MUCOFIX 900/400 mg 20 efervesan tablet { Neutec Inhaler } Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ksantin kombinasyonları ATC Kodu: R03DA20

AsetİIsİsteİn

Asetilsİstein bir amlno asit olan sİsteinin türevidir. Asetilsisteİn, bronşiyal sistemde sekretolİtik ve sekretomotorik bir etkisi vardır; mukopofisakarİtlerİn arasındaki dİsülfit bağlarım kopararak (balgam içindeki) DNA lifleri üzerinde depolimerize edici bir etkisi olduğu düşünülmektedir. Bu mekanizmalar sayesinde balgamın yoğunluğu azaltılmaktadır. Asetilsisteinİn alternatif bir mekanizması da reaktif SH grubunun kimyasal radikalleri bağlama ve bu sayede detoksifıye etmesi özelliğine dayanmaktadır.

Asetilsİstein antİoksidan bir maddedir. Akciğer ve karaciğerde glutatyon sentezine sistein vericisi olarak katılır ve glutatyon sentezini arttırır. Asetilsİstein ve glutatyon özellikle akciğerde enfeksiyonlar esnasında nötrofillerİn oluşturduğu, sigara dumanı ve diğer zararlı maddelerin solunmasıyla ortaya çıkan serbest oksijen radikallerinin bağlar ve muhtemel hücre hasarını önleyerek koruyucu bir etki gösterir, önleyici tedavi olarak uygulandığında asetilsisteinin, kronik bronşitin veya kistik fıbrozun bakteriyel alevlenmesinin sıklığı ve şiddetini değiştirerek koruyucu etki gösterdiği gözlenmiştir.

Asetilsisteinin parasetamol zehirlenmesinde karaciğer harabiyetini azaltıcı etkisi vardır. Normalde parasetamol karaciğerde metabolize edilirken az bir bölümü sİtokrom P450 enzim sistemi ile reaktif bir ara metabolite dönüşür. Bu ara metabolitte glutatyon ile konjuge edilerek İdrarla atılır. Parasetamol yüksek dozda alınırsa reaktif ara metabolitin oluşumu artar ve

glutatyonun azalmasıyla ara metabolitin inaktivasyonu azalır. Bu durumda uygulanan asetilsistein karaciğer hücrelerinde glutatyonu normal düzeylere getirerek ve reaktif metabolite bağlanarak olası karaciğer hasarını önler.    ;

Doksofilİn

Doksofılin, teofılinden farklı olarak teofılinin 7. pozisyonunda bir dioksalan grubu bulunan ksantin türevi yeni bir bronkodilatör ilaçtır. Etkisini teofıline benzer şekilde fosfodiesteraz enzimini inhibe ederek göstermesine rağmen, onun aksine adenozin Aı ve A2 reseptörlerine olan afin itesi daha düşüktür. Bu özelliği doksofılin in daha iyi bir güvenlilİk profiline sahip olmasını açıklayabilir. Doksofılİnin bronkodilatör etkileri hem bronşiyal astım hem de kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) olan hastalarda gösterilmiştir. Diğer bronkodilatörlerin aksine, deneysel ve klinik araştırmalar doksofılinin direkt stimülatör etkileri olmadığını göstermiştir. Bu, bronkodilatörlerin aritmojenİk etkilerinin solunum yolu hastalığı olan hastalardaki sağ kalım üzerinde oluşturabilecekleri olumsuz etkiler bakımından önemli olabilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Asetilsistein

Asetilsistein oral alımı takiben hızla ve çoğunlukla tamamen absorbe olur. Yüksek ilk geçiş etkisine bağlı olarak oral asetİIsisteinin biyoyararlammı çok düşüktür (yaklaşık %10).

Doksofılin

Oral uygulamadan 1 saat sonra maksimum plazma seviyelerine ulaşmıştır. Mutlak biyoyararlammı pH 7,4’te yaklaşık %62,6’dır.

Teofilİn ve doksofılinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, beş gün boyunca yetişkinlere günde iki kez 400 mg doksofılin uygulanması sonucu, doksofılinin pik serum konsantrasyonu 15,21±1,73 mikrogram/mL, yarılanma ömrü 7,01 ±0,80 saat olmuştur.

Tekrarlı uygulama sonrasında doksofılin yaklaşık dört gün içerisinde kararlı duruma ulaşır.

Dağılım:

Asetilsitein

Asetilsistein 1-3 saat sonra doruk plazma konsantrasyonuna ulaşır, aktif metabolit sisteinin doruk plazma konsantrasyonu yaklaşık 2 p.moI/1 civarındadır. Asetilsistein proteinlere yaklaşık %50 oranında bağlanır. Asetilsistein ve metabolit!eri organizmada kısmen serbest olarak, kısmen

kararsız disülfıdler yoluyla proteinlere bağlanarak ve kısmen de aminoasitlere bağlanmış halde olmak üzere üç farklı formda bulunur.

Sıçanlarda asetilsisteinin plasentayı geçtiği ve amnİyotik sıvıda bulunduğu saptanmıştır. 100 mg/kg asetilsisteinin oral uygulamadan 0,5, 1, 2 ve 8 saat sonra L-sistein metabolitinin konstrasyonu plasenta ve fetüste matemal plazma konsantrasyonundan daha yüksektir. N-asetilsıstein plasentayı geçer ve göbek kordon kanında tespit edilebilir. Anne sütüne geçtiğine dair bilgi bulunmamaktadır.

Asetilsisteinin İnsan kan-beyin bariyerini geçip geçmediğine dair bir bilgi bulunmamaktadır. Doksofilİn

Beş sağlıklı gönüllüye intravenöz yoldan 100 mg doksofılin verildiğinde ilaç dağılımının iki kompartmanlı modele uyduğu görülmüştür. Dağılım fazı süresince plazma eğrisi altında kalan alan (EAA) total EAA’nın sadece ufak bir kısmını oluşturmuş, plazma klerensi biraz artmış ve 444 ml/dk ila 806 mg/dk arasında değişmiştir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 1 1/kg olarak bulunmuştur.

Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık %48’dir.

Bivotransformasvon:

Asetİlsistein

Karaciğerde farmakolojik olarak aktif metaboliti olan sisteine, ayrıca diasetilsistine, sistine ve miks disülfıdlere metabolize edilir.

Doksofılin

Doksofılin neredeyse tamamen karaciğerde metabolize olur (total İlaç klerensinin %90’ı). Hidroksietilteofılin, doksofılinin dolaşımda saptanabilen tek metabolitidir.

Elİminasvon:

Asetİlsistein

Asetİlsistein, çoğunlukla inaktif metabolitler halinde böbrekler yoluyla vücuttan atılır. Asetilsisteinin plazma yanlanma ömrü yaklaşık 2,27 saattir. Karaciğer fonksiyonlarındaki bir bozukluk plazma yarı ömrünün 8 saate kadar uzamasına yol açar.

Doksofilin

Doksofilİnin yarılanma ömrü 6 saatten uzundur, bu da günde üç kere dozlamanın etkin plazma konsantrasyonlarının sürekliliğini sağlamasına izin vermektedir.

Uzun süreli tedavi sırasında eliminasyon yarı ömrü 8-10 saattir, bu da dozun günde iki kere uygulanmasına olanak sağlar.

Oral yoldan verilen dozun %4’ünden azı değişmemiş halde idrarla atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Veri mevcut değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş:

Asetilsistein

N-asetİlsisteinin eliminasyon yarı ömrü (T 1/2) yeni doğmuşlarda (11 saat) yetişkinlerdekinden (5,6 saat) daha uzundur. Diğer yaş gruplan İçin farmakokinetik bilgi bulunmamaktadır.

Doksofılin

Doksofılinİn serum konsantrasyonları ile vücut ağırlığı, kreatinin klerensi ve yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Asetilsistein

Böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda asetilsistein farmakokinetiği ile İlgili bilgi bulunmamaktadır.

Doksofılin

Doksofılinİn serum konsantrasyonları ile vücut ağırlığı, kreatinin klerensi ve yaş arasında anlamlı bir ilişki bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Asetilsistein

İlerlemiş karaciğer yetmezliği olan (ChİId-Pugh Klas C) hastalarda asetilsisteinin ortalama eliminasyon yarı ömrü (T 1/2) % 80 uzar ve klerens % 30 azalır.

Doksofılin

Karaciğer hastalığı olanlarda doksofillin yarı ömrünün uzayabileceği bildirilmiştir.

Koniestİf kalp yetmezliği:

Doksofılin

Konjestİf kalp yetmezliği olan hastalarda ilacın kesilmesinden sonra plazmada ilaç önemli derecede daha uzun süre kalmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Asetilsistein Akut toksisite

Hayvan deneylerinde akut toksisite düşük bulunmuştur. Doz aşımı tedavisi için bölüm 4.9’a bakınız.

Kronik toksisite

Farklı hayvan türleriyle (sıçan, köpek) yapılan, yaklaşık bir yıl süren araştırmalar, herhangi bir patolojik değişiklik olmadığını göstermektedir.

Tümör oluşumu ve mutajenik potansiyel

Asetilsisteinİn mutajenik etkisi olması beklenmez. Yapılan in-vitro deney negatif olarak sonuçlanmıştır.

Asetilsistein tümör oluşturma potansiyeli araştırılmamıştır.

Üreme toksikolojisi

Tavşan ve sıçanlarla yapılan embriyotoksikolojik çalışmalarda anormallik görülmemiştir. Fertilite, perinatal ve postnatal toksisite araştırmaları negatif sonuç vermiştir.

N-asetilsistein sıçanlarda plasentadan geçip amniyotik sıvıda tespit edilmiştir. Oral uygulamadan 8 saat sonrasına kadar L-sistein metabolitinin konsantrasyonu plasenta ve fetüste annenin plazma konsantrasyonunun üzerindedir.

Doksofılin

Doksofılin serum konsantrasyonu ve toksik olgular arasında ilişki olduğuna dair kanıt bildirilmemiştir.

Farelerde, aminofilin (6-24 mg/kg, ip) ile lokomotor aktivitede doza bağlı artışlar gözlenirken, deksofılinin (6-24 mg/kg, İp) davranışlara etkisi olmamıştır. Aneztezi yapılan guinea-piglerinde, aminofilin ile karşılaştırıldığında, 10 ve 30 mg/ml olmak üzere sürekli doksofilin intravenöz İnfiizyonu (0,5 ml/dk) ile daha az toksik etki gözlenmiştir. Diastolik kan basıncı, konvülziyonlar için başlangıç dozu, ölüm süresi ve lethal doz üzerine etkisi aminofılinden daha geç oluşmuştur.

Hayvanlarda yürütülen üreme çalışmalarında gebe hayvanlara doksofilin uygulanmasının fetüse zarar vermediği veya üreme yeteneğinin etkilemediği görülmüştür.

Teofilinİn aksine doksofılin in vitro veya in vivo olarak gastrik asit sekresyonunu etkilememektedir. Doksofilİnin yan etkilerinin daha az olmasından dolayı obstrüktif akciğer hastalığının tedavisinde güvenilir olduğu bildirilmiştir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.