılamadan 5 yıl sonra bağışıklık yanıtlarının kalıcılığı ve primer aşılama sırasında 2-5 ve 6-10 yaşında olan çocuklarda bir tekrar dozdan 1 ay sonra bağışıklık yanıtları

11 yaş ve üzerindeki bireylerde immünojenisite

Temel çalışmada (V59P13), katılımcılara ya bir doz MENVEO (N=2.649) veya karşılaştırma ajanı olarak meningokokal aşıya konjuge, kuadrivalan difteri toksoidi (ACWY-D) (N=875) verilmiştir. Serumlar hem aşılamadan önce hem de aşılamadan 1 ay sonra toplanmıştır.

524 adolesanla yapılan diğer çalışmada (V59P6) MENVEO’nun immünojenisitesi ACWY-PS ile kıyaslanmıştır.

Adolesanlarda immünojenisite

Temel çalışma V59P13’ün 11-18 yaşlık popülasyonunda, aşılamadan bir ay sonra MENVEO’nun tekli bir dozunun immünojenisitesi kuadrivalan, ACWY-Difteri toksoid protein konjugat aşı (ACWY-D) ile karşılaştırılmıştır. Bir ay sonraki MENVEO veya ACWY-D immünojenisite bulguları aşağıdaki Tablo 5’te özetlenmektedir.

Tablo 5: 11-18 yaşındaki gönüllüler arasında MENVEO ile aşılamadan 1 ay sonra serum bakteri öldürücü antikor yanıtlarının karşılaştırılması

Başlangıçta seronegatif olan (hSBA<1:4) 11-18 yaşındaki gönüllü alt setinde ACWY-D’ye karşı bir MENVEO dozundan sonra >1:8 oranında bir titre elde eden gönüllülerin oranının şu şekilde olduğu saptanmıştır: serogrup A % 75 (780/1039); serogrup C % 80 (735/923); serogrup W % 94 (570/609); serogrup Y % 81 (510/630).

Eşit etkinlik çalışması V59P6’da, immünojenisite MENVEO veya kuadrivalan meningokokal polisakkarit aşı (ACWY-PS) kullanımına randomize edilen 11-17 yaşındaki adolesanlar arasında değerlendirilmiştir. MENVEO’nun serolojik yanıt, >1:8 oranında hSBA titreleri elde edenlerin oranı ve GMT’lere göre dört serogrubun (A, C, W ve Y) tümü için ACWY-PS’den aşağı olmadığı gösterilmiştir.

Tablo 6: MENVEO veya kuadrivalan polisakkarit meningokokal aşı (ACWY-PS) kullanan ve aşılamanın 1. ayında değerlendirilen, erişkinlerde immün yanıt oranlarının karşılaştırılması

Aynı gönüllülerde aşılamadan 1 yıl sonra, ACWY-PS ile karşılaştırıldığında, MENVEO ile aşılanmış gönüllülerin daha yüksek bir kısmında, serogrup C, W135 ve Y için serogrup A ile karşılaştırılabilir düzeyde hSBA >1:8 görülmüştür. Benzer bulgular hSBA ve GMT’lerin karşılaştırılmasında da gözlenmiştir.

Adölesanlarda immün yanıtın kalıcılığı ve rapel doz yanıtı

Çalışma V59P13E1’de aşılama zamanında 11-18 yaşında olan kişiler arasında A, C, W135 ve Y serogruplarına karşı bağışıklık yanıtlarının kalıcılığı aşılamadan 21 ay, 3 yıl ve 5 yıl sonra değerlendirilmiştir. hSBA değerleri > 1:8 olan gönüllülerin yüzdeleri MENVEO grubunda aşılamadan 21 ay ve 5 yıl sonra C, W135 ve Y serogruplarına karşı sabit kalmış, serogrup A’ya karşı ise zaman içinde hafif azalmıştır (Tablo 7). Primer aşılamadan 5 yıl sonra, önceden aşılanmamış kontrol gönüllüleri ile karşılaştırıldığında MENVEO grubunda hSBA değerleri > 1:8 olan gönüllülerin yüzdesi her dört serogrup için anlamlı derecede daha yüksek olmuştur.

Tablo 7: MENVEO ile aşılamadan yaklaşık 21 ay, 3 yıl ve 5 yıl sonra immün yanıtların

MENVEO veya ACWY-D ile primer aşılamadan 3 yıl sonra MENVEO’nun bir rapel dozu uygulanmıştır. İki grup da aşılamadan bir ay sonra MENVEO’nun rapel dozuna sağlam bir yanıt göstermiştir (serogruplar genelinde gönüllülerin %100’ünde hSBA >1:8 olmuştur) ve C, W135 ve Y serogrupları için bu yanıt rapel dozdan sonraki 2 yıla kadar büyük oranda kalıcı olmuştur (serogruplar genelinde gönüllülerin %87 ila %100’ünde hSBA > 1:8). Serogrup A’ya karşı hSBA > 1:8 olan gönüllülerin yüzdelerinde küçük bir düşüş gözlenmiştir ancak yüzdeler yine de yüksek kalmıştır (%77 ila %79). GMT’ler beklendiği gibi zaman içinde düşmüştür fakat rapel öncesi değerlerden 2-8 kat arası daha yüksek olmaya devam etmiştir (Tablo 9).

Çalışma V59P6E1’de aşılamadan sonraki bir yılda hSBA > 1:8 olan MENVEO uygulanmış gönüllülerin yüzdesi, C, W135 ve Y serogrupları için ACWY-PS uygulanmış gönüllüler ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır ve serogrup A için iki çalışma grubu arasında benzer olmuştur. W135 ve Y serogrupları için hSBA GMT’ler MENVEO uygulanmış gönüllüler arasında daha yüksek bulunmuştur. Aşılamadan 5 yıl sonra hSBA > 1:8 olan MENVEO uygulanmış gönüllülerin yüzdesi, C ve Y serogrupları için ACWY-PS uygulanmış gönüllüler ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha yüksek kalmıştır. W135 ve Y serogrupları için daha yüksek hSBA GMT’ler gözlenmiştir (Tablo 8).

Tablo 8: MENVEO ve ACWY-PS ile aşılamadan yaklaşık 12 ay ve 5 yıl sonra immün yanıtların kalıcılığı (gönüllüler aşılama zamanında 11 ila 18 yaşındadır)

MENVEO veya ACWY-PS ile primer aşılamadan 5 yıl sonra MENVEO’nun bir rapel dozu uygulanmıştır. Rapel dozdan 7 gün sonra önceden MENVEO almış olan hastaların %98-%100’ü ve önceden ACWY-PS almış olan hastaların %73-%84’ü A, C, W135 ve Y serogruplarına karşı hSBA > 1:8 elde etmiştir. Aşılamadan bir ay sonra hSBA > 1:8 olan gönüllülerin yüzdeleri sırasıyla %98-%100 ve %84-%96 olmuştur.

Rapel dozdan 7 ve 28 gün sonra dört serogrup için hSBA GMTs’lerde anlamlı bir artış da gözlenmiştir (Tablo 9).

Tablo 9: Rapel doza yanıt: 11-17 yaş arası gönüllülere MENVEO veya ACWY-PS ile primer aşılamadan 3 veya 5 yıl sonra uygulanan MENVEO rapel dozuna bakteri

öldürücü antikor yanıtları

Erişkinlerde immünojenisite

Temel çalışma V59P13’te, 19-55 yaş arası yetişkinlerde, MENVEO’ya yanıtlar değerlendirilmiştir. Sonuçlar Tablo 10’da özetlenmiştir. Başlangıçta seronegatif olan 19-55 yaş arası gönüllülerin içindeki bir grupta, bir MENVEO dozundan sonra hSBA > 1:8 değerine ulaşan gönüllülerin oranı şu şekildedir: serogrup A %67 (582/875); serogrup C %71 (401/563); serogrup W135 %82 (131/160); serogrup Y %66 (173/263).

Tablo 10: 19-55 yaş arası gönüllülerde MENVEO ile aşılamadan bir ay sonra serum bakteri öldürücü antikor yanıtları

18 ila 22 yaş arası sağlıklı gönüllülerde MENVEO ile birincil aşılama sonrasında immün yanıtın başlama zamanı çalışma V59P6E1’de değerlendirilmiştir. Aşılamadan 7 gün sonra gönüllülerin %64’ü serogrup A’ya karşı hSBA > 1:8 elde etmiştir ve gönüllülerin %88 ila %90’unda C, W135 ve Y serogruplarına karşı bakteri öldürücü antikorlar görülmüştür. Aşılamadan bir ay sonra gönüllülerin %92 ila %98’inde C, W135 ve Y serogruplarına karşı hSBA > 1:8 değerleri tespit edilmiştir. Tek bir doz aşılamadan 7 gün (GMT’ler 34-70 arası) ve 28 gün (GMT’ler 79127 arası) sonra dört serogrubun tümüne karşı hSBA GMT ile ölçülen sağlam bir immün yanıt gözlenmiştir.

Yaşlı erişkinlerde immünojenisite

Çalışma V59P17’de, 56-65 yaşındaki gönüllülerde ACWY-PS’ye karşı MENVEO’nun karşılaştırmalı immünojenisitesi değerlendirilmiştir. > 1:8 oranında hSBA titrelerine sahip gönüllülerin oranı dört serogrubun tümü için ACWY-PS’den aşağı bulunmazken, serogrup A ve Y için istatistiksel olarak daha üstün bulunmuştur. (bkz. Tablo 11).

Tablo 11: 56-65 yaşındaki erişkinlerde bir dozaşılamadan bir ay sonra MENVEO veya ACWY-PS’nin immünojenisitesi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Geçerli değildir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

Geçerli değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.