4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MULTİFLEX TİROSEL kararsız anjina veya Q dalgası oluşturmayan miyokard enfarktüsü ile başvuran ve göğüs ağrısı atağını son 12 saat içinde yaşamış, EKG değişiklikleri olan ve/veya kardiyak enzimleri yükselmiş, hastalarda erken miyokard enfarktüsünü önlemek için endikedir.

MULTİFLEX TİROSEL tedavisinden en fazla yarar görebilecek hastalar akut anjina semptomları başladıktan sonraki ilk 3-4 gün içinde miyokard enfarktüsü gelişme riski yüksek hastalardır. (örn, erken PTCA uygulaması ihtimali olan hastalar) (ayrıca bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

Tirofiban asetil salisilik asit (ASA) ve fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Bu ürün yalnızca hastanede, akut koroner sendromların tedavisinde deneyimli uzman hekimlertarafından uygulanmalıdır.

MULTİFLEX TİROSEL fraksiyonlanmamış heparin ve ASA dahil oral antitrombositik tedaviile birlikte uygulanmalıdır.

Pozoloji

ST segmentinin yükselmediği kararsız anjinada erken invazif strateji ile yönetilen ve tanıdan sonra en az 4 saat ve en fazla 48 saate kadar anjiyografı geçirmesi planlanmayan

hastalarda MULTİFLEX TİROSEL 30 dakika süreyle 0,4 mikrogram/kg/dk başlangıç infüzyon hızıyla intravenöz yolla verilir. Başlangıç infüzyonunun sonunda, MULTİFLEX TİROSEL'e 0,1 mikrogram/kg/dk. idame infüzyon hızıyla devam edilmelidir. MULTİFLEX TİROSEL fraksiyonlanmamış heparin (genellikle MULTİFLEX TİROSEL tedavisinin başlaması ile birlikte intravenöz bolus olarak 50-60 ünite (U)/kg dozunda verilir, daha sonra normalin yaklaşık iki katında tutulması gereken aktivite tromboplastin zamanına (APTT) göre titre edilerek yaklaşık 1000 U/saat olarak devam edilir) ve kontrendike olmadıkça ASA'nın dahil olduğu fakat onunla sınırlı olmayan antitrombositik tedavi ile birlikte verilir.

Tanıdan sonraki ilk 4 saat içerisinde perkütan koroner girişim planlanan ST segmentinin yükselmediği akut koroner sendromu olan hastalarda veya öncelikle perkutan koroner girişim öngörülen akut miyokard enfarktüsü olan hastalarda, 3 dakika boyunca 25 mikrogram/kg'lık bir başlangıç bolus tirofiban uygulamasını takiben 12-24 saat süreyle ve 48 saate kadar 0,15 mikrogram/kg/dakika hızında sürekli bir infüzyonla uygulanmalıdır. Tirofiban fraksiyonlanmamış heparin (yukarıda verilen dozda) ve kontrendike olmadıkça ASA dahil fakat onunla sınırlı olmayan antitrombositik tedavi ile birlikte verilir.

Tablo 1. Vücut ağırlığına göre doz ayarlaması için kılavuz olarak verilmiştir.

Vücut Ağırlığı (kg)	0,4 mcg/kg/dak Yükleme Dozu Rejimi Çoğu Hastada		0,4 mcg/kg/dak Yükleme Dozu Rejimi Şiddetli Böbrek Yetmezliği		25 mcg/kg Bolus Doz Rejimi Çoğu Hastada		25 mcg/kg Bolus Doz Rejimi Şiddetli Böbrek Yetmezliği
	30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (mL/sa)	İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa)	30 dakika Yükleme İnfüzyon Hızı (mL/sa)	İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa)	Bolus (mL)	İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa)	Bolus (mL)	İdame İnfüzyon Hızı (mL/sa)
30-37	16	4	8	2	17	6	8	3
38-45	20	5	10	3	21	7	10	4
46-54	24	6	12	3	25	9	13	5
55-62	28	7	14	4	29	11	15	5
63-70	32	8	16	4	33	12	17	6
71-79	36	9	18	5	38	14	19	7
80-87	40	10	20	5	42	ıs	21	8
88-95	44	11	22	6	46	16	23	8
96-104	48	12	24	6	50	18	25	9
105-112	52	13	26	7	54	20	27	10
113-120	56	14	28	7	58	2l	29	10
121-128	60	15	30	8	62	22	31	11
129-137	64	16	32	8	67	24	33	12

138-145	68	17	34	9	71	25	35	13
146-153	72	18	36	9	75	27	37	13

MULTİFLEX TİROSEL ile tedaviye başlama ve tedavi süresi

ST segmentinin yükselmediği kararsız anjinada erken invazif strateji ile kontrol altına alınan ve tanıdan sonra en az 4 saat ve 48 saate kadar anjiyografı geçirmesi planlanmayan hastalarda tanı üzerine MULTİFLEX TİROSEL 0,4 mikrogram/kg/dk yükleme dozu rejimi başlatılmalıdır. Önerilen idame infüzyonu süresi en az 48 saat olmalıdır. MULTİFLEX TİROSEL ve fraksiyonlanmamış heparin infüzyonuna koroner anjiyografı sırasında devam edilebilir ve anjiyoplasti/aterektomiden sonra en az 12 saat ve en fazla 24 saat idame ettirilmelidir. Hasta klinik yönden stabilize olduğunda ve tedavi eden hekim tarafından hiçbir koroner girişim prosedürü planlanmıyorsa, infüzyon kesilmelidir. Tüm tedavi süresi 108 saati aşmamalıdır.

Eğer hastaya ST segmentinin yükselmediği kararsız anjina tanısı konulmuşsa ve invazif strateji ile yönetilerek tanıdan sonra 4 saat içinde anjiyografı geçirecekse MULTİFLEX TİROSEL 25 mikrogram/kg bolus doz rejimi perkütan koroner girişimin başında başlatılmalı, l8-24 saat süreyle ve 48 saate kadar infüzyonla devam edilmelidir.

Başlıca perkütan girişimin öngörüldüğü akut miyokard enfraktüsü olan hastalar tanı aldıktan sonraki mümkün olan en kısa sürede 25 mcg/kg bolus doz rejimi başlanmalıdır.

Eş zamanlı tedavi (fraksiyonlanmamış heparin, ASA dahil oral antitrombositik tedavi)

Fraksiyonlanmamış heparin tedavisine 50-60 U/kg, I.V. bolus ile başlanır ve daha sonra 1000 U/saat idame infüzyonuyla devam edilir. Heparin dozu normal değerin yaklaşık iki katı düzeyinde APTT'yi sürdürmek için titre edilir.

Kontrendike olmadıkça tüm hastalar MULTİFLEX TİROSEL'e başlamadan önce ASA dahil fakat ASA ile sınırlı olmayan oral antitrombositik ajanlar almalıdır (bkz. Bölüm 5.1). Bu ilacaen azından MULTİFLEX TİROSEL infüzyonu süresince devam edilmelidir.

Perkütanöz girişimlere yardımcı olarak tirofiban kullanımının araştırıldığı çoğu çalışmada ASA ile birlikte oral antitrombositik tedavi olarak klopidogrel kullanılmıştır. Tirofiban ile prasugrel veya tikagrelor kombinasyonunun etkililiği randomize kontrolu çalışmalarda belirlenmemiştir. Anjiyoplasti (PTCA) gerekirse, heparin PTCA'dan sonra kesilmeli ve pıhtılaşma normale döndüğü anda yani aktif pıhtılaşma zamanı (ACT) I 80 saniyenin altına düştüğünde (genellikle heparin kesildikten 2-6 saat sonra) kılıflar çıkarılmalıdır.

Uygulama şekli

Kullanma talimatı

Solüsyon kabından direkt olarak şırınga ile çekilmemelidir.

Kabın kullanımı

Açmak için: Ambalajı tepeden yırtınız ve çözelti içeren torbayı çıkarınız. Sterilizasyon işlemi sırasında nemin absorbe olmasından dolayı plastiğin üstünde biraz opaklık görülebilir. Bu normaldir ve çözeltinin kalitesini ve güvenliğini etkilemez. Opaklık zaman içinde kaybolacaktır. İçerdeki torba sıkılarak sızıntı olup olmadığı kontrol edilir. Sızıntı bulunursa, sterilite bozulabileceğinden solüsyon atılır.

Solüsyon berrak değilse ve ambalajı sağlam değilse kullanılmamalıdır.

Ek ilaç ilave etmeyiniz veya şırınga ile torbadan doğrudan solüsyon çekmeyiniz.

UYARI: Plastik kapları seri bağlantılarda kullanmayınız. Bu tür kullanım, ikincil kaptan sıvının verilmesi tamamlanmadan önce ilk kap tarafından çekilen artık hava nedeniyle hava embolisine neden olabilir.

Uygulama için hazırlama

İlaç torbasını askıya asınız

4.3. Kontrendikasyonlar

MULTİFLEX TİROSEL, etkin maddeye veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olan veya bir GP IIb/IIIa reseptör antagonistinin daha önce kullanımı sırasında trombositopeni gelişen hastalarda kullanılmamalıdır.

Trombosit agresyonunun inhibisyonu kanama riskini arttırdığından MULTİFLEX TİROSEL aşağıdaki hastalarda kontrendikedir.

Son 30 gün içinde inme hikayesi ya da herhangi bir hemorajik inme hikayesi

Bilinen intrakraniyal hastalık hikayesi (örn, Neoplazm, arteriyovenöz malformasyon,anevrizma)

Aktif veya yakın tarihte geçirilmiş (tedaviden önceki 30 gün içinde), klinik yöndenanlamlı kanama (örn, gastrointestinal kanama)

Malign hipertansiyon

Son altı haftada önemli travma veya majör cerrahi müdahale

Trombositopeni (trombosit sayısı <100.000 /mm), trombosit fonksiyon bozuklukları.

Pıhtılaşma bozuklukları (örn, protrombin zamanı normalin >1,3 katı veya INR (Uluslararası Normalleştirilmiş Oran)> 1,5).

Ağır karaciğer yetmezliği

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

MULTİFLEX TİROSEL'in fraksiyonlanmamış heparin olmaksızın tek başına uygulanması önerilmez.

MULTİFLEX TİROSEL'in enoksaparin ile birlikte uygulanmasına ilişkin deneyim sınırlıdır (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2). MULTİFLEX TİROSEL ile fraksiyonlanmamış heparin ile birlikte uygulanmasına göre, kutanöz ve oral kanama olaylarının (TIMI kanamaları hariç) sıklığının artmasıyla ilişkilidir**. Özellikle anjiyografi ve/veya PCI (Perkütan koroner girişim) ile birlikte ilave fraksiyonlanmamış heparin alan hastalarda MULTİFLEX TİROSEL ve enoksaparin eş zamanlı uygulanmasıyla ciddi kanama olayları riskindeki artış göz ardı edilemez. MULTİFLEX TİROSEL ile enoksaparin etkinliği belirlenmemiştir. MULTİFLEX TİROSEL'in diğer düşük molekül ağırlıklı heparinlerle uygulanmasının güvenlilik ve etkililiği araştırılmamıştır.

**TIMI majör kanamaları, odağı belli veya belirsiz >50 g/L hemoglobin düşüşü, intrakraniyal kanama veya kardiyak tamponad olarak tanımlanır. TIMI minör kanamaları, bilinen bir bölgeden kanama veya spontan gözle görünür hematüri, hematemez veya hemoptizi ile >30 g/L fakat ≤50 g/L hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır. TIMI “kayıp olmayan bölgeâ€�, tanımlanmış bir kanama yeri olmayan >40 g/L, fakat <50 g/L hemoglobin düşüşü olarak tanımlanır.

Aşağıdaki hastalıklarda ve durumlarda tirofibanın kullanımıyla ilişkili deneyim yeteri değildir ancak kanama riskinde artıştan kuşkulanılmaktadır. Dolayısıyla, tirofiban aşağıdaki durumlardaönerilmez:

Son 2 hafta içinde travmatik veya uzun süren kardiyopulmoner resüsitasyon, organ biyopsisi veya litotripsi

>6 hafta ancak <3 ay önce geçirilen şiddetli travma veya majör cerrahi müdahale

Son 3 ayda aktif peptik ülser

Kontrol edilemeyen hipertansiyon (>180/110 mm Hg)

Akut perikardit

Aktif veya bilinen vaskülit hikayesi

Kuşkulanılan aort diseksiyonu

Hemorajik retinopati

Dışkıda gizli kan veya hematüri

Trombolitik tedavi (bkz. Bölüm 4.5)

Önemli derecede kanama riskini arttıran ilaçların eş zamanlı kullanımı(bkz. Bölüm 4.5)

Trombolitik tedavinin endike olduğu hastalarda (örn, EKG'de yeni patolojik Q dalgaları veya yükselmiş ST segmentleri veya sol dal bloğu ile birlikte akut transmural miyokard enfarktüsü) tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur. Dolayısıyla bu durumlarda tirofiban kullanımı önerilmez.

Trombolitik tedaviyi gerektiren durumlar ortaya çıktığında (PTCA sırasında akut oklüzyon dahil) veya hastaya acil koroner arter bypass greft (CABG) operasyonu yapılması gerekiyorsa veya hastanın intraaortik balon pompaya gereksinimi varsa MULTİFLEX TİROSEL infüzyonu derhal durdurulmalıdır. Acil PTCA yapılan hastalarda etkinlik verileri sınırlıdır.

Çocuklarda tirofiban ile tedavi deneyimi yoktur; dolayısıyla bu hastalarda MULTİFLEX TİROSEL kullanımı önerilmez.

Diğer tedbirsel notlar ve ölçümler

MULTİFLEX TİROSEL'in tekrarlanan uygulamaları ile ilişkili veriler yetersizdir. MULTİFLEX TİROSEL ile tedavi süresince hastalar kanama açısından dikkatle izlenmelidir. Hemoraji tedavisi gerekirse, MULTİFLEX TİROSEL'in kesilmesi düşünülmelidir (ayrıca bkz. bölüm 4.9). Major veya kontrol edilemeyen kanama durumlarında tirofiban derhal kesilmelidir.

MULTİFLEX TİROSEL aşağıdaki durumlarda ve hasta gruplarında çok dikkatli kullanılmalıdır:

Yakın tarihte klinik olarak anlamlı kanama (1 yıldan az)

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birçok trombosit agregasyon inhibitörünün kullanımı ve bunların heparin, varfarin ve trombolitik ajanlarla birlikte uygulanması kanama riskini artırır. Hemostazın klinik ve biyolojik parametreleri düzenli olarak izlenmelidir.

Tirofiban ile ASA'nın (asetilsalisilik asit veya aspirin) birlikte uygulanması ex vivo adenozindifosfat (ADP) ile indüklenen trombosit agregasyon testinde gösterildiği gibi, trombosit agregasyonunun inhibisyonunu tek başına aspirine göre daha fazla artırır. Tirofiban ile fraksiyonlanmamış heparinin birlikte kullanımı kanama zamanım tek başına fraksiyonlanmamış heparine göre daha fazla uzatır.

Tirofiban'ın fraksiyonlanmarnış heparin, ASA ve klopidogrel'in eşzamanlı kullanımıyla, sadece fraksiyonlanmamış heparin, ASA ve klopidogrelin'in beraber kullanılmasında benzer bir kanama insidansı vardır (Bölüm 4.4 ve 4.8'e de bakınız).

Tirofiban kanama zamanını uzatmış ancak tirofiban ile tiklopidin'in birlikte uygulanması kanama süresini ilave olarak etkilememiştir.

Varfarin'in, tirofiban ve heparin ile birlikte kullanılması kanama riskinde artış ile ilişkilidir. Tirofiban trombolitik tedavide [tirofiban uygulamadan önceki <48 saat içinde veya aynı anda uygulama ya da kanama riskini önemli derecede artıran ilaçlarla birlikte kullanım (örn, oral antikoagülanlar, diğer parenteral GP Ilb/IIIa inhibitörleri, dekstran solüsyonları)] önerilmez. Bu durumlarda tirofiban kullanımıyla ilişkili yeterli deneyim yoktur, ancak kanama riskinde artıştankuşkulanılmaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MULTİFLEX TİROSEL için çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ve doğum kontrolüne ilişkin veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

MULTİFLEX TİROSEL için, gebeliklerde maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlardaki çalışmalar gebelik, embriyo/fetüs gelişimi, doğum ve doğumdan sonra gelişme üzerine etkiler bakımından sınırlı bilgiler sağlamıştır. Kesin gerekli olmadıkça MULTİFLEX TİROSEL gebelikte kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim ile ilgili olarak doğrudan ya da dolaylı zararlı etkiler olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

MULTİFLEX TİROSEL'in anne sütüne geçip geçmediği bilinmese de sıçan sütüne geçtiği bilinmektedir. Emzirilen bebekte yan etki potansiyeli olduğundan, ilacın anne için önemi göz önüne alınarak emzirme veya ilaç kullanımından hangisine son verileceğine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Tirofiban ile farklı dozlarda tedavi edilen erkek ve dişi sıçanlarda yapılan çalışmalarda doğurganlık ve üreme performansı etkilenmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Bununla birlikte, insanlardaki üreme toksisitesi ile ilgili bir sonuca varmak için hayvan çalışmaları yeterli değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

i

MULTİFLEX TİROSEL 'in araç veya makine kullanma becerisi üzerindeki etkilerine ilişkin veri yoktur.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Heparin, ASA ve diğer oral anti-trombosit ajanlar ile birlikte tirofiban tedavisi sırasında en sık bildirilen advers etki kanamadır ve genellikle hafif mukokutanöz kanama veya hafif kateterizasyon bölgesi ile ilgili kanamalardır.

Gastro-intestinal, retro-peritoneal, intrakranial, hemoroidal ve ameliyat sonrası kanama, spinal bölgede epidural hematom, hemoperikard ve pulmoner (alveoler) kanama da bildirilmiştir. Pivotal Tirofiban çalışmalarında TIMI majör ve intrakranial kanama oranları sırasıyla, ≤%2,2 ve <%0,1 idi. En ciddi advers etki ölümcül kanama olmuştur.

Pivotal çalışmalarda, Tirofiban uygulaması trombositopeni (trombosit sayısı <90.000 mm) ile ilişkilendirilmiştir ve tirofiban ile birlikte heparin tedavisi alan hastaların %1,5'inde

görülmüştür. Ciddi trombositopeni (trombosit sayısı <50.000/mm) sıklığı %0,3 olarak bildirilmiştir. Tirofiban ve heparin ile ilişkili olarak en sık görülen kanama dışındaki advers ilaç reaksiyonları (insidans >%1), bulantı (%1,7), ateş (%1,5) ve baş ağrısıdır (%1,1).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda tirofiban ile kasıtsız doz aşımı 3 dakikalık bolus şeklinde 50 µg/kg'akadar dozlarda veya başlangıçinfüzyonu olarak 1,2µg/kg/dk dozuyla görülmüştür.

1,47 µg/kg/dk'ya kadar idame infüzyon hızıyla da doz aşımı gözlenmiştir.

Semptomlar:

En sık bildirilen doz aşımı semptomu kanamadır; genellikle mukoza kanaması ve kardiyak kateterizasyon için girilen arter bölgesinde lokalize kanamalar görülmüştür, ancak ayrıca intrakraniyal hemoraji ve retroperitoneal kanamalara ait tekil olgular da bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Tedavi:

Tirofiban doz aşımı hastanın durumuna ve hekimin değerlendirmesine göre tedavi edilmelidir. Hemoraji tedavisi gerekliyse, Tirofiban infüzyonu kesilmelidir. Kan ve/veya trombosit transfüzyonları da düşünülmelidir. Tirofiban hemodiyalizle uzaklaştırılabilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.