MIRANOVA 21 draje Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Östrojenler ve progestojenler, fiks kombinasyonlar ATC kodu    : G03AA07

Etki mekanizması

KOKTarın etkisi, başlıca ovülasyon inhibisyonu ve servikal salgılamadaki değişiklikler gibi faktörlerin etkileşimine dayanmaktadır.

Ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışması (PASS) VTE tanısı sıklığının düşük östrojen dozlu (<50 |ig etinilestradiol) KOK kullanıcılarında yılda 7 ila 10/10000 aralığında olduğu gösterilmiştir. En yeni veriler VTE tanısı sıklığının gebe olmayan KOK kullanmayan kişilerde yılda yaklaşık 4/10000, gebe kadınlarda ya da postpartum süreçte ise 20 ila 30/10 000 olduğunu ileri sürmektedir.

KOKTar gebelikten korumalannın yanı sıra, sahip oldukları bazı olumsuz özellikler dışında (Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen etkiler) doğum kontrol yöntemi seçmede yönlendirici olabilecek ek yararlar sunabilmektedir. Sikluslar daha düzenli, kanamalar sıklıkla daha az ağnlı ve daha hafiftir. Kanamalann daha hafif olması demir yetmezliği görülme olasılığını azaltır. Bunlann dışında, endometriyum ile ovaryum kanserlerinde azalma gösterilmiştir. Ayrıca, daha yüksek dozlu KOK’ların (0,05 mg etinilestradiol), ovaryum kistlerinde, pelvik inflamatuvar hastalık, benign meme hastalığı ve ektopik gebelik görülme sıklıklannda azalma sağladığı gösterilmiştir. Bunların düşük doz KOK’lar için de geçerli olduğu henüz gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Levonorgestrel

Genel Özellikler

Emdim:

Ağızdan alınan levonorgestrel hızla ve tamamen emilir. MIRANOVA’nın alimim takiben yaklaşık 1,3 saat sonra 2,3 ng/ml olan en yüksek etkin madde düzeyine ulaşılmıştır. Oral uygulama sonrasında levonorgestrel’in biyoyararlılığı hemen hemen % 100’dür.

Dağılım:

Levonorgestrel serum albuminine ve SHBG’e (seks hormonu bağlayıcı globulin) bağlanır. Yaklaşık % 65’i spesifik olarak SHBG’e ve yaklaşık % 34’ü non-spesifık olarak albumine bağlanırken, toplam konsantrasyonun yalnızca %1,1’i bağlanmamış halde bulunur. SHBG’de etinilestradiolle uyarılmış artış serum proteinlerine bağlı levonorgestrel oranını etkiler, SHBG’e bağlı fraksiyonda artışa, albumine bağlı fraksiyonda azalmaya yol açar. Levonorgestrelin dağılım hacmi yaklaşık 129 L’dir.

Bivotransformasvon:

Levonorgestrel büyük ölçüde metabolize olur. Plazmadaki ana metabolitler konjüge ve konjüge olmayan 3a, 5(3-tetrahidrolevonorgestrebn formlarıdır. İn vitro ve in vivo çalışmalara göre CYP3A4, levonorgestrel metabolizmasına dahil olan ana enzimdir.

Plazmadan klerens hızı yaklaşık 1,0 mL/dak/kg’dır.

Eliminasvon:

Levonorgestrel serum seviyeleri 2 fazda azalır. Terminal dispozisyon fazı yaklaşık 25 saatlik bir yarılanma ömrüyle karakterizedir.

Levonorgestrel değişmemiş olarak atılmaz. Yaklaşık 1 günlük yanlanma ömrü olan metabolitler halinde böbrek ile safradan hemen hemen eşit miktarlarda atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Günlük alımı takiben ilaç serum seviyeleri, 3 kat artar, tedavi siklusunun ikinci yarısında sabit durum koşullanna ulaşır. Levonorgestrel farmakokinetiği, etinilestradiolle birlikte uygulandığında 1,5-1,6 kat artan SHBG seviyelerinden etkilenir. Sabit durumda, klerens oranı ve dağılım hacmi, sırasıyla 0,7 mL/dak/kg ve yaklaşık 100 L olarak hafifçe azalır.

Etinilestradiol Genel Özellikler

Emilim:

Oral olarak alınan etinilestradiol hızla ve tamamen emilir. 1-2 saat sonra en yüksek plazma düzeyi olan yaklaşık 50 pg/mL’ye ulaşılır. Emilim ve karaciğerden ilk geçiş esnasında etinilestradiol yoğun bir metabolizasyona uğrar ve yaklaşık % 20-65 gibi kayda değer bir ferdi değişkenlikle yaklaşık % 45 ortalama oral biyoyararlılık ile sonuçlanır.

Dağılım:

Etinilestradiol serum albuminine yüksek oranda fakat non-spesifık olarak (yaklaşık % 98) bağlanır ve SHBG serum konsantrasyonlannda bir artışa neden olur. Dağılım hacmi yaklaşık 2,8-8,6 L/kg olarak bildirilmiştir.

Bivotransformasvon:

Etinilestradiol ince bağırsak ve karaciğerde presistemik konjugasyona uğrar. Etinilestradiol esas olarak aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur ancak, pek çok hidroksillenmiş ve metillenmiş metabolitler oluşur ve bunlar serbest metabolit veya glukronid ve sülfat konjugatları olarak bulunurlar. Metabolik klerens hızı 2,3 - 7 mL/dak/kg olarak bildirilmiştir.

Eliminasvon:

Etinilestradiol serum seviyeleri yarı ömürleri sırasıyla 1 saat ve 10-20 saat ile karakterize olan 2 dispozisyon fazında azalır. Etinilestradiol değişmemiş olarak atılmaz. Yaklaşık 1 günlük yarılanma ömrü olan metabolitler halinde böbrek ve safradan 4:6 oranında atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Etinilestradiol serum konsantrasyonları, MIRANOVA’nın günlük oral uygulamasından sonra yaklaşık 2 kat artar. Serumdan terminal dispozisyon fazının değişik yanlanma ömürlerine ve günlük alıma göre, etinilestradiolün sabit durum serum seviyelerine yaklaşık 1 hafta sonra ulaşılır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi üzerine yapılan geleneksel çalışmalara dayanan preklinik veriler, insanda özel bir risk olduğunu göstermemiştir. Ancak, yine de, seksüel steroidlerin hormona bağlı dokulann ve tümörlerin büyümesini uyarabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.