MULTIHANCE 15 ml 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Paramanyetik kontrast madde ATC kodu: V08CA08

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

Gadolinyum bileşiği olan gadobenat dimeglumin, doku su protonlarının longitudinal (T1) ve daha az derecede transvers (T2) gevşeme süresini kısaltır.

Gadobenat dimegluminin sulu solüsyonda 20 MHz'de relaksivite değerleri, r= 4,39 ve r= 5,56 mM-1 s-1 dir.

Gadobenat dimeglumin, sulu solüsyondan serum proteini içeren solüsyonlara geçince relaksivitesinde kuvvetli bir artış meydana gelir; insan plazmasındaki rve rdeğerleri sırasıyla 9,7 ve 12,5 olarak bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Karaciğerin görüntülenmesinde MULTIHANCE®, metastatik hastalığı veya hepatosellüler kanseri olduğu bilinen veya şüphe edilen hastalarda, kontrast öncesi ileri MRG incelemesi ile görülemeyen lezyonları ortaya çıkarabilir. MULTIHANCE® ile kontrast artırımı sonucu görülebilen lezyonların tabiatı patolojik anatomik inceleme ile doğrulanmamıştır. Bunun dışında, hasta tedavisi üzerindeki etkisi incelendiğinde kontrast sonrası lezyonların görüntülenmesi her zaman hasta tedavisindeki bir değişiklikle ilişkili bulunmamıştır.

MULTIHANCE®, karaciğerde T1 ağırlıklı görüntülemede normal parankimanın sinyal yoğunluğunda kuvvetli ve kalıcı bir artış sağlar. Sinyal yoğunluğundaki artış, 0,05 veya 0,10 mmol/kg dozlarının uygulanmasından sonra en az 2 saat süreyle yüksek düzeyde devam eder. Fokal karaciğer lezyonları ve normal parankim arasındaki kontrast, bolus enjeksiyondan (en çok 2-3 dakikaya kadar) hemen sonra T1 ağırlıklı dinamik görüntülemede izlenir. Kontrast, non-spesifik lezyonlar nedeniyle daha sonraki sürelerde azalma eğilimi gösterir. MULTIHANCE®'ın lezyonlardan zaman içinde artan bir hızla temizlenmesi ve normal parankimanın sinyal yoğunluğundaki sürekli artışın, MULTIHANCE® uygulamasından sonraki 40-120. dakikalar arasında lezyon tespitinde artışa ve lezyon bölgesinde daha düşük tespit eşiğine sebep olduğu değerlendirilmektedir.

Karaciğer kanseri olan hastalarda yapılan asıl Faz II ve Faz III çalışmalarından elde edilen bilgiler, diğer referans görüntüleme şekilleri ile karşılaştırıldığında (örneğin; intraoperatif ultrasonografi, bilgisayarlı tomografik anjio-portografi [CTAP] veya intraarteriel iyodlu yağ enjeksiyonundan sonra bilgisayarlı tomografi), yüksek oranda karaciğer kanseri veya metastazdan şüphe edilen hastalarda bu durumların belirlenmesinde MULTIHANCE® ile MRG incelemesinde, sensitivite, ortalama %95; spesifisite, ortalama %80 olarak bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

İnsan farmakokinetiğinin örneği, bieksponensial azalma modeli kullanılarak iyi bir şekilde tarif edilmiştir. Ölçülen dağılım ve eliminasyon yarı ömrü, sırasıyla, 0,085-0,117 saat ve 1,17-1,68 saat sınırları arasındadır. 0,170-0,248 l/kg vücut ağırlığı arasında ölçülen toplam dağılım hacmi, bileşiğin plazma ve ekstrasellüler boşlukta dağıldığını göstermektedir.

Kan-beyin bariyerinin bozulması veya anormal damarlanma gadobenat iyonlarının lezyona girişine izin verir.

Biyotransformasyon:

Geçerli değildir.

Eliminasyon:

Gadobenat iyonu, plazmadan hızlı bir şekilde temizlenir ve esas olarak idrar daha az olarak da safra ile elimine edilir. 0,098-0,133 l/saat kg vücut ağırlığı arasında değişen toplam plazma klerensi ve 0,082-0,104 l/saat kg vücut ağırlığı arasında değişen renal klerens, bileşiğin esas olarak glomerüler filtrasyon yolu ile elimine edildiğini göstermektedir. Plazma konsantrasyonu ve eğri altında kalan alan değerleri, uygulanan doza istatistiksel olarak anlamlı bir lineer bağımlılığı gösterir.

Gadobenat iyonu, 24 saat içinde injekte edilen dozun %78-94'üne karşılık gelecek miktarlarda idrarla değişmeden atılır. Dozun %2-4'ü feçese geçer.

İntravenöz gadobenate dimeglumin uygulamasının ardından, 2 ila 47 yaşındaki 80 gönüllüye (40 sağlıklı yetişkin gönüllü ve 40 pediyatrik hasta) ait sistemik ilaç konsantrasyonu-zaman verileri üzerinde bir popülasyon farmakokinetik analizi gerçekleştirilmiştir. Gadolinyumun 2 yaşa kadar olan kinetiği, standart allometrik katsayılı iki bölümlü bir model ve gadolinyum klerensi üzerindeki kreatinin klerensinin (glomerüler filtrasyon hızını yansıtan) bir eşdeğişken faktör etkisi ile açıklanabilir. Farmakokinetik parametre değerleri (yetişkin vücut ağırlığına dayanan), MULTIHANCE® için daha önce bildirilen değerler ile uyumlu olmuştur ve MULTIHANCE® dağılımının ve eliminasyonunun altında yattığı düşünülen fizyoloji ile tutarlı olmuştur: ekstrasellüler sıvıya dağılım (bir yetişkinde yaklaşık 15 L veya 0,21 L/kg) ve glomerüler filtrasyon ile eliminasyon (bir yetişkinde dakika başına yaklaşık 130 mL plazma veya 7,8 L/saat ve 0,11 L/saat/kg). Klerens ve dağılım hacmi, daha genç bireylerde, vücut ölçülerinin daha küçük olması nedeniyle dereceli olarak azalmıştır. Bu etki, farmakokinetik parametrelerin vücut ağırlığına göre normalize edilmesi ile büyük ölçüde açıklanabilir. Bu analize dayanarak, pediyatrik hastalarda MULTIHANCE® için vücut ağırlığına dayalı dozlama, yetişkinlerde bildirilene benzer sistemik maruziyet (AUC) ve maksimum konsantrasyon (C) sonuçları vermektedir ve önerilen yaş aralığında (2 yaş ve üstü) pediyatrik popülasyon için herhangi bir doz ayarlaması gerekmediğini doğrulamaktadır.

MULTIHANCE® lineer bir gadolinyum içeren kontrast ajandır (GdKA). Çalışmalar GdKA'lara maruziyet sonrasında vücutta gadolinyum biriktiğini göstermiştir. Bu birikim beyin ve başka doku ya da organlarda olabilir. Lineer GdKA'lar beyinde özellikle dentat nükleus, globus pallidus ve talamusta doza bağlı olarak T1-ağırlıklı sinyal yoğunluğunun artışına neden olabilir. Sinyal yoğunluğundaki artış ve klinik olmayan veriler gadolinyumun lineer GdKA'lardan salındığını göstermektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel ile ilgili konvansiyonel çalışmalar temelinde insanlar için özel bir tehlike göstermemektedir.

Gerçekten de, klinik öncesi etkiler sadece insanların maruz kaldığı en yüksek seviyelerin üstünde olduğu düşünülen dozlarda görülmüş ve bunun klinik kullanım yönünden önemi düşük olarak değerlendirilmiştir.

Hayvan deneyleri, MULTIHANCE®'ın lokal toleransının zayıf olduğunu ortaya koymuştur; özellikle kaza sonucu ven çevresi uygulamalarda nekroz ve skar gibi ciddi lokal reaksiyonlar gözlenebilir.

Kaza sonucu intraarteryel uygulamanın lokal toleransı araştırılmamıştır. Bu nedenle, i.v. iğne veya kanülün ven içine doğru şekilde sokulmasının sağlanması önemlidir (bkz. Bölüm 4.2).

Gebelik ve Emzirme

Her gün intravenöz gadobenat dimeglumin uygulanan sıçanlarda embriyonik veya fötal gelişim üzerinde istenmeyen bir etki oluşmamıştır. Ayrıca, sıçan yavrularında fiziksel ve davranışsal gelişim üzerinde herhangi bir advers etki görülmemiştir. Bununla beraber, tavşanlarda tekrarlanan günlük dozlardan sonra izole iskelet değişikleri ve 2 iç organ malformasyonu bildirilmiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.