MIVUX 150 mg 30 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Nükleozit ters transkriptaz inhibitörleri ATC Kodu: J05AF05

Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro ortamda güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. HlV’in zidovudine dirençli klinik izolatlanna karşı da etkilidir. Lamivudin intraselüler yolla metabolize olarak, intraselüler yanlanma ömrü 16-19 saat olan aktif 5-trifosfat’a dönüşür. Lamivudin 5’-trifosfat, HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA’ya bağımlı faaliyetlerinin zayıf bir inhibitörüdür; başlıca etki şekli, HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandıncısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun İnhibisyonunda, diğer anti-HIV ilaçlarla, özellikle zidovudinle, aditif veya sinerjistik olarak etkileştiği gösterilmiştir.

Lamivudin hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür.

In vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfosit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitör hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir.

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant, hem in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 ile enfekte hastalarda ortaya çıkar. M184V mutantlannm lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterirler. In vitro çalışmalar, zidovudine dirençli virüs izolatlanmn aynı zamanda lamivudine direnç kazandığında, zidovudine duyarlı hale gelebildiğini göstermiştir. Bu gibi bulgulann klinik açıdan önemi iyi tanımlanmamıştır.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, nükleozid inhibitörü sımfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Zidovudin ve stavudin, lamivudine dirençli HIV-1’e karşı antiretroviral etkilerini korurlar. Abakavir sadece M184V mutasyonu ile lamivudine direnç kazanan HlV-l’e karşı antiretroviral etkinliğini korur. M184V RT mutantı didanozin ve zalsitabine 4 kat azalmış duyarlılık gösterir; bu bulgulann klinik önemi bilinmemektedir. In vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Yapılan klinik çalışmalarda, lamivudin ile beraber alman zidovudinin HIV-1 viral yükünü azalttığı ve CD4 hücre sayısını artırdığı gösterilmiştir. Klinik sonlanma noktalan ile ilgili veriler, lamivudinin, tek başma zidovudin ya da zidovudin içeren tedavi rejimleri ile kombinasyon halinde kullanılmasının, hastalığın ilerlemesi ve mortalite riskinde anlamlı düşüş ile sonuçlandığını göstermektedir.

Lamivudin tedavisi almış hastalardaki HIV izolatlanmn, lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.

Klinik çalışma bulgulan, daha önce hiçbir antiretroviral tedavi almayan hastalarda lamivudin artı zidovudinin, zidovudine dirençli izolatlann ortaya çıkışını geciktirdiğini göstermiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki (nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, non-nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri) diğer antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullamlır.

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin, hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonlan içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HlV’in lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Maruz kalma sonrası profilaksi (PEP):

Uluslararası tanınmış rehberler (Centre for Disease Control and Prevention-Haziran 1998), örneğin kazara meydana gelebilecek enjektör yaralanmalarıyla, HIV ile enfekte kana maruz kalma sonrası zidovudin ve lamivudin kombinasyonunun hastaya olabildiğince erken dönemde (1-2 saat içinde) uygulanmasını önermektedir. Riskin daha yüksek olduğu durumlarda tedavi bir proteaz inhibitörü de içermelidir. Antiretroviral profilaksiye 4 hafta devam edilmesi önerilmektedir. Maruz kalma sonrası profilaksi ile ilgili kontrollü bir klinik çalışma yapılmamıştır ve bunu destekleyen veriler sınırlıdır. Antiretrovirallerle erken dönemde yapılan tedaviye rağmen hala serokonversiyon gelişebilir.

Genel özellikler

MIVUX bir nükleozid analoğudur, Etkin maddesi lamivudin ise kınk beyaz renkte ve kristalize bir maddedir.

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal kanaldan iyi emilir ve oral lamivudinin yetişkinlerdeki biyoyararlanımı normalde %80-%85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben, maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşılması için geçen ortalama süre (tmaks) yaklaşık bir saattir. Terapötik doz seviyelerinde; örneğin, 4 mg/kg/gün (12 saat arayla günde iki kez uygulanan) dozdan sonra, Cmaks 1-1 -9 mikrogram/ml arasındadır.

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması tm^’ta bir gecikmeye ve Cmaks’ta düşmeye (%47’sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (EAA temel alındığında) etkilenmez. Yemeklerle birlikte alınacağı zaman doz ayarlamasına gerek yoktur.

Günde 2 kez 150 mg tablet ve günde 1 kez 300 mg tablet uygulamaları sırasıyla EAA*,, Cmaks ve tmaks yönünden eşdeğerdir.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3 l/kg ve ortalama terminal eliminasyon yanlanma ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur.

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır.

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS) geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamı olup olmadığı bilinmemektedir.

Biyotransformasyon:

Aktif kısım olan intraselüler lamivudin trifosfatın hücre içindeki terminal yanlanma ömrü (16-19 saat), lamivudinin plazmadaki yanlanma ömrüne (5-7 saat) göre uzundur. Sağlıklı 60 yetişkin gönüllüde günde 1 kez 300 mg lamivudin uygulamasının, günde 2 kez 150 mg Lamivudin uygulamasıyla kararlı durumda intraselüler trifosfat EAA24S1 ve Cmaks’ı yönünden farmakokinetik olarak eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinlerine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak böbrekler yoluyla atılımına bağlı olarak düşüktür.

Eliminasyon:

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0.32 1/saat/kg’dır ve önemli bir kısmı (%70’ten fazla) organik katyonik transport sisteminin aracılık ettiği böbrek klerens yoluyla, küçük bir kısmı (%10’dan az) ise karaciğer metabolizması yolu ile atılır.

D o £rusal 1 ık/D o grus al olmayan durum:

Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini olan albümine bağlanması sınırlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek bozukluğu:

Lamivudinin plazma konsantrasyonu (EAA) böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatinin klerensi 50 ml/dk’mn altında olan hastalarda doz azaltılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer bozukluğu:

Orta-ağır karaciğer yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler, lamivudin farmakokinetiğinin karaciğer fonksiyon bozukluğundan önemli düzeyde etkilenmediğini göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Genelde pediyatrik hastalardaki lamivudin farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Bununla beraber, 12 yaşın altındaki pediyatrik hastalarda mutlak biyoyararlanım düşüktür (yaklaşık olarak %55-65). İlave olarak sistemik klerens ise daha küçük yaş grubundaki pediyatrik hastalarda yükselmekte ve 12 yaşına doğru düşerek yetişkin değerlerine yaklaşmaktadır. Son bulgular 2 yaşından 6 yaşma kadar olan çocuklarda maruziyetin diğer gruplara kıyasla % 30 azalabildiğim göstermiştir. Bu sonucu destekleyen yeni veriler teyit beklemektedir. Şu an mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu göstermez.

Üç aylıktan küçük hastalarla ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır. Bir haftalık bebeklerde diğer pediyatrik hastalara göre lamivudinin oral klerensi daha düşüktür ve bu da yenidoğanın immatür böbrek fonksiyonlarına ve değişen ilaç emilimine bağlanmaktadır. Bu yüzden yetişkin ve pediyatrik hastalarda birbirine yakın kan düzeyleri elde etmek için, yenidoğanda önerilen doz günde 2 kez 2 mg/kg’dır. Fakat bir haftalıktan büyük yenidoğan hastalar için herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üstü hastalarla ilgili farmakokinetik veri mevcut değildir.

Gebelik:

Lamivudin farmakokinetiği, hamile olmayan yetişkinlerdekine benzerdir. Lamivudinin yenidoğan serumundaki konsantrasyonu, insanlarda plasentadan pasif geçişle uyumlu olarak, doğum sırasında maternal ve göbek bağı serumundaki konsantrasyonlara yakındır.

5.3. Klinik
öncesi güvenlilik verileri

• Karsinojenez, mutajenez

Lamivudin bakteriyel testlerde mutajenik değildir; ancak diğer nükleozid analoglan gibi, bir in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite göstermiştir. Lamivudin beklenen klinik plazma değerlerinden 40-50 misli daha fazla plazma konsantrasyonlanm veren dozlarda in vivo olarak genotoksik değildir. Lamivudinin in vitro mutajenik etkisi in vivo testlerde doğrulanmadığından, lamivudinin tedavi uygulanan hastalarda genotoksik bir zarar vermeyeceği şeklinde değerlendirme yapılmıştır.

Sıçan ve farelerde uzun süreli oral karsinojenisite çalışmalan herhangi bir karsinojenik potansiyel oluşmadığmı göstermiştir.

• Reprodüktif toksikoloji

Hayvanlar üzerindeki reprodüktif çalışmalar teratojenisite kanıtı göstermemiştir ve dişi veya erkek fertilitesi üzerinde hiç bir etki göstermemiştir. İnsanlara uygulanan doz ile mukayese edilebilir seviyede gebe tavşanlara uygulandığında, lamivudin erken embriyonik kayıplarda küçük artışlar meydana getirmiştir. Bununla beraber, klinik olarak maruz kalınandan 35 kat daha fazlası uygulanan (Cmaks esas almdığmda) sıçanlarda herhangi bir embriyonik kayıp kanıtı bulunmamıştır.

• Hayvan toksikolojisi

Hayvan toksisite çalışmalannda çok yüksek dozlarda lamivudin uygulanması, herhangi bir majör organ toksisitesi ile ilişkili bulunmamıştır. Eritrosit ve nötrofil sayısındaki azalmalar büyük bir olasılıkla klinik olarak ilişkili etkiler şeklinde tanımlanmıştır.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.