MEPIRIKS 2 mg 60 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oral kan şekerini düşüren ilaçlar - Sülfonamidler, üre türevleri ATC Kodu: A10BB12

Sağlıklı bireylerde minimum etkili oral doz yaklaşık 0,6 mg’dır. Glimepiridin etkisi doza bağımlıdır ve yeniden türetilebilir. Akut fiziksel egzersize verilen fizyolojik yanıt, yani insülin salgılanmasında azalma glimepirid altındayken hala mevcuttur.

İlacın, bir öğünden hemen önce veya 30 dakika önce verilmesi durumunda etkisinde önemli bir fark bulunmamıştır. Diyabetli hastalarda tek bir dozla 24 saat süre boyunca iyi metabolik kontrol elde edilebilir. Kaldı ki, yapılan bir klinik çalışmada, böbrek yetmezliği bulunan (kreatinin klirensi 4 ile 79 m/dak. arasında) 16 hastadan 12’sinde, iyi metabolik kontrol elde edilmiştir.

Her ne kadar glimepiridin hidroksi metaboliti sağlıklı gönüllülerde serum glukozunda küçük ancak anlamlı bir düşüşe yol açtıysa da, bu toplam ilaç etkisinin sadece çok önemsiz bir kısmından sorumludur.

Metformin ile kombine tedavi: Glimepirid veya metforminin maksimum dozuyla uygun kontrol sağlanamayan hastalarda, bu iki oral antidiyabetik ajanın kombine tedavisi başlatılabilir. Metabolik kontrolde bu tıbbi ürünlerin tek başına kullanımıyla elde edilen düzelmeye nispeten, kombinasyon tedavisiyle elde edilen düzelme, iki çalışma ile doğrulanmıştır.

İnsülin ile kombine tedavi: Glimepiridin maksimum dozuyla uygun kontrol sağlanamayan hastalarda, birlikte insülin tedavisi başlatılabilir. Yapılan iki çalışmada, bu kombinasyonla metabolik kontrolde elde edilen düzelme, tek başına insülin ile elde edilenle aynı bulunmuştur; ancak kombinasyon tedavisinde daha düşük bir ortalama insülin dozuna ihtiyaç duyulmuştur.

Etki mekanizması

Hem sağlıklı gönüllülerde hem Tip 2 diabetes mellituslu hastalarda fonksiyon gören pankreas beta hücrelerinden insülin sahnimmı uyararak kan glukoz konsantrasyonlarını düşürür. Bu

etki temel olarak pankreastaki beta hücrelerinin fizyolojik glukoz uyarısına yanıt verme özelliğinin artmasına bağlıdır. Hayvanlara ve sağlıklı gönüllülere düşük dozda glimepirid dozu uygulanmasıyla glibenklamide oranla daha düşük miktarda insülin salgılanmasına neden olmakla beraber, kan glukozunda ona eşdeğer düşme elde edilir. Bu olgu glimepiridin pankreas dışı (insülin duyarlığını arttırıcı ve insülini taklit edici) etkilerinin bulunduğuna işaret eder.

Bundan başka, diğer sülfonilürelere kıyasla, glimepiridin kardiyovasküler sistem üstündeki etkileri daha azdır. Trombosit agregasyonunu azaltır (hayvanlarda ve in vitro elde edilen veriler), aterosklerotik plak oluşumunda önemli derece azalma olmasına yol açar (hayvanlarda elde edilen veriler).

İnsülin salgılanması: Sülfonilüreler gibi glimepirid de beta hücre zarında bulunan ATP’ye duyarlı potasyum kanallarıyla etkileşerek insülin salgılanmasını düzenler. Diğer sülfonilürelerden farklı olarak, glimepirid spesifik olarak beta hücre zarında bulunan 65 kDa’hık bir proteine bağlanır. Glimepirid ile bağlandığı protein arasında bu etkileşim ATP’ye duyarlı potasyum kanallarının açık veya kapalı olması ihtimalini belirler.

Glimepirid potasyum kanallarını kapatır. Bu beta hücrelerinin depolarizasyonuna neden olur ve voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının açılması ve hücrenin içine doğru kalsiyum akışı olmasıyla neticelenir. Sonuçta hücre içi kalsiyum konsantrasyonundaki yükselme ekzositoz yoluyla insülinin salgılanmasını aktive eder.

Glimepirid, glibenklamide göre, bağlandığı proteinle çok daha hızla etkileşir ve ayrılır. Bağlandığı protein ile glimepiridin bu yüksek etkileşim özelliğinin, sahip olduğu belirgin glukoza duyarlılaştırıcı etkisinden ve beta hücrelerini duyarsızlaşmadan ve erken tükenmeden koruyucu etkisinden sorumlu olduğu kabul edilmektedir.

İnsülin duyarlılığını arttırıcı etkisi: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması (uptake) şeklindeki normal etkisini arttırır (insan ve hayvanlardan elde edilen veriler).

İnsülini taklit edici etkileri: Glimepirid, insülinin periferde glukozun alınması ve karaciğerden glukoz salınması şeklindeki etkilerini taklit eder.

Periferde glukozun alınması, kas ve yağ hücrelerinin içine taşınması yoluyla gerçekleşir. Glimepirid kas ve yağ hücrelerinin plazma zarlarında bulunan glukoz taşıyıcı moleküllerin sayısını doğrudan arttırır. Glukozun hücre içine doğru akışının bu şekilde artması glikozilfosfatidilinozitol’a özgü fosfolipaz C’nin aktivasyonuna neden olur. Sonuç olarak, cAMP düzeyleri azalır ve bu da protein kinaz A’nin aktivitesinin azalmasına yol açar. Bunun neticesinde glukoz metabolizmasında uyarılma meydana gelir.

Glimepirid glukoneogenezi inhibe eden fruktoz-2,6-bifosfatın konsantrasyonunu arttırarak, karaciğerden glukoz salgılanmasını baskılar.

Trombosit agregasyonu ve aterosklerotik plak oluşumu üstündeki etkileri: Glimepirid in vitro ve in vivo koşullarda trombosit agregasyonunu azaltır. Bu etki muhtemelen siklooksijenazın selektif inhibisyonunun bir sonucudur. Siklooksijenaz, önemli bir endojen trombosit agregasy on faktörü olan tromboksan A’nın oluşumundan sorumludur.

Glimepirid hayvanlarda aterosklerotik plak oluşumunu önemli ölçüde azaltır. Bunun altında yatan mekanizma hala açıklanmayı beklemektedir.

Kardiyovasküler etkiler: Sülfonilüreler ayrıca ATP’ye duyarlı potasyum kanallarını aracılığıyla (yukarıya bakınız) kardiyovasküler sistemi etkiler. Geleneksel sülfonilürelerle kıyaslandığında, glimepirid kardiyovasküler sistem üstünde önemli ölçüde daha az etkiye sahiptir (hayvanlardan elde edilen veriler). Bu etki ATP’ye duyarlı potasyum kanalının bağlayıcı proteiniyle özel biçimde etkileşimi ile açıklanabilir.

Klinik çalışmalar Pediyatrik popülasyon

Tip 2 diyabetli (yaşı 8 ile 17 arasında değişen) 285 çocukta 24 hafta süreli, aktif kontrollü bir klinik çalışma yürütülmüştür (günlük 8 mg’a kadar glimepirid veya günlük 2000 mg’a kadar metformin) yürütülmüştür. Hem glimepirid hem de metformin ile başlangıç HbAlc değerine kıyasla anlamlı bir düşüş elde edilmiştir (glimepirid -0,95 (SH 0,41); metformin - 1,39 (SH 0,40)). Bununla birlikte glimepirid, başlangıç HbAlc değerindeki ortalama değişiminde metformine eşdeğer etkinlik kriterine ulaşamamıştır. Tedaviler arasında metformin lehine %0,44’lük bir fark saptanmıştır. Farkın %95 güven aralığının üst sınırı, eşit etkinlik sınırının %0,3’ünün altında değildir.

Tip 2 diabetes mellituslu erişkinlere kıyasla, glimepirid tedavisini takiben çocuklarda yeni herhangi bir güvenlilik sorunu bildirilmemiştir. Pediyatrik hastalarda uzun süreli etkililik ve güvenlilik ile ilgili veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Glimepiridin mutlak biyoyararlanımı tamdır.

Emilim:

Gıda aliminin absorbsiyon üzerine anlamlı bir etkisi yoktur. Oral alımdan sonra maksimum serum konsantrasyonlarına yaklaşık olarak 2,5 saatte ulaşılır (4 mg günlük dozun çoklu kullanımı sırasında, 309 ng/mL).

Dağılım:

Glimepirid, albumin dağılım hacmi ile hemen hemen eşit olan son derece düşük bir dağılım hacmine (yaklaşık 8,8 litre), yüksek proteine bağlanma oranına (> %99) ve düşük bir klirense sahiptir (yaklaşık 48 ml/dakika). Çoklu doz şartlarında serum konsantrasyonları için ortalama serum yanlanma ömrü yaklaşık 5-8 saattir. Yüksek dozlar kullanıldıktan sonra yarılanma ömründe hafif bir uzama bildirilmiştir.

Biyotransformasvon:

Glimepirid, vücutta tamamen metabolize olur. İki majör metaboliti siklohekzil hidroksi metil (Mİ) ve karboksildir (M2). Sitokrom P450 2C9, glimepiridin Ml’e biyotransformasyonunda yer alır. Anlamlı bir birikim görülmez.

Eliminasvon:

Radyoaktif maddeyle işaretlenmiş glimepiridin tek bir dozunun alimim takiben idrarda %58 ve feçeste %35 radyoaktivite saptanmıştır. İdrarda değişmemiş madde bulunmamıştır. Muhtemelen karaciğer metabolizması (majör enzim CYP2C9) neticesinde ortaya çıkan iki metaboliti, hidroksi türevi ve karboksi türevi şeklinde hem idrarda hem feçeste tespit edilmiştir. Glimepiridin oral uygulanmasından sonra bu metabolitlerin terminal yarılanma ömürleri sırasıyla 3-6 saat ve 5-6 saat’tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Doz ile hem Cmaks., hem EAA (zaman/konsantrasyon eğrisinin altında kalan alan) arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Tek bir günlük doz ile multipl (çoklu) günlük doz kullanımının karşılaştırılması sonucunda, farmakokinetik özelliklerde anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Aynı kişideki değişkenlik de (birey içi değişkenlik) düşük bulunmuştur.

Diyabeti olmayan 5 hastada safra kanalı cerrahisinden sonra incelenen farmakokinetik özelliklerin sağlıklı kişilerde benzer olduğu gözlenmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu bulunan 15 hastada yapılan, açık etiketli bir tek-doz çalışmasında, ortalama kreatinin klirensi (Clcr) düzeyleri farklı olan 3 hasta grubuna glimepirid (3 mg) uygulanmıştır. (Grup I, Clcr = 77,7 mL/dak., n = 5), (Grup II, Clcr = 27,4 mL/dak. n = 3) ve (Grup III, Clcr = 9,4 mL/dak., n = 7). 3 grupta da glimepiridin iyi tolere edildiği bulunmuştur. Kreatinin klirensi düşük olan hastalarda glimepirid klirensinde bir artış eğilimi ile ortalama serum konsantrasyonlarında ise bir düşüş eğilimi görülmüştür. Bu muhtemelen proteine bağlanma daha düşük olduğu için, ilacın daha hızlı eliminasyonundan kaynaklanmaktadır. İki metabolitinin böreklerden eliminasyonu bozulmuştur.

Böbrek bozukluğu olan Tip 2 diyabetli 16 hastada yapılan çoklu-doz titrasyon çalışmasında 3 ay süreyle, 1-8 mg arasında değişen günlük doz kullanılmıştır. Elde edilen sonuçlar, tek doz uygulanmasından sonra gözlenen sonuçlarla uyumludur. Kreatinin klirensi 22 mL/dak.’dan düşük olan bütün hastalarda, yalnızca günlük 1 mg doz ile glukoz düzeylerinde yeterli kontrolü elde etmiştir. Genel olarak, bu gibi hastalarda ilave bir birikme riskinin olmadığı kabul edilmiştir.

Glimepiridin diyaliz yapılmaya uygun olup olmadığı bilinmemektedir.

Cinsiyet:

Farmakokinetik özellikler kadınlarda ve erkeklerde benzerdir.

Yaslılar:

Farmakokinetik özellikler genç ve yaşlı (65 yaş üstü) hastalarda benzerdir.

Pedivatrik hastalar:

Tip 2 diyabetli 30 pediyatrik hastada (10-12 yaşlarında 4 çocuk ve 12-17 yaşlarında 26 çocuk), 1 mg’lık tek bir glimepirid dozunun, farmakokinetik özelliklerini, güvenliliğini ve tolere edilebilirliğini inceleyen bir tokluk çalışmasında, ortalama EAA(O-son), Cmaks. ve t’A değerlerinin daha önceden erişkinlerde gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kronik toksisite

Sıçanlarda, farelerde ve köpeklerde yapılan subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında serum glukozunda bir düşüş ve yanı sıra pankreasın beta hücrelerinde bir degranülasyon olduğu bildirilmiştir. Prensip olarak bu değişikliklerin geri dönüşümlü olduğu gösterilmiştir ve farmakodinamik etkisinin belirtisi olduğu düşünülmüştür. Köpeklerde yapılan bir kronik toksisite çalışmasında, en yüksek dozu (vücut ağırlığının kilogramı başına 320 mg) alan hayvanlardan ikisinde katarakt gelişmiştir. Sığır lensi ile yapılan in vitro çalışmalarda ve sıçanlardaki incelemelerde katarakt geliştirici veya ortak olarak katarak geliştirici bir potansiyel gösterilmemiştir.

Karsinoj eni site

Sıçanlarda yaşam boyu yürütülen çalışmalarda herhangi bir karsinoj enik potansiyel ortaya çıkmamıştır. Farelerde, adacık hücrelerinde hiperplazi ve adacık hücre adenomu insidansında artış görülmüştür, ancak bunların beta hücrelerinin kronik stimülasyonu neticesinde geliştiği düşünülmüştür. Glimepirid herhangi bir mutajenik veya genotoksik etki göstermemiştir.

Üreme toksikolojisi

Sıçanlarda uygulanması neticesinde fertilite (üreme yeteneği), gebeliğin seyri veya doğum üstünde herhangi bir etki açığa görülmemiştir. Sezaryenle dünyaya gelen fötuslarda hafif büyüme geriliği mevcuttur. Kendiliğinden doğan, anneleri yüksek dozla tedavi edilmiş yavrularda humerus, femur, omuz ve kalça eklemlerinde anomaliler gözlenmiştir. Gebeliğin geç evresinde ve/veya laktasyon sırasında oral uygulanması, aynı uzuvlardaki deformitelere ve fötal ölüm sayısının artmasına yol açmıştır.

Glimepiridin doğan yavruların yetiştirilmesi, fiziksel gelişimi, işlevsel ve öğrenme davranışları, hafızası veya üreme yeteneği (fertilite) üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamaktadır.

Glimepirid hayvanlarda süte geçmektedir.

Glimepirid anne sütüne geçtiğinden doğan yavru tarafından emzirme sırasında emilir. Anne sıçanlara yüksek dozda verildiğinde, meme emen genç sıçanlarda hipoglisemiye neden olur.

Sıçanlarda ve tavşanlarda malformasyonlar (örn. göz malformasyonları, fıssürler ve kemik anomalileri) meydana gelmiştir. Sadece tavşanlarda ise düşüklerin ve rahim içinde ölümlerin sayısı artmıştır.

Üreme toksikolojisiyle ilgili bütün bulgular muhtemelen aşırı dozların farmakodinamik etkilerine bağlıdır ve maddeye spesifik değildir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.