MEXTU 5000 mg/50 ml IM/IV/IA/IT enjeksiyonluk çözelti içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kanser tedavisinde:

Malign hastalıkların tedavisi, örneğin; akut lenfositik lösemi, meningeal lösemi, non-Hodking lenfoma, baş ve boyun karsinomları, över, mesane, serviks, mide, kalın barsak, testis, meme kanseri, osteosarkom, koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler, bronkojenik karsinom, ürotelyal karsinom ve santral sinir sistemi tümörleri. Metotreksat, tek başına veya diğer sitostatik ilaçlar, hormonlar, radyoterapi ve cerrahi girişim ile kombine olarak uygulanabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

UYARI

Metotreksat tümör hastalıklarının tedavisinde kullanılacaksa, doz vücut yüzey alanına bağlı olarak dikkatlice ayarlanmalıdır.

Yanlış hesaplanmış dozların uygulanmasından sonra ölümcül intoksikasyon vakaları raporlanmıştır. Sağlık profesyonelleri ve hastalar, toksik etkiler konusunda tam olarak bilgilendirilmelidir.

MEXTU 5000 mg/ 50 ml enjektabl flakon, hipertonik bir çözeltidir ve intratekal yolla uygulanamaz.

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve çocuklar:

Dozaj hastanın vücut ağırlığına veya vücut yüzeyine dayandırılır. Dozlar hematolojik yetersizlik durumlarında ve karaciğer ya da böbrek yetmezliği durumlarında azaltılmalıdır. Daha büyük dozlar (100 mg’dan daha fazla) genellikle 24 saati aşmayan bir sürede intravenöz infüzyon ile verilir. Dozun bir kısmı başlangıçta hızlı intravenöz bir enjeksiyonla verilebilir.

Dozaj şeması klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir.

Metotreksat, tek başına ve diğer sitotoksik ilaçlarla, hormonlarla, radyoterapiyle veya cerrahi müdahalelerle birlikte çok çeşitli neoplastik hastalıkların tedavisinde başarı ile kullanılmıştır. Dolayısıyla dozaj şeması, özellikle 150 mg/m ’den daha fazla uygulandığı durumlarda, klinik kullanıma bağlı olarak önemli ölçüde değişkendir. Bu tedavi rejimlerini, normal hücreleri toksik etkilerden korumak için kalsiyum folinat uygulaması takip eder.

Kalsiyum folinatın dozu, uygulanan metotreksat dozuna bağlı olarak değişir. Genel olarak 150 mg’a kadar 12-24 saatlik bir sürede intramüsküler enjeksiyon, intravenöz bolus enjeksiyon ya da intravenöz infüzyon veya oral olarak bölünmüş dozlarda verilir. Takip eden 48 saat içinde her 6 saatte bir 12-25 mg intramüsküler, intravenöz veya 15 mg oral (bir kapsül) verilir. Kurtarma tedavisi genellikle metotreksat infüzyonunun başlangıcından 8-24 saat sonra başlar. Düşük doz (1000 mg’dan az) metotreksat uygulandığında 48-72 saat, her 6 saatte bir verilen bir kapsül kalsiyum folinat (15 mg) yeterli olabilir.

Aşağıdaki dozlar sadece örnekleme için verilmiştir:

Lösemi:

4-6 hafta için, günde bir defa diğer sitostatik ajanlarla kombinasyonda 3.3 mg/m .

İki haftada bir 2.5 mg/kg.

idame tedavisinde haftada 30 mg/m .

Yüksek doz rejimi her 1-3 haftada bir tekrarlanan 1-12 g/m (IV 1-6 saat) arasındadır.

Haftada bir diğer sitostatik ajanlarla birlikte 20 mg/m .

Non-Hodgkin lenfoma:

Kombinasyon tedavisi haftada bir veya 3 hafta aralıklarla 500 mg/m² ve 2000 mg/m² arasında değişir.

Haftada bir 7500 mg/ m² IV.

Meme kanseri:

Sitostatik ajanlarla birlikte 40 mg/m IV 1. günde veya 1-3. günde veya 1-8. günde veya yılda 3 defa.

Koryokarsinom ve diğer trofoblastik tümörler:

Bir hafta veya daha fazla aralıklarla tedavide 5 gün için günde 15 -30 mg.

Uygulama şekli:

Yetişkinler ve çocuklar:

Metotreksat intramüsküler, intravenöz (bolus enjeksiyon veya infüzyon şeklinde), intraarteriyel olarak uygulanabilir. MEXTU 5000 mg/ 50 ml enjektabl flakon hipertonik bir çözeltidir ve intratekal yolla uygulanamaz.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

ve Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon

Çocuklarda metotreksat kullanımı için herhangi bir dozaj önerisi bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlılarda dozun azaltılması gerekebilir.

4.3.    Kontrendikasyonlar

•    Hamilelik ve laktasyon

•    Fibroz, siroz veya hepatit dahil önemli karaciğer fonksiyon bozuklukları

•    Önemli böbrek fonksiyon bozukluğu

•    Kemik iliği hipoplazisi, lökopeni, trombositopeni, anemi gibi kan diskrazileri

•    Aktif infeksiyöz hastalıklar, immün yetersizlik sendromu tanısı

•    Metotreksata veya formülasyondaki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık

•    Artan alkol tüketimi

•    Bilinen aktif gastrointestinal sistem ülserleri ve oral kavite ülserleri

•    Genel bitkinlik durumu

•    Canlı aşılarla eş zamanlı uygulama

4.4.    Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Metotreksat sadece antineoplastik kemoterapisinde deneyimli onkoloji uzmanı doktorların kontrolü altında kullanılabilir.

Tedaviye başlamadan göğüs röntgeni önerilebilir.

Ölümcül veya ciddi toksik reaksiyon olasılığından dolayı, hastalar hekimler tarafından riskler konusunda detaylı olarak bilgilendirilmeli ve sürekli gözlem altında tutulmalıdır.

Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında tam kan sayımları yakından takip edilmelidir. Beyaz küre veya platelet sayılarında klinik açıdan belirgin bir düşme gelişirse, metotreksat hemen kesilmelidir. Hastalara enfeksiyonun belirgin tüm semptom ve bulgularını bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Metotreksat özellikle yüksek dozlarında veya uzun süreli tedavide hepatotoksik olabilir. Karaciğer atrofısi, nekroz, siroz, yağ dengesinde değişiklikler ve periportal fıbroz bildirilmiştir. Değişiklikler, daha önceden gastrointestinal veya hematolojik toksisite belirtileri olmadan meydana gelebildiğinden, hepatik fonksiyonların tedavinin başlamasından önce saptanması ve tedavi boyunca düzenli olarak takip edilmesi şarttır.

Önemli hepatik fonksiyon anomalileri gelişirse verilecek metotreksat dozları en azından iki hafta için ertelenmelidir. Daha önceden var olan karaciğer hasarı veya fonksiyon bozukluklarının bulunması özel bir dikkat gerektirmektedir. Hepatotoksik olma ihtimali olan (alkol dahil) ilaçlarla birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir. Konjenital anomalilere ve/veya fötal ölümlere neden olmuştur. Bu yüzden yararların risklerinden daha ağır bastığına dair yeterli medikal kanıt olmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kullanılması tavsiye edilmez. Metotreksat hamile psöriyatik hastalara verilmemelidir.

Böbrek fonksiyonları, böbrek fonksiyon testleri ve idrar analizleri ile izlenmelidir:

Böbrek fonksiyonları tedavi öncesi, süresince ve sonrasında yakından takip edilmelidir. Belirgin böbrek bozukluklarının ortaya çıkması durumunda dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliği bulunan hastalara daha düşük dozlar uygulanmalıdır. Yüksek dozlar metotreksatın veya metabolitlerinin böbrek tübüllerinde çökmesine neden olabilir. Önleyici bir tedbir olarak fazla sıvı yüklemesi ve oral ya da intravenöz olarak sodyum bikarbonat (5 x 625 mg tablet, her 3 saatte bir) veya asetazolamid (500 mg oral yoldan günde 4 kez) ile idrar pH değerinin 6.5 -7.0’ye alkalilendirilmesi önerilmektedir.

Metotreksat büyük ölçüde böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozuklukları varlığında kullanımı toksik miktarların birikimi veya buna ek böbrek hasarıyla sonuçlanabilir.

Renal fonksiyonun bozuk olabileceği durumlarda (örn. yaşlılar) izlem daha sık yapılmalıdır. Bu, özellikle metotreksat atıhmım etkileyen, böbrek hasarına (örn. nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar) veya potansiyel olarak kan içeriğinde bozulmalara neden olan ilaçların eş zamanlı uygulaması halinde geçerlidir. Dehidratasyon da metotreksat toksisite şiddetini artırabilir.

Diyare ve ülseratif stomatit sıklıkla görülen toksik etkilerdendir ve tedavinin kesilmesini gerektirir, aksi takdirde hemorajik enterit ve intestinal perforasyon sonucu ölüm meydana gelebilir.

Metotreksat, tedavi süresince gametogenezi etkiler ve fertilitede tedavinin sonlandırılması ile geri döndüğü düşünülen azalma ile sonuçlanabilir. Hastalar ve partnerlerine metotreksat tedavisi süresince ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle konsepsiyondan kaçınmaları tavsiye edilmelidir.

Metotreksat azalmış fertiliteye, oligospermiye, menstrüel fonksiyon bozukluğuna ve amenoreye neden olabilir. Bu etkinin ilacın kesilmesiyle reversibl olduğu görülmektedir. Bunun ötesinde, metotreksat insanlarda embriyotoksisite ve fetusa ait defektlere neden olur ve düşüğe neden olabilir. Eğer eşlerden biri metotreksat kullanıyorsa, tedavi süresince ve tedavisinin kesilmesinden sonra en az 3 ay hamile kalınmasından kaçınılmalıdır.

Metotreksat bir miktar immünosupresif aktiviteye sahiptir ve birlikte kullanılan aşılara immünolojik cevabı azaltabilir ve immünolojik test sonuçlarını etkileyebilir. Ayrıca muhtemel aktivasyon nedeniyle inaktif, kronik enfeksiyonların varlığı durumunda ( örn. herpes zoster, tüberküloz, hepatit B ve C) özel önlemler alınmalıdır. Canlı aşılarla eş zamanlı aşılama yapılmamalıdır. Hastaların immün cevabı önemli veya gerekli olduğu durumlarda, metotreksatın immünosupresif etkisi göz önüne alınmalıdır.

Düşük doz metotreksat uygulanan hastalarda, tedavinin kesilmesini gerektiren malign lenfomalar gelişebilir. Kendiliğinden gerileme belirtileri gösteren lenfoma yetmezliği, sitotoksik tedaviye başlanmasını gerektirir.

Metotreksat tedavisi ile, Pneumocystis carinii pnömonisi de dahil potansiyel ölümcül fırsatçı enfeksiyonlar meydana gelebilir. Pulmoner semptomlar görülen hastalarda, Pneumocystis carinii ihtimali göz önünde bulundurulmalıdır.

Plevral efüzyonu veya karında asit bulunan hastalarda, uygun görülürse tedaviden önce sıvılar boşaltılmalı ya da tedavi kesilmelidir.

Metotreksat kullanımı ile ölümler bildirilmiştir. Metotreksat (genellikle yüksek dozlarda) ile non-steroidal antienflamatuvarların birlikte uygulanması sonucu, ölümleri de içeren ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Bkz. 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Trimetoprim/sülfametoksazol gibi folat antagonistl eriyle birlikte verilmesinin, akut megaloblastik pansitopeniye neden olduğu seyrek olarak bildirilmiştir.

Akut metotreksat toksisitesi meydana gelirse hastalar için folinik asit takviyesine ihtiyaç duyulabilir.

Kemoterapide metotreksat kullanımında ön tedavi ve periyodik hematolojik incelemeler, yaygın hemopoietik supresyon advers etkisinden dolayı önemlidir. Metotreksatın neden olduğu hemopoietik supresyon aniden ve güvenli dozajlarda belirgin bir şekilde ortaya çıkabilir. Beyaz hücre ya da trombosit sayılarında herhangi bir belirgin düşme ilacın derhal kesilmesini ve uygun destekleyici tedavi yapılmasını gerektirir. Malign hastalığı olan ve daha önceden kemik iliği aplazisi, lökopeni, trombositopeni veya anemisi bulunan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Metotreksat tedavisine başlamadan önce ve bir dinlenim periyodunun ardından yeniden metotreksata başlamadan önce, böbrek fonksiyonu, karaciğer fonksiyonu ve kan elemanları hastanın hikayesi, fiziksel muayene ve laboratuvar testleri ile değerlendirilmelidir. Tedavi gören hastalara uygun gözlem yapılmalıdır, böylece olası toksik etkiler veya advers reaksiyon belirtileri minimal bir gecikme ile saptanabilir ve değerlendirilebilir.

Metotreksat alan hastaların klinik değerlendirilmesi ve izlenmesinde aşağıdaki laboratuvar testlerinin düzenli olarak yapılması esastır: tam hematolojik inceleme, idrar analizi, böbrek fonksiyon testleri, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs röntgeni ve yüksek dozlar uygulandığında plazma metotreksat düzeyleri. Amaç, oluşan her türlü organ disfonksiyonu veya sistemik bozukluğu belirlemek olup; testler tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında belirli periyodlarda yapılmalıdır.

Toplamda 1.5 gramdan yüksek dozlarda uygulanması durumunda, tedaviden sonra hepatik bir bozukluktan şüphelenilirse karaciğer biyopsisi yapılması düşünülebilir.

Vitamin preparatları veya folik asit, folinik asit ve bunların türevlerini içeren ürünler metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Metotreksat hematolojik depresyon, böbrek yetmezliği, enfeksiyon, peptik ülser, ülseratif kolit, ülseratif stomatit, diyare, genel bitkinlik durumunda ve çocuklarda ve yaşlılarda son derece dikkatle kullanılmalıdır.

Metotreksatın radyoterapi ile birlikte uygulanması yumuşak doku nekrozu ve osteonekroz riskini artırabilir.

Sıklıkla eozinofıli ile ilişkili akut veya kronik interstisyel pnönoni ortaya çıkabilir ve ölümler bildirilmiştir. Yapılan her muayenede izlenmesi gereken hastalar için ateş, öksürük (özellikle kuru non-produktif öksürük) dispne belirgin semptomlardır. Hastalar pnömoni riskiyle ilgili bilgilendirilmelidir ve hastalara dispne veya sürekli öksürük görülmesi durumunda hemen doktorlarına bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Pulmoner semptomlar görülen hastalarda metotreksat tedavisi kesilmelidir ve enfeksiyon olasılığını dışlamak için göğüs röntgeni dahil detaylı bir inceleme yapılmalıdır. Metotreksat tarafından indüklenen akciğer bozukluğundan şüpheleniliyorsa, kortikosteroidlerle tedavi başlatılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon testlerinde değişiklik olmaksızın ortaya çıkabilecek karaciğer toksisitesi görünümüne özel dikkat sarf edilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde veya karaciğer biyopsisinde önceden var olan veya tedavi sırasında ortaya çıkan herhangi bir anormallik olursa tedavi başlatılmamalıdır veya tedavi kesilmelidir. Böyle anormallikler doktorun kararı doğrultusunda önerilen tedaviden sonra 2 hafta içinde normale dönmektedir.

Sitostatik kullanımı ulusal kurullara göre yapılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her flakonda 23 mg’dan daha az sodyum içermektedir. Bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Oral antibiyotikler

Tetrasiklin, kloramfenikol ve absorbe olmayan geniş spektrumlu antibiyotikler, intestinal flora inhibisyonuna veya bakteriyel metabolizma supresyonuna bağlı olarak, enterohepatik dolaşımdaki metotreksatla etkileşime girebilir.

Antibiyotikler

Penisilin, glikopeptid, sülfonamid, siprofloksasin ve sefalotin gibi antibiyotikler, bireysel vakalarda, metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, serum metotreksat konsantrasyonlarının artmasıyla eş zamanlı hematolojik/gastrointestinal toksisite oluşturur.

Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanan ilaçlar

Proteinlere bağlı olan metotreksat salisilatlar, sülfonamidler, difenilhidantoinler, fenitoin, tetrasiklinler, kloramfenikol, sülfazol, doksorubisin, siklofosfamid, para-aminobenzoik asit ve barbitüratlar ile yer değiştirilebilir. Proteinlere bağlı olmayan daha yüksek metotreksat plazma düzeyleri toksisite artmasına yol açabilir.

Folik asit yetersizliğine neden olan ilaçlar

Trimetoprim, sülfametoksazol gibi folat antagonistleri ile beraber uygulanmasının nadir vakalarda akut pansitopeniye neden olduğu bildirilmiştir. Folik asit yetersizliğine neden olan ilaçlarla birlikte kullanımı (sülfonamidler, trimetoprim- sülfametoksazol gibi) metotreksat toksisitesinin artışına neden olabilir.

Özellikle folik asit yetersizliği geçmişi olan hastalarda dikkat edilmelidir.

Proton pompası inhibitörleri

Metotreksat ve omeprazolün eş zamanlı uygulanması metotreksatın renal eliminasyonunda gecikmeye neden olur.

Folik asit içeren oral demir preparatlı vitamin preparatları metotreksatın etkinliğini azaltabilirler.

Metotreksat immünosüpresif aktiviteye de sahiptir, bu nedenle aşılamaya karşı immünolojik yanıt azalabilir. Ayrıca tedavi ile aynı zamanda bir canlı aşı kullanımı ağır bir antijenik reaksiyona neden olabilir.

Nefrotoksisite ve hepatotoksisite potansiyeli olan ilaçlarla (alkol de dahil) birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Metotreksat böbrek sekresyonunu aktive eder. Genellikle aynı boşaltım yoluna sahip diğer ilaçlarla etkileşir ve bu etkileşme artan metotreksat plazma seviyelerine neden olur.

Non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar metotreksatın renal klerensini bozabilir ve ciddi toksi siteye yol açabilir.

Probenesid ve zayıf asitler metotreksat eliminasyonunu azaltabilir; indirekt doz artışına neden olabilir. Probenesid ile birlikte alındığında metotreksatın dozu azaltılmalıdır.

Vinka alkaloidleri hücre içi metotreksat ve metotreksat poliglutamatları artırabilir.

Metotreksatın serum düzeyleri etretinat tarafından artırılabilir ve birlikte kullanımlarından sonra ciddi hepatit bildirilmiştir.

Azot oksit kullanımıyla birlikte stomatit ve benzeri yan etkiler gözlenebilir.

Fenitoin, trankilizanlar ve oral kontraseptifler ve penisilinler metotreksatın renal klerensini azaltabilir; bu durum, artan metotreksat konsantrasyonları ve hematolojik/gastrointestinal toksisite ile sonuçlanabilir.

Asitretin ile birlikte kullanımında hepatit meydana gelebilmektedir.

Levetirasetam

Levetirasetam ile metotreksatın birlikte uygulanmasının metotreksat klerensini azalttığı ve böylece kandaki metotreksat konsantrasyonunun potansiyel olarak toksik seviyelere kadar artmasına/uzamasına neden olduğu bildirilmiştir. Bu iki ilacı birlikte kullanan hastaların kan metotreksat ve levetirasetam seviyeleri dikkatle incelenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MEXTU’nun gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Bu nedenle, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara gebe kalmamaları, kaldıkları taktirde ise kendilerini tedavi eden hekimi derhal bilgilendirmeleri önerilmelidir (bkz. Bölüm 4.3. Kontrendikasyonlar).

Gebelik dönemi

Metotreksatın teratojenik olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla, tedavinin yararı, vereceği zarar üzerine ağır basmadıkça çocuk doğurma çağındaki kadınlara önerilmemektedir. Eğer metotreksat antineoplastik endikasyon nedeniyle hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta ilacı alırken hamile kalırsa, fetusa verebileceği potansiyel zarar hakkında hastaya bilgi verilmelidir.

Laktasyon dönemi

Metotreksat anne sütüne geçtiği için tedavi boyunca emzirme kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Metotreksat, anne hayvana toksik olmayan doz düzeylerinde, çeşitli türlerde teratojenik ve embriyoletal etkiler oluşturma yeteneğine sahiptir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bireysel hassasiyete bağlı olarak hastanın araç ve makine kullanma yeteneği bozulabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Konvensiyonel ve yüksek doz tedavisi

İstenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti uygulanan doza, maruziyet süresine ve uygulama yoluna bağlıdır ancak, yan etkiler tüm dozlarda görülmüştür ve tedavi sırasında her hangi bir zamanda meydana gelebilir. İstenmeyen etkilerin büyük çoğunluğu erken bir evrede tespit edildiğinde geri dönüşlüdür. Şiddetli reaksiyonlar meydana geldiğinde, doz azaltılmalı veya tedavi sonlandırılmalıdır ve uygun önlemler alınmalıdır (Bkz. Bölüm 4.9) Eğer metotreksat ile tedavi yeniden başlatılacak ise, ilaca daha fazla ihtiyacın ihtiyacın yeterli değerlendirilmesinden sonra dikkatle uygulanmalıdır. Toksisitenin tekrarlama ihtimaline karşı dikkatin arttırılması gereklidir.

En sık raporlanan istenmeyen etkiler ülseratif stomatit, lökopeni, bulantı ve şişkinliği içermektedir. Diğer sıkça raporlanan istenmeyen etkiler kendini iyi hissetmeme, olağandışı yorgunluk, titreme ve ateş, baş dönmesi, enfeksiyonlara karşı azalmış dirençtir. Yüksek doz tedavisi sırasında folinik asit ile tedavi birkaç istenmeyen etkinin önlenmesini veya hafifletilmesini sağlayabilir. Eğer lökopeni belirtileri varsa, tedavinin geçici olarak kesilmesi önerilir.

Advers ilaç reaksiyonları aşağıda sıklıklar şeklinde listelenmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100 ); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Herpes zoster

Çok seyrek: Sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar (bazı vakalarda ölümcül olabilir), sitomegalo virüsünün neden olduğu enfeksiyonlar

Kardiyak hastalıklar

Seyrek: Perikardiyal efüzyon, perikardit, perikardiyal tamponad

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni, trombositopeni, anemi

Yaygın olmayan: Pnsitopeni, agranülositoz, hematopoetik hastalıklar Seyrek: Megaloblastik anemi

Çok seyrek: Şiddetli seyreden kemik iliği depresyonui aplastik anemi, lenfadenopati, lenfoproliferatif hastalıklar (kısmen geri dönüşümlü), eozinofıli ve nötropeni Bilinmiyor: Hemoraji, hematom

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Anaflaktoid reaksiyonlar, aleıjik vaskülit Çok seyrek: İmmunsüpresyon, hipogamaglobulinemi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Seyrek: Diabetes Mellitus

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: İnsomnia, kognitif bozukluk Bilinmiyor: Psikoz

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, yorgunluk, sersemlik

Yaygın olmayan: Vertigo, konfüzyon, depresyon, nöbetler, konvülsiyon, ensefalopati Seyrek: Şiddetli görme bozukluğu, ruh hali değişiklikleri, parezi, dizartri ve afazi dahil konuşma bozuklukları, miyelopati

Çok seyrek: Ağrı, ekstremitelerde musküler asteni veya parastezi, miyasteni, tat alma duyusunda değişiklikler ( metalik tat), meninjizm (paraliz, kusma), akut aseptik menenjit

Göz hastalıkları

Seyrek: Görme bozuklukları, bulanık görme

Çok seyrek: Konjonktivit, retinopati, geçici körlük/ görme kaybı, periorbital ödem, blefarit, epifora, fotofobi

Bening, Malign veya sınıflandırılmamış neoplazmlar

Yaygın olmayan: Metotreksat kesildikten sonra gerileyen lenfoma olgu raporları vardır. Güncel bir çalışmada metotreksat tedavisinin lenfoma insidansı artırdığı gösterilememiştir. Çok seyrek: Tümör lizis sendromu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Vaskülit

Seyrek: Hipotansiyon, tromboembolik olay reaksiyonları (arteriyel tromboz, serebral tromboz, tromboflebit, derin ven trombozu, retinal ven trombozu, pulmoner embolizm dahil) Bilinmiyor: Serebral ödem, peteşi

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: İnterstisyel alveolit/pnömoniye bağlı pulmoner komplikasyonlar ve ilişkili ölümler bildirilmiştir (metotreksat tedavisinin süresi ve dozundan bağımsız). Tipik semptomlar: genel hastalık hali; kuru, tahriş edici öksürük; dispneye ilerleyen nefes darlığı, göğüs ağrısı, ateş, Eğer böyle komplikasyonlardan şüpheleniliyorsa, metotreksat tedavisi derhal kesilmeli ve enfeksiyonlar (pnömoni dahil) dışlanmalıdır.

Yaygın olmayan: Pulmoner fıbrozis Seyrek: Faranjit, apne, bronşiyal astım

Çok seyrek: Pneumocystis carnii pnömonisi, nefes darlığı, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, plevral efüzyon. Pnömoni dahil enfeksiyonlar da gözlemlenmiştir.

Bilinmiyor: Akut pulmoner ödem

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: İştah kaybı, bulantı, kusma, abdominal ağrı, stomatit, dispepsi, ağız ve boğaz mukoz membranlannın inflamasyonu ve ülserasyonu (özellikle metoreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat sırasında).

Yaygın: Diyare (özellikle metoreksat uygulamasından sonraki ilk 24-48 saat sırasında)

Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama ve ülserler, pankreatit Seyrek: Gingivit, enterit, melena (kanlı dışkılama), malabsorbsiyon Çok seyrek: Hematamez (kan kusma), toksik megakolon

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinde (ALT, AST, alkalin fosfataz ve bilirubin) artış Yaygın olmayan: Karaciğer yağlanması, fıbrozu ve siroz gelişimi (karaciğer enzimlerinin normal değerlerinin düzenli takip edimesine rağmen sıkça meydana gelir); diyabet metabolizması; serum albümininde düşüş Seyrek: Akut hepatit ve hepatotoksisite

Çok seyrek: Kronik hepatit reaktivasyonu, akut karaciğer dejenerasyonu. Ayrıca, herpes simpleks hepatit ve karaciğer yetmezliği gözlemlenmiştir.

Bilinmiyor: Metabolik bozukluklar

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Eksantem, eritem, kaşıntı

Yaygın olmayan: Ürtiker, fotosensitivite, deride pigmentasyonu, saç dökülmesi, romatizmal nodüllerde artış, herpes zoster, ağrılı psöriatrik plak lezyonları; şiddetli toksik reaksiyonlar: vaskülit, derinin herpetiform döküntüsü, Stevens-Johnson Sendromu, toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu)

Seyrek: Tırnaklarda pigmentasyon artışı, akne, peteşi, ekimoz, eritema multiforme, kutanöz eritematozus eripsiyonu

Çok seyrek: Furonküloz, talenjektazi, akut paronikya, alerjik vaskülit, hidradenit. Ayrıca, nokardiyoz, histoplazma ve kriptokok mikozis ve yayılmış herpes simpleks bildirilmiştir. Bilinmiyor: Eksfolyatif dermatit, deri nekrozu

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Osteoporoz, artralji, miyalji Seyrek: Stres kırığı

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Mesanenin inflamasyonu ve ülserasyonu (hematüri ile birlikte olabilir), disüri

Seyrek: Böbrek yetmezliği, oligüri, anüri, azotemi, hiperürisemi, serumda üre ve kreatinin seviyelerinde artış Çok seyrek: Proteinüri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Vajina ülserasyon ve inflamasyonu

Çok seyrek: Libido kaybı, impotans, oligospermi, menstrüasyon bozukluğu, vajinal akıntı, infertilite, jinekomasti

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Anflaktik şoka ilerleyen şiddetli alerjik reaksiyonlar Çok seyrek: Ateş, yara iyileşmesinde bozulma

Pnömosit, pneumocystis carinii pnömonisi (geri dönüşümlü vakalar dahil), fetal ölüm, fetüste hasar, düşük gibi istenmeyen etkiler de raporlanmıştır ancak görülme sıklıkları belirlenmemiştir.

Sistemik organ toksisitesi

Lenfoma

Düşük doz tedavi alan hastalarda metotreksat ile tedavinin kesilmesinden sonra remisyona girebilen malign lenfoma meydana gelebilir ve bu nedenle herhangi bir sitotoksik tedavi gerektirmeyebilir. Eğer lenfoma gerilemezse, öncelikle metotreksat kesilmeli ve uygun tedaviye başlanmalıdır.

Hematolojik

Metotreksat hematopoez, baskılayabildiği için anemi, aplastik anemi, pansitopeni, lökopeni, nötropeni ve/veya trombositopeniye neden olabilir. Maligniteleri ve hematopoezi etkileyen altta yatan faktörleri olan hastalara metotreksat dikkatlice uygulanmalıdır. Neoplastik durumları tedavi ederken, metotreksat yalnızca potansiyel yararların miyelosüpresyon riskine baskın gelmesi koşuluyla verilmelidir.

Akciğerler

Akut veya kronik interstisyel pnömoni dahil metrotreksatın neden olduğu akciğer hastalığı tedavi süresince her hangi bir zamanda meydana gelebilen potansiyel olarak tehlikeli bir hastalıktır. Bu istenmeyen etki düşük dozlarda bildirilmiştir ve her zaman tam olarak geri dönüşlü değildir. Ölümler raporlanmıştır. Akciğer tutulumu belirtileri veya kuru nonprodüktif öksürük, ateş, göğüs ağrısı, dispne, hipoksemi ve akciğer röntgeninde infıltrat gibi semptomlar veya metotreksat tedavisi ile bağlantılı olabilen nonspesifık pnömoni potansiyel olarak şiddetli hasarı gösterebilir ve tedavinin kesilmesini ve dikkatli araştırmayı gerektirir. Akciğer değişimleri her dozda meydana gelebilir. Enfeksiyon ihtimali (pnömoni dahil) mutlaka devre dışı bırakılmalıdır.

Gastrointestinal

Eğer dehidratasyon ile sonuçlanan kusma, diyare ve stomatit meydana gelirse, metotreksat tedavisi hasta düzelene kadar kesilmelidir. İntestinal perforasyonun neden olduğu hemorajik enterit ve ölümler meydana gelebilir. Peptik ülser veya ülseratif koliti olan hastalarda metotreksat büyük bir dikkatle kullanılmalıdır. Folinik asit gargarası ile stomatit önlenebilir veya hafifletilebilir.

Karaciğer

Metotreksat, potansiyel olarak akut hepatit ve kronik (fıbroz ve siroz) hepatotoksisite riskini içerir. Kronik toksisite potansiyel olarak ölümcüldür ve yaygın olarak uzun dönem kullanım ( genellikle 2 yıl veya daha uzun süre kullanım sonrasında) sonrasında ve 1.5g’dan daha fazla toplam kümülatif doz sonrasında meydana gelir. Psöriazis hastalarında yapılan çalışmalarda, hepatotoksisitenin kümülatif doz ile orantılı olduğu ve alkolizm, fazla kilo, diyabet ve yaş ile arttığı görülmüştür.

Metotreksat tedavisinden sonra karaciğer enzim değerlerinde geçici bir bozulma sıklıkla görülür ve genellikle tedavide bir düzenleme gerektirmez. Mevcut anormal karaciğer değerleri ve/veya serum albümin değerlerinde azalma şiddetli hepatotoksi siteyi gösterebilir.

Metotreksat, bazı vakalarda ölümle sonuçlanan, hepatit B enfeksiyonlarının reaktivasyonuna ve hepatit C enfeksiyonlarının şiddetlenmesine neden olmuştur. Bazı vakalarda hepatit B reaktivasyonu, metotreksat tedavisinin kesilmesini takiben meydana gelmiştir. Daha önceden hepatit B veya C enfeksiyonları olan hastalarda, her hangi bir karaciğer hastalığı oluşumunu araştırmak için klinik ve laboratuvar testleri yapılmalıdır. Bu araştırmalara dayanarak, metotreksat ile tedavinin bazı hastalar için uygun olmadığı kanıtlanabilir.

Bozulmuş karaciğer fonksiyonu olduğu taktirde, metotreksatın istenmeyen etkileri (özellikle stomatit) şiddetlenebilir.

Böbrekler

Metotreksat, akut böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilen böbrek hasarına neden olabilir. Renal fonksiyon, yüksek doz tedaviden sonra metotreksat atılımmı engelleyecek derecede şiddetlenebilir, bunun bir sonucu olarak da sistemik metotreksat toksisitesi meydana gelebilir. Renal yetmezliği önlemek için, idrarın alkalizasyonu ve yeterli sıvı alımı ( en az günde 3 litre) önerilir. Serum metotreksat miktarının ve renal fonksiyonun ölçülmesi önerilir.

Deri

Tek veya tekrarlayan dozlarda oral, intramusküler veya intravenöz metotreksat tedavisinden sonraki birkaç gün içinde şiddetli, bazı vakalarda ölümcül olabilen toksik epidermal nekroliz (Lyell sendromu), Stevens-Johnson Sendromu ve eritema multiforme dahil deri reaksiyonları raporlanmıştır.

Santral Sinir Sistemi

Daha önce kraniospinal radyoterapi alan hastalarda metotreksatın intravenöz tedavisinden sonra lökoensefalopati olduğunu dair raporlar vardır. Kısmen yüksek dozlarda intravenöz metotreksat (1 g/m ) ile tedavi edilen akut lenfoblastik lösemili çocuklarda, görülme sıklığında beklenmeyen bir artış ile genellikle jeneralize veya fokal nöbetler olarak kendini gösteren şiddetli nörotoksisite raporlanmıştır. Semptomatik hastaların röntgen muayenesinde sıklıkla lökoensefalopati ve/veya mikroanjiopatik kalsifıkasyonlar vardır.

Kronik lökoensefalopati beraberinde kranial radyoterapi olmasa dahi, folinik asit ile beraber tekrarlayan yüksek doz metotreksat tedavisi alan hastalarda da raporlanmıştır. Metotreksat tedavisinin kesilmesi, her zaman tam iyileşme ile sonuçlanmaz. Lökoensefalopati metotreksat tabletleri ile tedavi edilen hastalarda da raporlanmıştır.

Yüksek doz tedavisi alan hastalarda bir geçici akut nörolojik sendrom gözlemlenmiştir. Bu nörolojik sendromun belirtileri anormal davranışı, geçici körlük dahil fokal sensorimotor semptomları ve anormal refleksleri içerebilir. Tam olarak nedeni bilinmemektedir.

Baş ağrısından paralize, koma ve felç-benzeri episodlara kadar uzanan nörolojik yan etki vakaları, başlıca çocuklarda ve sitarabin ile beraber tedavi alan adolesanlarda bildirilmiştir.

Intratekal tedavi

Subakut nörotoksisite, metotreksatın kesilmesinden sonra genellikle geri dönüşlüdür.

Merkezi ve Periferik Sinir Sistemi Hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, kimyasal araknoidit, subakut nörotoksisite, nekrotizan demiyelinizan lökoensefalopati

Gastrointestinal Hastalıklar

Yaygın: Bulantı ve kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın: Ateş

Kimyasal araknoidit, metoreksatın intratekal uygulamasından sonraki birkaç saat içinde meydana gelebilir. Baş ağrısı, sırt ağrısı, boyun tutulması, kusma, ateş, menenjizm ve bakteriyel menenjite benzer olan serebrospinal sıvıda pleositoz ile karakterizedir. Araknoidit genellikle birkaç gün içinde kaybolur.

Subakut nörotoksisite, sıkça tekrar edilen intratekal uygulama sonrasında yaygındır, başlıca beyin veya omurilikteki motor fonksiyonları etkiler. Bir veya daha fazla spinal sinir kökünün tutulumu ile paraplezi/parapleji, tetrapleji, serebral disfonksiyon, kranial sinir paralizi ve epileptik nöbetler meydana gelebilir.

Nekrotizan demiyelinizan lökoensefalopati, intratekal tedaviye başlanmasından sonraki birkaç ay veya yıllar sonra meydana gelebilir. Bu durum sinsi başlangıçtı progresif nörolojik bozulma, konfüzyon, irritabilite ve somnolans ile karakterizedir. En sonunda, şiddetli demans, dizaritri, ataksi, spastisite, nöbetler ve koma ortaya çıkabilir. Bu durum ölümcül olabilir. Lökoensefalopati, başlıca kranial radyoterapi ve/veya sistemik olarak uygulanan metotreksat ile kombine halde büyük miktarlarda intretekal metotreksat alan hastalarda görülür.

Metotreksatın intratekal uygulamasından sonra nörotoksisite belirtileri ( meninjial inflamasyon, geçici veya kalıcı parezi, ensefalopati9 takip edilmelidir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr: e-posta: tufam@titck,gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Kalsiyum lökoverin metotreksatın hemopoietik sistem üzerine ani toksik etkilerini nötralize eden antidotudur. Oral, intramüsküler veya intravenöz bolus enjeksiyon ya da infüzyon şeklinde uygulanabilir. Kazara aşırı doz alınma durumunda, 12 saat içinde 75 mg’a kadar kalsiyum folinat (kalsiyum lökovirin) intravenöz infüzyon ile uygulanmalı, 6 saatte bir 12 mg intramüsküler uygulama ile 4 doz devam edilmelidir. Advers etkiye yol açabilecek normal metotreksat dozları için, 6 saatte bir 6-12 mg kalsiyum folinat intramüsküler olarak 4 doz uygulanabilir. Genel olarak metotreksatın verilen dozuna eşdeğer veya daha yüksek dozda kalsiyum lökovorin dozu bir saat içinde uygulanmalıdır ve metotreksatın serum düzeyleri 10’

M’ın altına düşünceye kadar dozlamaya devam edilmelidir. Kan transfüzyonu ve böbrek diyalizi gibi diğer destekleyici tedaviler gerekebilir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.