MICATOR 80 mg 28 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin II antagonistleri ATC kodu: C09CA07

Etki mekanizması:

Telmisartan oral yoldan etkili ve spesifik bir anjiyotensin II reseptör (ATı tipi) antağonistidir. Telmisartan, anjiyotensin Il’nin bilinen etkilerinden sorumlu olan ATı reseptör allj bağlanma bölgesine çok yüksek bir afinite gösterir, ve anjiyotensin II İle yer değiştir

tipindeki

r.

Telmisartan ATj reseptöründe herhangi bir kısmi agonist etki göstermez. Telmisjırtan AT] reseptörüne selektif olarak bağlanmaktadır. Bu bağlanma uzun sürelidir.

Telmisartan AT? ve Özellikleri daha az bilinen başka AT reseptörleri dahil, diğer re karşı afinite göstermez. Bu reseptörlerin fonksiyonel rolleri, ve bunların telmisartan

septörlere

nedeniyle

düzeyi artan anjiyotensin II tarafından olası aşırı stimülasyonlarının etkileri bilinmemektedir. Telmisartan ile plazma aldosteron düzeyleri azalır. Telmisartan insan plazmasındaki renini inhibe etmez veya iyon kanallarını bloke etmez. Telmisartan bradikinini de parçalaman enzim olan anjiyotensin dönüştürücü enzimi (kininaz II) inhibe etmez. Bu nedenle brıdİkininin aracılık ettiği istenmeyen etkileri şiddetlendirmesi beklenmez.

İnsanlarda 80 mg’lık telmisartan dozu, anjiyotensin II ile ortaya çıkan kan basırjcı artışını hemen hemen tamamen inhibe eder. İnhibitör etki 24 saat boyunca devam eder vç 48 saate kadar halen daha ölçülebilir durumdadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Esansiyel hipertansiyonun tedavisi:

İlk telmisartan dozundan sonra antihipertansif aktivite basamaklı olarak 3 saat içince belirgin hale gelir. Kan basıncındaki maksimum azalma, genellikle tedaviye başlandıktan 4 ilâ 8 hafta sonra elde edilir ve uzun süreli tedavi boyunca kalıcı olur.

Antihipertansif etki, ilaç alındıktan sonraki 24 saat boyunca sabit olarak devaıjı eder ve ambulatuar kan basıncı ölçümlerinde gösterildiği gibi, bir sonraki dozdan önceki kapsar. Bu Özellik, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda 40 ve 80 mg’lık dozlarından sonra doğrulanmıştır.

4 saati de lmisartan

çukur-doruk oranının sürekli olarak %80’in üzerinde göjülmesiyle

Başlangıç dönemindeki sistolik kan basıncına geri dönülme süresi ile doz araşınca açık bir ilişki eğilimi vardır. Bu konuda diyastolik kan basıncını ilgilendiren veriler tutarlı değildir.

ik hem de if etkisine ipertansif atenolol,

Hipertansiyonu olan hastalarda telmisartan, nabız hızını etkilemeksizin, hem sistol diyastolik kan basıncını düşürür. İlacın diüretik ve natriüretİk etkilerinin hipotan katkıları henüz tanımlanmamıştır. Telmisartanın antihipertansif etkililiği, diğer anti ilaç sınıflarındaki ilaçlarla benzerdir (klinik çalışmalarda telmisartan ı’Ie amIodipip|, enalapril, hidroklorotiyazid ve lizinopril karşılaştırılın ıştır).

Telmisartan tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında kan basıncı, rebound hipertansiyon belirtileri olmaksızın, birkaç günlük bir süre içinde basamaklı olarak tedavi öncesij değerlere döner.

İki antihipertansif tedaviyi doğrudan karşılaştıran klinik çalışmalarda, telmisartan ile tedavi edilen hastalarda kuru öksürük insidansının,anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerine göre, anlamlı derecede daha düşük olduğu gösterilmiştir.

Kardiyovasküler olayların önlenmesi:

ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipıjil Global Endpoint Trial / Tek Başına Telmisartan ve Ramipril Kombinasyonuyla Sürekli jTedavide Global Sonlanım Noktalan Araştırması), telmisartan, ramipril ve telmisartan v^ ramipril kombinasyonunun kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkilerini, kardiyovasküljır olaylar açısından risk altındaki bir popülasyonda, yani, 55 yaşında veya daha yaşlı, korbner arter hastalığı, inme, Tl A, periferal arter hastalığı veya Tip 2 diyabeti olan ve uç organ hjısarı (öm: retinopati, sol ventriküler hipertrofi, makroalbüminüri veya mikroalbuminüri) ijulunduğu kanıtlanmış, 25620 hastada karşılaştırmıştır.

Hastalar üç tedavi grubundan birine randomize edilmiştir; Telmisartan 80 mg (nj = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ya da telmisartan 80 mg ile ramipril 10 mg kombinasyonu (n = 8502). Bu gruplar ortalama olarak 4.5 yıl boyunca gözlenmiştir.

Telmisartan, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokart enfarktüsü, fatal olmayan inme, veya konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma şeklindeki birincil birleşik sonlanım noktalarının azaltılması açısmdan ramipril ile benzer etki göstermiştir. Birincil sonlanım noktası insidansı telmisartan (%16.7) ve ramipril (% i 6.5) gruplarında benzer bu 1| un muştur. Telmisartan ile ramiprili kıyaslayan tehlike oranı 1.01 (%97.5 GA 0.93 - 1.10, pj (üstünlük yok) = 0.0019, 1.13 sınırında) bulunmuştur. Tüm nedenlere bağlı mortalite oram, tjdmisartan ve ramipril tedavisindeki hastalarda sırasıyla %11.6 ve %11.8 idi.

Önceden tanımlanmış ikincil sonlanım noktaları olan kardiyovasküler Ölünı, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ve ölümle sonuçlanmayan inme açısından telmisartan, ramipril ile benzer etkilikte bulunmuştur [0.99 (%97.5 GA 0.90-1.08), p(üstünlük yok)=0.0004]. Bunlar, ramiprili plasebo ile kıyaslayan referans HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study / Kardiyak Sonuçlammların Önlenmesini Değerlendirme Çalışması) çalışmasındaki primer sonlanım noktasıdır.

TRANSCEND çalışması, ACE inhibitörlerine toleransı olmayan hastaları randomizje etmiştir. Bu grubun dahil edilme kriterleri, diğer açılardan, telmisartan 80 mg (n=2954) veya plasebo (n=2972) gruplarının yer aldığı ONTARGET çalışmasındaki dahil edilme kriterlerine benzerdi. Her iki ilaç da standart tedaviye ek olarak verilmiştir. Ortalama izleme sjüresi 4 yıl ve 8 aydı. Birincil birleşik sonlanım noktalarının (kardiyovasküler Ölürrj, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü, ölümle sonuçlanmayan inme veya konjbstif kalp yetmezliği nedeniyle hastanaye yatma) insidansında istatistiksel olarak anlam!) bir fark bulunmamıştır [telmisartan grubunda %15.7 ve plasebo grubunda %17.0, tehlike uranı 0.92 (%95 GA 0.81-1.05, p= 0.22)]. Önceden belirlenmiş ikincil kompozit sonlamjn noktası açısmdan (kardiyovasküler ölüm, ölümle sonuçlanmayan miyokard enfarktüsü ye ölümle sonuçlanmayan inme) telmisartan plaseboya göre daha yararlı bulunmuştur [0.87 ;(%95 GA

0.76-1.00, p=0.048)]. Kardiyovasküler mortalite üzerinde bir yararla ilgili kaiııt yoktur (tehlike oranı 1.03, %95 GA 0.85-1.24).

Öksürük ve anjiyoödem, telmisartanla tedavi edilen hastalarda ramipril tedavisi kıyasla daha az sıklıkta bildirilmiştir. Hipotansiyon ise telmisartan ile daha sık bildiı

görenlere

ilmiştir.

Telmisartan ve ramiprilin kombine edilmesi, bu maddelerin tek başlarına kullanılmasına kıyasla ek bir yarar sağlamamıştır. Kardiyovasküler mortalite ve tüm nedenlere bağljı mortalite kombinasyonla sayısal olarak daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, kombinasyon hiperkalemi, renal yetmezlik, hipotansiyon ve senkop insidansı anlamlı derecede da bulunmuştur. Bu nedenle, telmisartan ve ramipril kombinasyonunun kullanımı grubunda önerilmez.

"İkincil inmelerden efektif kaçınma için Önleme rejimleri" (PRoFESS) çalışmasında 50 yaşında veya daha yaşlı, yakın zaman önce inme geçirmiş hastalarda, pljısebo ile karşılaştırıldığında, telmisartan ile sepsis insidansı biraz daha yüksek bulunmuştuı;%0. 70’e karşılık %049 [RR E43 (%95 güvenlik aralığı 1.00 - 2.06)]. Fatal sepsis vakalarımı] insidansı telmisartan alan hastalar için (%0.33) plaseboya göre artmıştır (%0.16) [RR 2) 07 (%95 güvenlik aralığı 1.14 - 3.76)]. Telmisartan kullanımı ile ilişkili olarak gözlenjsn sepsis insidansındaki artış tesadüfi olabilir veya henüz bilinmeyen bir mekanizmaya bajğlı olarak ortaya çıkabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Absorbe olan miktar değişmekle birlikte telmisartanın absorpsiyonu hızlıdır. Telıibisartanın ortalama mutlak biyoyararlanımı %50 civarındadır.

Telmisartan yiyeceklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alandaki (EAA0^o) azalma yaklaşık %6 (40 mg doz) ile yaklaşık %19 (16(| mg doz) arasında değişir. İster aç karına, ister yiyeceklerle birlikte alınsın, uygulamadan 3 jşaat sonra telmisartan plazma konsantrasyonlan benzerdir.

Dağılım:

Telmisartan esas olarak albümin ve alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>%99.5). Kararlı durumda ortalama görünür dağılım hajcmi (vdss) yaklaşık 500 L’dir.

Biyotransformasyon:

Telmisartan, ana bileşiğin glukuronidlere konjugasyonu ile metabolize olur. Koı|ugat için hiçbir farmakolojik aktivite gösterilmemiştir.

Eliminasyon:

Telmisartan terminal eliminasyon yarı ömrü >20 saat olan bieksponansiy^l azalma farmakokinetiği ile karakterizedir. Maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks) ve daha düşük oranda olmak üzere plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan (EAA), doz ile orantısız olarak artar. Önerilen dozlarda alınan telmisartan ile klinik açıdan Önemli bir birikmeyi gösteren veri bulunmamaktadır. Plazma konsantrasyonlan kadınlarda erkeklerden daha yüksektir. Ancak bu durumun etkililik üzerine bir etkisi yoktur.

yoluyla ve en azdır, ık 1,500

njd

Oral (ve intravenöz) uygulamadan sonra telmisartan, hemen hemen yalnız feçes esas olarak değişmemiş bileşik halinde atılır. Kümülatif üriner atılımı, dozun %1’i Total plazma klerensi (CL,ot) (yaklaşık 1,000 ml/dk), hepatik kan akımı (yaklaş ml/dk) ile karşılaştırıldığında yüksektir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Eğri altında kalan alandaki (EAA) küçük azalmanın terapötik etkide bir azalmaya neden olması beklenmez.

Cinsiyet:

Plazma konsantrasyonlarında cinsiyet farklılıkları gözlenmiştir;. Kadınlarda erkelere göre Cmaks ve EAA değerlerinde, yaklaşık olarak sırasıyla, 3 ve 2 kat daha yüksek değerler elde edilmiştir.

Yaslılar:

Telmisartanın farmakokinetiği yaşlı ve 65 yaşından daha genç hastalarda farklı değilidir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif- orta ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda, plazma konsantrasyon!^ katma çıktığı gözlenmiştir. Ancak diyaliz uygulanan böbrek yetmezliği hastalar düşük plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Telmisartan böbrek yetmezliği olan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır ve diyaliz ile uzaklaştırılamaz bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yanlanma ömrü değişmemektedir.

rının iki |nda daha stalarda, Böbrek

fia

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda yürütülen farmakokinetik çalışmalarda^, mutlak biyoyararlanımda yaklaşık %100’e varan bir artış gösterilmiştir. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda eliminasyon yarılanma ömrü değişmez.

5.3.   Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Klinik Öncesi güvenlilik çalışmalarında, normotansif hayvanlarda klinikteki terapötik aralık ile benzer bir ilaç maruziyeti sağlayan dozlar, kırmızı hücrelere ilişkin pararjıetrelerde (eritrositler, hemoglobin, hematokrit) azalmaya, böbrek hemodinamiğinde değişmelere (kan üre azotu ve kreatininde yükselme), ve aynı zamanda serum potasyumunda artjşa neden olmuştur. Köpeklerde renal tübüler dilatasyon ve atrofı gözlenmiştir. Sıçaıjılarda ve köpeklerde aynı zamanda, mide mukozasında yaralanma (erozyon, ülser ya da enflamasyon) kaydedilmiştir. Gerek anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, gerekse anjiyatensin II antagonistleri ile yürütülen klinik öncesi çalışmalardan bilinen bu farmakolojik yi m etkiler, ağızdan serum fizyolojik desteğiyle önlenmiştir.

Her iki türde de, plazma renin aktivitesinde artış ve renal jukstaglomerüler hücrelerde hipertrofı/hiperplazi gözlenmiştir. ACE inhibitörlerinin ve Öteki anjiyotensin II antagonistlerinin de gösterdiği bir sınıf etkisi olan bu değişiklikler, klinik anlamlılığa sahip gibi görünmemektedirler.

<jıksik doz ğırhğı, göz

Teratojenik etkiye yönelik net bir veri gözlenmemiştir, ama telmisartanın t düzeylerinde, yavruların doğum sonrası gelişmeleri üzerinde daha düşük vücut a açılmasında gecikme gibi etkilere sahip olduğu gösterilmiştir.

in vitro çalışmalarda hiçbir mutajenite ve ilgili klastojenik aktivite verisi yoktu. Sıçjmlarda ve farelerde karsinojeniteye yönelik veri bulunmamaktaydı.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.