4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MİLRİCOR klasik bakım tedavisine yanıt vermeyen şiddetli konjestif kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde ve kalp cerrahisi sonrası düşük çıkış (output) durumlarını da içeren akut kalp yetmezliği olan hastaların tedavisi için endikedir.

MİLRİCOR, pediyatrik popülasyonda, klasik idame tedavisine (glikozidler, diüretikler, vazodilatörler, ve/veya ADE inhibitörlerine) yanıt vermeyen şiddetli konjestif kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde (en fazla 35 saat) ve kalp cerrahisi sonrası düşük kardiyak çıkış (output) durumlarının da dahil olduğu akut kalp yetmezliğinin kısa süreli tedavisinde (en fazla 35 saat) endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler için, MİLRİCOR'un önce 10 dakikalık sürede 50 mcg/kg yükleme dozu verilmelidir, ardından hemodinamik ve klinik yanıta göre, sürekli infüzyon şeklinde, 0,375

mcg/kg/dk. ve 0,750 mc/kg/dk. dozla devam edilmelidir. Toplam doz 1,13 mg/kg/gün'ü geçmemelidir.

MİLRİCOR'un 200 mcg/ml'lik infüzyonluk çözeltisini hazırlamak için; her bir 10 ml'lik ampule 40 ml seyreltici (her bir 100 ml ‘lik ampule 400 ml seyreltici) kullanılmalıdır. Kullanılan seyrelticiler: %0,45 sodyum klorür, %0,9 sodyum klorür veya %5 dekstroz'dur.

Uygulanırken aşağıdaki tablo esas alınmalıdır.

MİLRİCOR enjeksiyon dozu (mcg/kg/dk.)	İnfüzyon hızı (ml/kg/saat)
0,375	0,11
0,400	0,12
0,500	0,15
0,600	0,18
0,700	0,21
0,750	0,22

Çözeltilerin farklı konsantrasyonları, hastanın sıvı gereksinimlerine uygun olarak kullanılmalıdır. Tedavi süresi hastanın verdiği cevaba bağlı olmalıdır. Konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda, en fazla 5 gün tedavi devam ettirilmesine rağmen normal süre 48- 72 saattir.

Kalp cerrahisini takiben akut durumlarda 12 saatten fazla tedavi sürdürülmemelidir.

Uygulama şekli:

İntravenöz uygulama içindir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Doz ayarlaması gereklidir.

Ciddi böbrek yetmezliği olan ancak kalp rahatsızlığı olmayan hastalardan elde edilmiş verilerde, böbrek yetmezliğinin varlığında milrinonun terminal eliminasyon yarı ömrünün önemli ölçüde arttığı gösterilmiştir. Böbrek yetmezliği klinik olarak kanıtlanmış olan hastalarda yükleme dozu etkili değildir fakat MİLRİCOR'un aşağıdaki tabloda gösterildiği şekilde kullanılması önerilir:

Kreatinin klerensi (ml/dk/1,73m)	MİLRİCOR enjeksiyon dozu (mcg/kg/dk)	Sürdürülen infüzyonun hızı (ml/kg/saat)
5	0,20	0,06
10	0,23	0,07
20	0,28	0,08
30	0,33	0,10
40	0,38	0,11
50	0,43	0,13

İnfüzyon hızı hemodinamik yanıta göre ayarlanmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Yayınlanan çalışmalarda infantlar ve çocuklar için seçilen dozlar:

İntravenöz yükleme dozu: 30-60 dakika boyunca uygulanan 50-75 mcg/kg'dır.

4.3. Kontrendikasyonlar

MİLRİCOR, içindeki etkin maddeye veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlarda,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Miyokard infarktüsünün akut aşamasında milrinon gibi inotropik ajanların kullanımı, miyokard oksijen tüketiminin istenilmeyen artışına neden olabilir.

Akut miyokard infarktüsünden hemen sonra, güvenlilik ve etkililik sağlanıncaya kadar MİLRİCOR'un, kullanılması önerilmez.

MİLRİCOR'la tedavi esnasında; kan basıncının, kalp atım hızının, klinik durumun, elektro- kardiyogramın, sıvı dengesinin, elektrolitler ve böbrek fonksiyonun (örneğin serum kreatinin) dikkatle izlenmesi gerekmektedir.

Şiddetli obstrüktif aort veya akciğer kapak hastalığı veya hipertrofik subaortik darlığı olan hastalarda MİLRİCOR, obstrüksiyonun cerrahi olarak rahatlatılması yerine kullanılmamalıdır. Bu koşullarda, MİLRİCOR gibi inotropik/vazodilatatör özeliğinde olan bir ilaç kan akış tıkanıklığını arttırabilir.

Milrinon ile tedavi edilen yüksek risk grubu popülasyonunda, supraventriküler ve ventriküler aritmi, gözlemlenmiştir. Bazı hastalarda, hastanın güvenliğini veya tedavinin sonucunu etkilemeyecek biçimde, sürekli olmayan ventriküler taşikardi de dahil olmak üzere ventriküler ektopide artış gözlemlenmiştir.

A-V nodül iletişiminde az miktarda artışa neden olduğundan, atriyal çarpıntı/fibrilasyon kontrolü yapılmayan hastalarda, ventriküler cevap verme hızında artış olma ihtimali vardır. Bu nedenle, MİLRİCOR ile tedaviye başlamadan önce, A-V nodül iletişim süresini uzatmak amacıyla diğer ajanlarla tedavi veya dijitalizasyon düşünülmelidir ve aritmi durumunda tedavi kesilmelidir.

Kalp yetmezliğinin kendisinde mevcut olan aritmi potansiyeli birçok ilaçla veya ilaçların kombinasyonu ile artabilir. MİLRİCOR alan hastalar infüzyon esnasında yakından takip edilmeli ve aritmi geliştiği takdirde infüzyon sonlandırılmalıdır.

Vazodilatör etkisinden dolayı milrinon hipotansiyona neden olabilir, bu yüzden MİLRİCOR uygulanacak hipotansiyonlu hastalar tedavi öncesinde dikkatlice incelenmelidir. Kan basıncında aşırı düşme görülen hastalarda enjeksiyon hızı yavaşlatılmalı veya kesilmelidir.

Eğer önceden yapılan güçlü bir diüretik tedavinin kardiyak dolum basıncında önemli bir azalmaya neden olduğu şüphesi var ise, MİLRİCOR enjeksiyonu; kan basıncı, kalp atışı ve kliniksel semptomatoloji gözlemlenerek yapılmalıdır.

Diüretiklerle tedavide, kardiyak çıktılarında görülen bir iyileşmede diüretik dozunun azaltılması gerekir. Aşırı diüretik alımıyla görülen potasyum kaybında, diüretik dozunda bir azaltma gerekli görülür. Aşırı diüretikler nedeniyle görülen potasyum kaybı, dijitalize hastaları aritmiye doğru yatkınlaştırabilir. Bu nedenle, MİLRİCOR'la tedaviye başlamadan evvel veya uygulama esnasında potasyum desteği ile hipokalemi düzeltilmelidir.

Milrinon enjeksiyonunda infüzyon bölgesinde reaksiyon vakaları rapor edilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Sonuç olarak, muhtemel bir ekstravazasyon vakasını önlemek için infüzyon bölgesi dikkatlice gözlemlenmelidir.

Aneminin de dahil olduğu hemoglobindeki düşüş çoğu kez kalp yetmezliği durumunda gerçekleşir. Trombositopeni ve anemi riski nedeniyle, düşük platelet sayımı veya düşük hemoglobini olan hastalarda ilgili laboratuvar parametrelerinin dikkatle takip edilmesi gerekmektedir.

Kontrollü çalışmalarda milrinonun infüzyonu ile ilgili 48 saati aşan periyotlar için çalışma mevcut değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Yetişkinler için anlatılan uyarılara ve önlemlere ek olarak aşağıdaki bilgiler de dikkate alınmalıdır:

Yenidoğanlarda, MİLRİCOR tedavisi sırasında, açık kalp ameliyatını takiben, izleme, kalp hızı ve ritmi, umbilikal arter kateteri veya periferik kateter ile sistemik arteriyel kan basıncı, santral venöz basınç, kalp indeksi, kalp debisi, sistemik vasküler rezistans, pulmoner arter basıncı, atriyal basınç içermelidir. İzlenmesi gereken laboratuvar değerleri, platelet sayımı, serum potasyumu, karaciğer fonksiyonları ve böbrek fonksiyonlarıdır. Frekans ölçme ve değerlendirilmesi taban çizgisi değerlerine göre ve yeni doğanların tedavideki değişikliklere yanıtlarının değerlendirilmesi gerekmektedir.

Literatür, bozulmuş böbrek fonksiyonu olan pediyatrik hastalarda, milrinon klerensinde belirgin azalma ve klinik olarak önemli yan etkilerin olduğunu ortaya koyar. Fakat pediyatrik hastalarda, dozun hangi spesifik kreatinin klerensinde ayarlanması gerektiği henüz belli değildir. Bu nedenle, milrinon kullanımı bu popülasyonda önerilmemektedir (Bakınız Bölüm 4.2).

Pediyatrik hastalarda milrinon kullanımına hasta hemodinamik açıdan stabil ise başlanmalıdır.

Milrinon trombositopeniye neden olabileceğinden, intraventriküler hemoraji riski olan yenidoğanlarda (prematüre bebek, düşük doğum ağırlığı) dikkatli olunmalıdır. Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, trombositopeni riski infüzyon süresi ile önemli ölçüde artmıştır. Klinik veriler milrinon ilişkili trombositopeninin çocuklarda yetişkinlere oranla daha sık olduğunu göstermektedir (Bölüm 4.8'e bakınız).

Klinik çalışmalarda milrinonun pediyatrik hastalarda duktus arteriyozunun kapanmasını yavaşlattığı görülmüştür. Bu nedenle, eğer patent duktus arteriyozu olan veya olma riski olan preterm veya term infantlarda milrinonun kullanımı isteniyorsa, terapötik gerekler potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir. (Bölüm 4.2, 4.8, 5.2 ve 5.3'e bakınız).

MİLRİCOR her dozda (10 ml) 0.5 g dekstroz (glukoz) içerir. Bu yüzden glukoza bağlı herhangi bir etki oluşması beklenmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Karışımda çökelti oluşacağından MİLRİCOR içeren intravenöz enjeksiyon hatlarına furosemid veya bumetanid uygulanmamalıdır.

İntravenöz infüzyonla uygulamada seyreltme için sodyum bikarbonat kullanılmamalıdır.

Kalsiyum kanal blokerleri ile teorik bir potansiyel etkileşim var olmasına rağmen bugüne kadar klinik olarak anlamlı bir etkileşim için hiçbir kanıt yoktur.

Kanda tedavi için gerekli dijital seviyesi sağlanmış olan hastalarda glikozid toksisitesi belirtilerine neden olmadan milrinonun uygun inotropik etkisi vardır.

Uyumlu oldukları tespit edilmiş ilaçlarda dahil MİLRİCOR enjeksiyonuna başka ilaçlar karıştırılmamalıdır.

Milrinon ile tedavi sırasında sıvı ve elektrolit değişimleri ve serum kreatinin seviyeleri dikkatlice takip edilmelidir. Kalp debisindeki iyileşme ve böylece diürez bir diüretik ajanın dozunda azalma gerektirebilir. Aşırı diüreze bağlı potasyum kaybı, dijitalleştirilmiş hastalarda aritmiye önceden hazırlayabilir. Bu nedenle, milrinon kullanımı öncesinde veya sırasında hipokalemi, potasyum takviyesi ile düzeltilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) MİLRİCOR ile çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda çalışma yapılmamıştır. MİLRİCOR'un çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar veya doğum kontrolü üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

MİLRİCOR için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / embriyonal / fetal gelişim / doğum ya da doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

Gebelik sırasında ancak risk/fayda oranı tartılarak kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Milrinonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Milrinonun süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da MİLRİCOR tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve MİLRİCOR tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

MİLRİCOR için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımını etkilediğine dair herhangi bir veri mevcut değildir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler MİLRİCOR ile tedavide meydana gelebilir. Sıklık sıralaması şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Trombositopeni

Bilinmiyor: Hemoglobin konsantrasyonu ve/veya kırmızı kan hücresi sayısında azalma.

*Bebeklerde ve çocuklarda, trombositopeni riski infüzyon süresi ile birlikte önemli ölçüde artmıştır. Klinik veriler milrinon ile ilişkili trombositopeninin çocuklarda yetişkinlere göre daha yaygın olduğunu gösterir. (Bölüm 4.4'e bakınız.)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Çok seyrek: Anafilaktik şok.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Hipokalemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Genellikle orta hafif şiddette baş ağrısı. Yaygın olmayan: Tremor.

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Ventriküler ektopik aktivite, sürekli olmayan veya sürekli ventriküler taşikardi, supraventriküler aritmiler, hipotansiyon.

Yaygın olmayan: Ventriküler fibrilasyon, anjina/göğüs ağrısı.

Çok seyrek: Torsades de pointes (TdP) (kendi kendini sonlandırabilen ya da ventrikül fibrilasyonuna dejenere olabilen bir polimorf ventrikül taşikardisi türü).

Aritmi insidansı, doz veya milrinonun plazma düzeyleri ile ilgili değildir. Bu aritmiler nadiren hayatı tehdit edicidir. Aritmi mevcut ise, bu önceden var olan aritmilerle, metabolik anormalliklerle (örneğin hipokalemi), anormal digoksin düzeyleri ile ve kateter ekleme gibi bazı temel faktörler ile genellikle ilişkilidir. Klinik veriler, milrinon ile ilişkili aritminin çocuklarda yetişkinlere göre daha az yaygın olduğunu gösterir.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Çok seyrek: Bronkospazm

Hepato-bilier hastalıklar

Yaygın olmayan: Anormal karaciğer fonksiyon testleri

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Döküntü gibi deri reaksiyonları.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Böbrek yetmezliği (hipotansiyona sekonder)

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Bilinmiyor: İnfüzyon bölgesi reaksiyonu.

Pediyatrik popülasyon:

Sinir sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: İntraventriküler kanama (Bölüm 4.4'e bakınız).

Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıklar

Bilinmiyor: Patent duktus arteriyoz (Bölüm 4.2, 4.4 ve 5.3'e bakınız)

Pediyatrik popülasyon için uzun süreli güvenilirlik verileri henüz mevcut değildir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MİLRİCOR'un intravenöz aşırı dozu, hipotansiyon (çünkü vazodilatatör etkisi vardır) ve kardiyak aritmiye neden olabilir. Bunlar oluşmuşsa MİLRİCOR'un uygulaması azaltılmalıdır veya hastanın durumu stabil hale gelinceye kadar durdurulmalıdır. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur, ama dolaşım desteği için genel tedbirler alınmalıdır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.