5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antibakteriyeller, antibakteriyel kombinasyonları

ATC kodu: J01RA04

Bu ilaç, bir makrolid antibiyotiği olan spiramisin ve nitro-5-imidazol antibiyotiği olan metronidazolün yalnızca stomatolojik enfeksiyon hastalıklarının tedavisinde kullanılan antibakteriyel bir birleşimidir.

Antibakteriyel aktivite spektrumu:

Spiramisin:

Duyarlı suşlardan ara şuşlara ve ara suşlardan dirençli suşlara değişen MİK (minimum inhibisyon konsantrasyonu) eşik değerleri aşağıdaki gibidir:

Duyarlı: ≤1 mg/l ve Dirençli: > 4 mg/l

Direnç prevalansı, bazı türler için coğrafya ve zaman dikkate alınarak değiştirilebilir. Bu sebeple, özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken, yerel direnç prevelansına ilişkin bilgiye sahip olunması faydalıdır. Bu veriler sadece, bu antibiyotiğe karşı bir bakteriyel suşun duyarlılık olasılığını belirtilen kılavuzlardır.

Belirli bakteriyel türler için tespit edilen direnç prevelansındaki değişkenlikler, aşağıdaki tabloda belirtilmiştir:

Kategoriler	Direnç insidansı (>%10) (aralık)
Duyarlı türler Gram pozitif aeroblar Bacillus cereus Corynebacterium diphtheriae Enterococci Rhodococcus equi Metisiline duyarlı Staphylococcus Metisiline dirençli Staphylococcus* Streptococcus B Sınıflandırılmamış Streptococcus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram negatif aeroblar Bordetella pertussis Branhamella catarrhalis Campylobacter Legionella Moraxella	%50-70 %70-80 %30-40 %35-70 %16-31

Anaeroblar Actinomyces Bacteroides Eubacterium Mobiluncus Peptostreptococcus Porphyromonas Prevotella Propionibacterium acnes Diğerleri Borrelia burgdorferi Chlamydia Coxiella Leptospira Mycoplasma pneumoniae Treponema pallidum Orta düzeyde duyarlı türler (in vitro ara duyarlılık) Gram negatif aeroblar Neisseria gonorrhoeae Anaeroblar Clostridium perfringens Diğer Ureaplasma urealyticum Dirençli suşlar Gram pozitif aeroblar Corynebacterium jeikeium Nocardia asteroids

%30-60 %30-40



Diğer

Mycoplasma hominis

Anaeroblar

Fusobacterium

Gram negatif aeroblar Acinetobacter Enterobacteria Haemophilus

Pseudomonas

Spiramisin, in vitro ve in vivo olarak Toxoplasma gondii üzerinde etkiye sahiptir.

*Tüm stafilokokların metisilin için direnç insidansı yaklaşık olarak %30 ile 50'dir ve temel olarak hastanelerde bulunmaktadır.

Metronidazol:

Duyarlı suşlardan ara şuşlara ve ara suşlardan dirençli suşlara değişen MİK (minimum inhibisyon konsantrasyonu) eşik değerleri aşağıdaki gibidir:

Duyarlı: ≤4 mg/l ve Dirençli: > 4 mg/l

Direnç prevalansı, bazı türler için coğrafya ve zaman dikkate alınarak değiştirilebilir. Bu sebeple, özellikle ciddi enfeksiyonları tedavi ederken, yerel direnç prevelansına ilişkin bilgiye sahip olunması faydalıdır. Bu veriler sadece, bu antibiyotiğe karşı bir bakteriyel suşun duyarlılık olasılığını belirtilen kılavuzlardır.

Belirli bakteriyel türler için tespit edilen direnç prevelansındaki değişkenlikler, aşağıdaki tabloda belirtilmiştir:

Kategoriler	Direnç insidansı (>%10) (aralık)
Duyarlı türler Gram negatif aeroblar Helicobacter pylori	%30

Anaeroblar Bacteroides fragilis Bifidobacterium Bilophila Clostridium Clostridium difficile Clostridium perfringens Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Prevotella Porphyromonas Veillonella Dirençli suşlar Gram pozitif aeroblar Actinomyces Anaeroblar Mobiluncus Propionibacterium acnes Antiparaziter aktivite Entamoeba histolytica Giardia intestinalis Trichomonas vaginalis

%60-70 %20-30

Sinerjizm: İzolasyondaki ve kombinasyondaki iki ürün için ortalama MİK değerleri, belirli duyarlı bakteri suşlarının inhibe edilmesinde sinerjizmin olduğunu göstermektedir.

Bacteroides fragilis için, yaklaşık 16 kat daha az spiramisin ve 4 kat daha az metronidazol gerekir.

MİK (mcg/ml)
Bacteroides suşları	Melaninogenic	Bacteroides fragilis
Sadece metronidazol	0,25	0,5
Metronidazol+ 0,125 mcg/ml spiramisin	0,062	0,125
Sadece spiramisin	2	32
Spiramisin + 0,125 mcg/ml metronidazol	0,125	2

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Spiramisin Emilim:

Spiramisinin emilimi hızlı fakat tam değildir. Besin alımının spiramisin emilimi üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

6 MIU oral bir dozdan sonra, Cdeğeri 3,3 mcg/ml'dir. Plazma yarılanma ömrü yaklaşık 8 saattir.

Spiramisin CSF'ye (serebrospinal sıvı) geçmez fakat anne sütüne geçer. Yalnızca %10'u plazma proteinlerine bağlanır.

Tükürük ve dokulara penetrasyonu büyük ölçüdedir (akciğer: 20-60 mcg/g, bademcik: 20-80 mcg/g, enfekte sinüs: 75-110 mcg/g, kemik: 5-100 mcg/g).

Tedavinin sonlandırılmasından 10 gün sonra, dalak, karaciğer ve böbrekte 5 ila 7 mcg/g aktif madde kalır.

Makrolidler fagositlere (polinükleer nötrofiller, monositler, peritonal makrofajlar ve dust hücreleri) penetre olur ve burada akümüle olur.

İnsanlarda intrafagositer konsantrasyonlar yüksektir.

Bu özellikler makrolidlerin intraselüler bakteriler üzerindeki etkinliğini açıklar.

Biyotransformasyon:

Spiramisin, karaciğerde metabolize olur ve bunun sonucunda kimyasal olarak tanımlanamamış olmakla birlikte aktif metabolitler oluşur.

Eliminasyon:

Uygulanan dozun %10'u idrarla atılır.

Safra ile atılım çok önemlidir: Serum konsantrasyonlarından 15 ila 40 kat daha yüksek konsantrasyonlar.

Spiramisin önemli bir miktarda feçeste bulunur.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Bilgi bulunmamaktadır.

Metronidazol Emilim:

Metronidazol oral yoldan verildiğinde, 1 saat içinde en az %80 oranında hızla absorbe olur. Oral uygulamadan sonra pik plazma konsantrasyonları intravenöz uygulama ile benzerdir.

Oral yol ile biyoyararlanım %100'dür ve gıda alımı ile önemli ölçüde değişmez.

Dağılım:

500 mg'lık tek bir doz verildikten yaklaşık 1 saat sonra, Cyaklaşık 10mcg/ml'dir. 3 saat sonra ortalama serum konsantrasyonu 13,5 mcg/ml'dir.

Metronidazol plazma yarı ömrü 8-10 saat arasındadır.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı %20'den daha azdır. Görünür dağılım hacmi önemlidir, yaklaşık 40 l (0,65 l/kg)'dir.

Difüzyon hızlı ve önemlidir; akciğer, böbrek, karaciğer, safra, serebrospinal sıvı, deri, seminal sıvı, vajinal sekresyon konsantrasyonları serum değerlerine benzerdir.

Metronidazol plasenta bariyerini aşar ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Metronidazol karaciğerde başlıca iki metabolite metabolize olur:

Alkol metaboliti; anaerob bakteriler üzerinde metronidazolün yaklaşık %30'u kadar bakterisidal aktiviteye ve 11 saatlik eliminasyon yarı ömrüne sahip ana metabolittir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Veri yoktur.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.