MYFORTIC 180 mg 120 tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MYFORTIC, allojenik böbrek transplantasyonu yapılmış olan hastalarda akut transplant ret olayının önlenmesi amacıyla, kortikosteroidlerle ve mikroemülsiyon şeklinde verilen siklosporinle birlikte kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

MYFORTIC tedavisi, organ nakli konusunda uzman olan, doktorlar tarafından başlatılmalı ve devam ettirilmelidir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği taktirde;

MYFORTIC’in bir hastada ilk defa kullanılmasına, transplantasyonu izleyen 72 saat içerisinde başlanmalıdır. Önerilen doz, 2 defa 720 mg (4 adet 180 mg veya 2 adet 360 mg MYFORTIC gastro-rezistan tablet) olmak üzere günde 1440 miligramdır. 2 g mikofenolat mofetil (MMF) kullanmakta olan hastalarda bunun yerine, günde 1440 mg (2 defa 720 mg) MYFORTIC kullanımına geçilebilir.

Uygulama şekli:

MYFORTIC yalnızca oral kullanım içindir. MYFORTIC, aç ya da tok karnına alınabilir. Hastalar iki seçenekten birini seçebilir fakat devamlı seçtikleri şekilde devam etmelidirler. Günlük doz, sabah ve akşam olmak üzere 2 defada alınmalıdır.

Enterik kaplamanın bütünlüğünü korumak için, MYFORTIC tabletler ezilmemelidir.

MYFORTIC tabletlerin ezilmesi gerektiğinde, tozun inhalasyonundan veya tozun deri ya da müköz membranla direkt temasından kaçınılmalıdır. Eğer bu tür bir temas meydana gelirse sabun ve suyla iyice yıkayınız; gözlerinizi sadece suyla yıkayınız. Bu, mikofenolatın teratojenik etkileri nedeniyledir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Ameliyattan sonra böbrek greft fonksiyonu geciken hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur (bkz bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler.). Şiddetli kronik böbrek yetmezliği (glomerül fıltrasyon hızı <25 ml/dk/1,73 m²) olan hastalar dikkatle izlenmelidir ve MYFORTIC günlük dozu 1440 mg’ı geçmemelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğerinde şiddetli parankimal hastalığı olan, böbrek nakledilmiş hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik yaş grubundaki ilaç güvenliliği ve etkililiği saptanmamıştır. Böbrek nakledilen çocuk ve adolesanlarla ilgili farmakokinetik veriler sınırlıdır (bkz bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

Geriyatrik popülasyon:

Bu hasta popülasyonunda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Ret atakları sırasında tedavi:

Nakledilmiş olan böbrek greftinin reddi, mikofenolik asit farmakokinetiğinde değişikliğe neden olmaz; bu durumda dozajın azaltılmasına veya MYFORTIC tedavisine ara verilmesine ihtiyaç yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

•    MYFORTIC; mikofenolat sodyuma, mikofenolik aside veya mikofenolat mofetile ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz bölüm 6.1)

•    MYFORTIC, yüksek derecede etkili doğum kontrol yöntemleri uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda (WOCBP) kullanılmamalıdır.

•    MYFORTIC tedavisi, gebelikte plansız kullanımı ekarte edecek bir gebelik testi sonucu verilmeden çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.6).

•    MYFORTIC, transplant reddini önleyecek uygun alternatif tedavinin olmadığı durumlar haricinde gebelikte kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.6).

•    MYFORTIC, emziren kadınlara verilmemelidir (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İmmünosupresyon, enfeksiyona yatkınlığın artmasına ve lenfoma ve diğer neoplazmaların gelişimine neden olabilir. MYFORTIC (mikofenolik asit) yalnızca immünosupresif tedavide ve organ nakli yapılan hastaların kontrolünde deneyimli olan hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. MYFORTIC alan hastalar yeterli laboratuvar donanımı ve destekleyici tıbbi kaynağı bulunan hastanelerde takip edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu hekim hastanın takibi için gerekli bütün bilgilere sahip olmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadın hastalar doğum kontrolü uygulamalıdır. MYFORTIC’in gebelik sırasında kullanımı düşük ve konjenital malformasyon riskinde artış ile ilişkilidir.

Kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan hastalar:

MYFORTIC, IMPDH (inozin monofosfat dehidrogenaz) inhibitörüdür. Bu nedenle de nadir görülen kalıtsal hipoksantin-guanin fosforibozil-transferaz (HGPRT) eksikliği olan hastalarda, örneğin Lesch-Nyhan sendromu ve Kelley-Seegmiller sendromu olanlarda, teorik olarak kullanılmamalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, hamilelik ve emzirme dönemi:

4.6. Gebelik ve laktasyon

bkz.).

Malign hastalıklar:

4.8. İstenmeyen etkiler

). Bu risk, kullanılan immünosüpresif ilacın özgüllüğünden çok sağlanan immünosüpresyonun süresine ve yoğunluğuna bağlı gözükmektedir. Deri kanseri riskini mümkün olduğunca azaltmak amacıyla, koruyucu giysiler giyilerek ve koruma faktörü yüksek bir preparat kullanılarak güneş ışığına ve ultraviyole ışınlara maruziyetin sınırlandırılması gibi genel öneriler geçerlidir.

Enfeksiyonlar:

MYFORTIC kullanan hastalara; herhangi bir enfeksiyon kanıtı, beklenmedik ekimoz, kanama veya kemik iliği depresyonunu haber veren herhangi bir diğer belirti geliştiğinde bunu hemen doktora bildirmeleri tembih edilmelidir.

Bağışıklık sisteminin aşırı düzeyde baskılanması, aralarında bakteriyal, fungal, viral ve protozoal fırsatçı enfeksiyonların, ölümle sonuçlanan enfeksiyonların ve sepsisin de bulunduğu enfeksiyonlar karşısındaki duyarlılığı artırır (bkz bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler).

Mikofenolik asit (MPA) türevleri MYFORTIC ve MMF dahil olmak üzere immünosüpresanlar ile tedavi edilen hastalarda hepatit B (HBV) ya da hepatit C (HCV) reaktivasyonu bildirilmiştir. Enfekte hastaların aktif HBV veya HCV enfeksiyonunun klinik ve laboratuar belirtileri açısından izlenmesi önerilir.

Mikofenolat mofetil ve mikofenolat sodyumu kapsayan MPA türevlerini kullanan hastalarda, bazen ölümcül olabilen, JC virüs ile ilişkili progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Bildirilen vakalarda, immünosüpresan kullanımı ve immün fonksiyonlarda bozukluk gibi, PML için risk oluşturabilecek faktörler saptanmıştır. İmmün sistemi baskılanmış hastalarda, nörolojik semptomlar görüldüğünde, hastalarda ayırıcı tanıda PML mutlaka göz önünde bulundurulmalı ve bir nörolog konsültasyonu istenmelidir. Özellikle BK virüs enfeksiyonunun neden olduğu polyoma virüsü ile ilişkili nöropati (PVAN), böbrek fonksiyonları bozulmuş, immün sistemi baskılanmış hastalarda ayırıcı tanıya dahil edilmelidir (bkz., bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). PML veya PVAN gelişen hastalarda total immünosüpresan tedavi azaltılmalı ancak transplantasyon uygulanmış hastalarda immünosüpresan tedavinin azaltılmasının grefti riske sokabileceği de unutulmamalıdır.

MYFORTIC’i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda tekrarlayan enfeksiyonlar ile ilişkili hipogamaglobülinemi bildirimleri olmuştur. Bazı olgularda MPA türevlerinden alternatif bir bağışıklık sistemini baskılayıcı ajana geçiş, serum IgG düzeylerinin normale dönmesi ile sonuçlanmıştır. MYFORTIC tedavisi gören ve tekrarlayan enfeksiyonlar görülen hastalar serum immünoglobülin düzeylerini ölçtürmelidir. Devam eden, klinik olarak anlamlı hipogamaglobülinemi durumunda, mikofenolik asidin T ve B lenfositleri üzerindeki kuvvetli sitotoksik etkileri göz önünde bulundurularak uygun klinik önlem düşünülmelidir.

MYFORTIC’i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda bronşiektazi bildirimleri olmuştur. Bazı olgularda MPA türevlerinden başka bir bağışıklık sistemini baskılayıcı ajana geçiş, respiratuvar semptomlarda düzelme ile sonuçlanmıştır. Bronşiektazi riski hipogamaglobülinemi ya da akciğer üzerinde doğrudan bir etki ile ilişkili olabilir. Ayrıca münferit interstisyel akciğer hastalığı bildirimleri de olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Öksürük ve dispne gibi inatçı pulmoner semptomlar geliştiren hastaların altta yatan interstisyel akciğer hastalığı göstergeleri açısından ek incelemeye tabi tutulması önerilir.

Kan diskrazileri:

MYFORTIC kullanan hastalar mikofenolik asidin bizzat kendisinden, birlikte kullanılan diğer ilaçlardan, viral enfeksiyonlardan veya bu nedenlerin çeşitli kombinasyonlarından kaynaklanabilecek kan diskrazileri (örn-nötropeni ya da anemi - bkz. bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) açısından izlenmelidir. MYFORTIC kullanan hastalar ilk ay her hafta, ikinci ve üçüncü ay her 2 haftada bir ve daha sonra da ilk yıl boyunca her ay tam kan sayımı yaptırmalıdır. Eğer kan diskrazileri (örn., mutlak nötrofıl sayısı < 1,5 x 10³ / mikro L ile birlikte nötropeni ya da anemi), MYFORTIC tedavisine ara vermek veya bu tedaviyi sona erdirmek uygun olabilir.

Diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halindeki mikofenolik asit (MPA) türevleri ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir (bkz., bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler). Mikofenolik asit (MPA) türevleri tarafından indüklenen PRCA’nın mekanizması bilinmemektedir; diğer immünosüpresanların ve immünosüpresif bir rejimdeki kombinasyonlarının ilgili katkıları da bilinmemektedir. Bununla birlikte mikofenolik asit (MPA) türevleri kan diskrazilerine neden olabilmektedir (yukarı bkz.). Bazı vakalarda PRCA’nın, dozun azaltılması veya mikofenolik asit (MPA) türevleri ile yapılan tedavinin kesilmesi ile geri dönüşlü olduğu bulunmuştur. Ancak nakil hastalarında azalmış immünosüpresyon grefti riske sokabilir. MYFORTIC tedavisinde değişiklikler, nakil alıcılarında greft reddi riskini en aza indirmek üzere uygun denetim altında yapılmalıdır.

Aşılar:

Mikofenolik asit tedavisi altında olan hastalara, bu sırada yaptıracakları aşıların daha az etkili olacağı ve canlı, zayıflatılmış enfeksiyon etkeni içeren canlı aşıların yapılmaması gerektiği bildirilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri). Grip aşısı, faydalı olabilir. Grip aşısını reçete eden doktor, bunun için ulusal kılavuza uygun hareket etmelidir.

Gastrointestinal bozukluklar:

Mikofenolik asit türevlerinin kullanılması, sindirim sisteminde gelişen advers olayların insidansında yükselme ve bu arada seyrek de olsa gastrointestinal kanal ülserasyonu, kanaması ve perforasyonu ile ilişkili olduğundan MYFORTIC, ciddi, aktif sindirim sistemi hastalıkları olan hastalarda ihtiyatla kullanılmalıdır.

Teratojenik etkiler

Mikofenolat insan için güçlü bir teratoj endir. Gebelik sırasında mikofenolat mofetil maruziyetinden sonra spontan düşük (oran: %45’ten-49’a) ve konjenital malformasyonlar (tahmini oran: %23’ten-27’ye) bildirilmiştir. Bu nedenle, transplant reddini önleyecek uygun alternatif tedavinin olmadığı durumlar haricinde MYFORTIC gebelikte kontrendikedir. Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan kadın hastaların risk konusunda bilgi sahibi olmaları ve MYFORTIC ile tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında bölüm 4.6’daki önerilere uymaları sağlanmalıdır.(örn. doğum kontrol yöntemleri, gebelik testi). Hekimler, mikofenolat kullanan kadınların bebeğin zarar görme riskini, daha etkili doğum kontrolü gerekliliğini ve eğer gebelik olasılığı varsa derhal hekimlerine danışmaları gerektiğini anlamalarını sağlamalıdır.

Doğum kontrolü (bkz. bölüm 4.6)

Gebelikte mikofenolat mofetil kullanıldığında düşük ve konjenital malformasy on riskinin yüksek olduğunu gösteren güçlü klinik kanıtlar nedeniyle, tedavi sırasında gebeliği önlemek için her türlü çaba gösterilmelidir. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak kaçınma seçilmemişse, MYFORTIC tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra altı hafta boyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bölüm 4.3) kullanmalıdırlar. Kontraseptif başarısızlık ve istenmeyen gebelik potansiyelini en aza indirmek için iki tamamlayıcı doğum kontrol yönteminin eşzamanlı olarak kullanılması tercih edilmektedir.

Erkeklere yönelik doğum kontrol önerileri için bkz. bölüm 4.6.

Eğitim materyalleri

Mikofenolata fetal maruziyetten kaçınmada hastalara yardımcı olmak ve ek önemli güvenlilik bilgisi sağlamak için RUHSAT SAHİBİ, sağlık mesleği mensuplarına eğitim materyalleri sağlayacaktır. Bu eğitim materyalleri mikofenolatın teratoj eni site si ile ilgili uyarıları pekiştirecek, tedaviye başlanmadan önce doğrum kontrolü hakkında tavsiyede bulunacak ve gebelik testinin gerekliliği ile kılavuzluk sağlayacaktır. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve uygun durumlarda erkek hastalara hekim tarafından teratojenik risk ve gebelik önleme tedbirleri ile ilgili eksiksiz hasta bilgisi verilmelidir.

Ek önlemler

Hastalar tedavi sırasında ve mikofenolat kesildikten sonra en az 6 hafta süreyle kan bağışında bulunmamalıdır. Erkek hastalar tedavi sırasında ve mikofenolat kesildikten sonra en az 90 gün süreyle sperm bağışında bulunmamalıdır.

Diğer ilaçlarla birlikte kullanım:

MYFORTIC, klinik çalışmalar sırasında aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılmıştır: antitimosit globülin, basiliksimab, mikroemülsiyon şeklinde siklosporin ve kortikosteroidler. MYFORTIC’in bağışıklığı baskı altına alan (immünosüpresif) diğer ilaçlarla (örn. takrolimus) birlikte kullanılmasının etkililiği ve güvenliliği incelenmemiştir.

Birlikte uygulanmaları değerlendirilmediğinden, MYFORTIC’in azatioprin ile eşzamanlı olarak uygulanması önerilmemektedir. Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) ve mikofenolat mofetil, farklı farmakokinetik profillerinden dolayı, rastgele birbiriyle değiştirilmem eli ya da birbirinin yerine kullanılmamalıdır.

MYFORTIC ve enterohepatik dolaşımı etkileyen, kolestiramin veya aktif kömür gibi ilaçların eşzamanlı uygulanması subterapötik sistemik MPA maruziyeti ve azalmış etkililik ile sonuçlanabilir.

Tabletler, laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Birlikte kullanımı önerilmeyenler:

Azatiyoprin: Birlikte kullanımı incelenmemiş olduğundan MYFORTIC’in, azatiyoprinle birlikte verilmemesi önerilir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Canlı aşılar: Bağışıklık sistemi baskılanmış ve bozuk olan hastalara canlı aşı yapılmamalıdır. Bu hastalarda diğer aşılara karşı gelişmesi beklenen antikor yanıtında da azalma olabilir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Birlikte kullanıldığında etkileştikleri gözlendiği için dikkate alınması gerekenler:

Asiklovir ve gansiklovir

MYFORTIC ve asiklovir veya gansikloviri birlikte alan hastalarda miyelosupresyon potansiyeli araştırılmamıştır. Asiklovir/gansiklovir ve MYFORTIC eşzamanlı olarak uygulandığında, muhtemelen tübüler sekresyon yolağı için yarışma sonucunda artmış mikofenolik asit glukuronid (MPAG) ve asiklovir/gansiklovir düzeyleri beklenebilir.

MPAG farmakokinetiğindeki değişikliğin yeterli renal fonksiyonu olan hastalarda klinik öneme sahip olması muhtemel değildir. Renal bozukluk varlığında, plazma MPAG ve asiklovir/gansiklovir konsantrasyonlarında artış potansiyeli bulunmaktadır; asiklovir/gansiklovir için doz önerileri izlenmeli ve hastalar dikkatlice gözlemlenmelidir.

Mide koruyucu ajanlar:

Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitler:

Antasitlerle birlikte verilmesi, mikofenolat sodyumun emilimini azaltır. Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitlerin MYFORTIC ile birlikte verilmesi, mikofenolik asidin sistemik Eğri Altı Alan (EAA) değerinde %37, Cmaks değerinde %25 azalmaya neden olur. Magnezyum ve alüminyum hidroksit içeren antasitlerin kronik, günlük olarak MYFORTIC ile birlikte kullanımı MPA maruziyetinde ve etkililiğinde azalmaya neden olma olasılığı yüzünden önerilmez.

Proton Pompası inhibitörleri:

Sağlıklı gönüllülerde, önceki dört günde, günde iki kez 40 mg dozda verilen pantoprazol ve MYFORTIC’in eşzamanlı olarak uygulanmasını takiben MPA farmakokinetiğinde hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Yüksek dozlarda verilen diğer proton pompası inhibitörleri için veri mevcut değildir.

Takrolimus: Kalsinörin çapraz çalışmasında, böbrek nakledilmiş stabil durumdaki hastalarda MYFORTIC kararlı durum farmakokinetiği, NEORAL ve takrolimus tedavileri süresince ölçülmüştür.Mikofenolik asitin ortalama EAA değeri %19 daha yüksek ve maksimum konsantrasyonu yaklaşık %20 daha düşük olmuştur. Diğer taraftan, NEORAL tedavisi ile karşılaştırıldığında, takrolimus tedavisi sırasında mikofenolik asit glukuronidinin ortalama EAA değeri ve maksimum konsantrasyonu yaklaşık %30 daha düşük olmuştur.

Siklosporin: Stabil renal nakil hastalarında araştırıldığında, siklosporin farmakokinetiği MYFORTIC’in kararlı durum doz uygulamasından etkilenmemiştir. Mikofenolat mofetil ile eşzamanlı olarak uygulandığında, siklosporinin MPA maruziyetini azalttığı bilinmektedir. MYFORTIC ile eşzamanlı olarak uygulandığında, siklosporin MPA’nın da konsantrasyonunu azaltabilir (yaklaşık %20, mikofenolat mofetil verilerinden genellenmiş), ancak bu azalmanın tam boyutu bu tip bir etkileşim araştırılmadığından bilinmemektedir. Bununla birlikte, siklosporin ile kombinasyon içinde etkililik çalışmaları yürütüldüğünden, bu etkileşim MYFORTIC’in önerilen pozolojisini değiştirmemektedir. Siklosporinde kesinti veya siklosporinin bırakılması durumunda, MYFORTIC dozajı immünosupresif rejimine bağlı olarak yeniden değerlendirilmelidir.

Kolestiramin ve enterohepatik dolaşımı bozan ilaçlar:

Safra asitlerini bağlayabilen safra asidi sekestranları veya oral aktif kömür gibi ilaçlar veya terapiler eşzamanlı uygulandığında, MPA maruziyetinin ve böylece MYFORTIC etkililiğinin azalma potansiyelinden dolayı dikkat gösterilmelidir.

Doğum kontrol hapları: Doğum kontrol hapları oksidatif metabolizmayla, MYFORTIC ise glukuronidasyon yoluyla metabolize edildiğinden; doğum kontrol haplarının MYFORTIC farmakokinetiği üzerinde önemli bir etki göstermesi beklenmez. Ancak uzun süreli MYFORTIC tedavisinin, doğum kontrol haplarının farmakokinetiği üzerindeki etkileri bilinmediğinden böyle bir tedavi sırasında doğum kontrol haplarının etkililiğinde azalma meydana gelmesi mümkündür.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi D’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Mikofenolat kullanırken gebelikten kaçınılmalıdır. Bu nedenle çocuk sahibi olma potansiyeline sahip kadınlar, doğum kontrol yöntemi olarak kaçınma seçilmemişse, MYFORTIC tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında ve tedaviyi bıraktıktan sonra altı hafta boyunca en az bir güvenilir doğum kontrol yöntemi (bölüm 4.3) kullanmalıdırlar. İki tamamlayıcı doğum kontrol yönteminin eşzamanlı olarak kullanılması tercih edilmektedir.

Gebelik dönemi

MYFORTIC, transplant reddini önleyecek uygun alternatif tedavinin olmadığı durumlar haricinde gebelikte kontrendikedir.

Gebelikte plansız kullanımı ekarte edecek bir gebelik testi sonucu sunulmadan tedaviye başlanmamalıdır.

Kadın hastaların tedavinin başında artmış gebelik kaybı ve konjenital malformasyonlar riski konusunda bilgi sahibi olmaları sağlanmalıdır ve gebelik önleme ve planlama konularında onlara danışmanlık yapılmalıdır.

MYFORTIC tedavisine başlanmadan önce, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar istemeden ortaya çıkabilecek gebelik durumunda embriyonun mikofenolata maruziyetini engellemek için en az 25 mlU/mL hassasiyete sahip iki serum veya idrar gebelik testi sonucu sunmalıdır. İkinci testin ilk testten 8-10 gün sonra yapılması önerilir. Ölmüş donörlerden nakiller için, (nakledilecek organın ne zaman uygun olacağına bağlı olarak) tedavi başlamadan önce 8-10 gün arayla iki test yapılamıyorsa, tedavi başlatılmadan hemen önce bir gebelik testi yapılmalı ve 8-10 gün sonra bir başka test daha yapılmalıdır. Klinik durum gerektirdikçe gebelik testleri tekrarlanmalıdır (örn. doğum kontrolünde herhangi bir boşluk bildirildikten sonra). Gebelik testlerinin sonuçlan ile ilgili olarak hastayla görüşülmelidir. Gebelik durumunda hastalara, derhal hekimlerine danışmalan için talimat verilmelidir.

Mikofenolat insan için güçlü bir teratojen olup gebelik sırasında maruziyet halinde spontan düşük ve konjenital malformasyon riski artmaktadır:

•    Mikofenolat mofetil harici bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile tedavi edilen solid organ transplant hastalannda bildirilen % 12-33 oranı ile karşılaştırdığında, mikofenolat mofetile maruz kalan gebe kadınların %45-49’unda spontan düşükler bildirilmiştir.

•    Literatür raporlarına dayalı olarak, gebelik sırasında mikofenolat mofetile maruz kalan kadınlarda canlı doğumların %23-27’sinde malformasyonlar meydana gelmiştir (bu oran genel popülasyonda canlı doğumların %2-3’ü ve mikofenolat mofetil harici bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile tedavi edilen solid organ transplant hastalarında canlı doğumların %4-5’idir).

Gebelik sırasında başka bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde MYFORTIC’e maruz kalan hastaların çocuklarında, tedavide kullanılmaya başladıktan sonra çoklu malformasyonlar bildirimleri dahil konjenital malformasyonlar gözlenmiştir. Aşağıdaki malformasyonlar en sık bildirilmiştir:

•    Kulak anormallikleri (örn. dış oluşumunun anormal olması ya da olmaması), dış işitme kanalı atrezisi (orta kulak);

•    Yarık dudak, yarık damak, mikrognati ve orbital hipertelorizmi gibi yüz malformasyonları;

•    Göz anormallikleri (örn. kolobom);

•    Atrial ve ventriküler septal kusurlar gibi konjenital kalp hastalığı;

•    Parmak malformasyonları (örn., polidaktili, sindaktili);

•    Trakeo-Özofagus malformasyonları (örn., özofageal atrezi);

•    Spina bifıda gibi sinir sistemi malformasyonları;

•    Böbrek anormallikleri.

Ek olarak aşağıdaki malformasyonlara dair münferit bildirimler olmuştur:

•    Mikroftalmi;

•    konjenital koroid pleksus kisti;

•    septum pellusidum agenezi;

•    olfaktor sinir agenezi.

Hayvanlarla yürütülen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Erkekler

Sınırlı klinik kanıtlar, mikofenolat mofetile patemal maruziyeti takiben malformasyon veya düşük riskinde bir artışa işaret etmemektedir.

MPA güçlü bir teratoj endir. MPA’nın spermde mevcut olup olmadığı bilinmemektedir. Hayvan verilerine dayanan hesaplamalar, potansiyel olarak kadına aktarılabilecek maksimum MPA miktarının çok düşük olduğunu ve dolayısıyla bunun bir etki yapma ihtimalinin olmadığını göstermektedir. Mikofenolat ile ilgili hayvan çalışmalarında insan terapötik maruziyetlerini biraz aşan konsantrasyonlarda genotoksik olduğu gösterilmiştir; bu nedenle sperm hücreleri üzerindeki genotoksik etki riski tamamen dışlanamaz.

Dolayısıyla, aşağıdaki ihtiyati tedbirler önerilmektedir: cinsel olarak aktif erkek hastalar veya onların kadın partnerlerinin, erkek hastanın tedavisi sırasında ve mikofenolatın kesilmesinden sonra en az 90 gün boyunca güvenilir kontrasepsiyon kullanmaları önerilir. Çocuk sahibi olma potansiyeline sahip erkek hastalar, çocuk sahibi olmanın potansiyel risklerinin farkında olmalı ve bu konuyu kalifiye bir sağlık hizmetleri uzmanı ile görüşmelidir.

Laktasyon dönemi

Mikofenolik asit emziren sıçanlarda süte geçer. MYFORTIC’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde mikofenolik asite karşı ciddi advers reaksiyonlar potansiyelinden dolayı MYFORTIC emziren kadınlarda kontrendikedir (bkz., bölüm 4.3).

Üreme yeteneği/Fertilite:

İnsanlarda MYFORTIC ile fertilite üzerindeki etkileri değerlendirmek üzere özel bir çalışma yürütülmemiştir. Sıçanlarda yürütülen erkek ve kadın fertilitesine ilişkin bir çalışmada sırasıyla 40 mg/kg ve 20 mg/kg’hk dozlara kadar hiçbir etki görülmemiştir (bkz., bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Mikofenolik asidin araç ve makine kullanmaya etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma yapılmamıştır. İlacın gerek etki mekanizması, gerek farmakodinamik profili ve gerekse bildirilen advers reaksiyonları, böyle bir etkinin pek olası olmadığını göstermektedir.

4.8.    İstenmeyen etkiler

Aşağıdaki istenmeyen etkiler, klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonlarını kapsar. Malign hastalıklar

MYFORTIC de içeren ilaç kombinasyonları şeklinde immünosüpresif tedavi görmekte olan hastalarda; lenfoma ve özellikle deride görülenler olmak üzere diğer malign hastalıkların gelişme riski artar (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). MYFORTIC klinik çalışmalarında görülen malign hastalıkların tüm oranlan aşağıdaki gibidir: 1 yıla varan süreler boyunca MYFORTIC kullanan 2 de novo (başlangıçtan itibaren ilacı kullanan) hastada (%0,9) ve 2 idame tedavisi gören hastada (%1,3) lenfoproliferatif hastalık veya lenfoma; 1 yıla varan süreler boyunca MYFORTIC kullanan de novo hastaların %0,9’unda ve idame tedavisi gören hastalann %1,8’inde melanoma dışı deri kanserleri; de novo hastalann %0,5’inde ve idame tedavisi gören hastaların %0,6’sında daha başka malign hastalıklar ortaya çıkmıştır.

Fırsatçı enfeksiyonlar

Fırsatçı enfeksiyon riski, organ nakli gerçekleştirilen bütün hastalarda yüksektir; bu risk, total immünosupressif yükle birlikte artar (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Sitomegalovirüs (CMV) enfeksiyonu, candidiasis ve herpes simplex; yeni böbrek nakledilmiş diğer immünosüpresif ilaçlarla birlikte MYFORTIC kullanan ve 1 yıl boyunca izlenen hastalarda kontrol grubuna yer vererek yapılan çalışmalarda en çok görülmüş olan fırsatçı enfeksiyonlardır. MYFORTIC klinik çalışmalarında gözlemlenen CMV enfeksiyonu (seroloji, viremi veya hastalık) görülme oranı, yeni böbrek nakledilmiş hastalarda %21,6 ve idame tedavisi görenlerde % 1,9 olarak bildirilmiştir.

İmmünosüpresyon nedeniyle gelişen advers ilaç reaksiyonlarının görülme riski, yaşlı hastalarda genellikle artmış olabilir. İmmünosüpresif tedavinin bir bölümü olarak MYFORTIC kullanan, ileri yaştaki hastalardaki advers reaksiyon riskinde; klinik çalışmalar sırasında MYFORTIC kullanan daha genç hastalara kıyasla, herhangi artış görülmemiştir.

Diğer advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki tablo, randomize , çift-kör, kontrollü, çok merkezli iki faz III çalışmasında bildirilen MYFORTIC ile ilgili olası advers ilaç reaksiyonlarını içermektedir : Çalışmaların biri de novo böbrek nakledilmiş hastalar ile diğeri idame tedavisi gören böbrek nakledilmiş hastalar ile yapılmış, her iki çalışmada da MYFORTIC siklosporin mikroemülsiyon ve kortikosteroidlerle birlikte 12 ay boyunca günde 1440 mg dozda kullanılmıştır.

MedDRA sistemi organ sınıfları doğrultusunda uyarlanmıştır.

Advers reaksiyonlar, aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek >.1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın: Viral, bakteriyal ve fungal enfeksiyonlar Yaygın: Üst solunum yolu enfeksiyonu, pnömoni Yaygın olmayan:Yara enfeksiyonu, sepsis*, osteomiyelit*

İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (Kist ve polipler de dahil olmak üzere)

Yaygın olmayan: Siğil*, bazal hücreli karsinom*, Kaposi sarkomu*, lenfoproliferatif bozukluklar, skuamöz hücreli karsinom*

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Lökopeni Yaygın: Anemi, trombositopeni

Yaygın olmayan Lenfosel*, lenfopeni*, nötropeni*, lenfadenopati*

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipokalsemi, hipokalemi, hiperürisemi Yaygın: Hiperkalemi, hipomagnezemi

Yaygın olmayan: Anoreksi, hiperlipidemi, diabetes mellitus*, hiperkolesterolemi*, hiperfosfatemi

Psikiyatrik hastalıklar

Çok yaygın: Anksiyete

Yaygın olmayan: Anormal rüyalar*, delüzyonel algı*, uykusuzluk*

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, başağrısı Yaygın olmayan: Tremor

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Konjuktivit*, görme bozukluğu*

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Taşikardi, ventriküler ekstrasistoller Vasküler bozukluklar

Çok yaygın: Hipertansiyon Yaygın: Hipotansiyon Yaygın olmayan: Lenfosel*

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük, dispne

Yaygın olmayan: İnterstisyel akciğer hastalığı, pulmoner konjesyon*, hırıltılı solunum*, pulmoner ödem*

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Diyare

Yaygın: Karında şişkinlik, karın ağrısı, karında hassasiyet, kabızlık, dispepsi, barsakta aşırı gaz, gastrit, gevşek dışkı, bulantı, kusma

Yaygın olmayan: Abdominal hassasiyet, pankreatit, geğirme, kötü ağız kokusu*, ileus*, özofajit*, peptik ülser*, subileus*, gastrointestinal kanama, ağız kuruluğu*, dudak ülserasyonu*, parotis kanalı tıkanması*, gastro-özefageal reflu hastalığı*, jinjival hiperplazi*, peritonit*, dilde renk değişikliği*

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın: Anormal karaciğer fonksiyon testleri Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Akne, kaşıntı Yaygın olmayan: Al öpesi

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Artralji Yaygın: Miyalji

Yaygın olmayan: Artrit, sırt ağrısı*, kas krampları Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Kan kreatinin düzeyinde artış

Yaygın olmayan: Hematüri*, renal tübüler nekroz*, üretral striktür Üreme sistemi bozuklukları

Yaygın olmayan: Empotens*

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Asteni, yorgunluk, periferik ödem, pireksi

Yaygın olmayan: Grip benzeri rahatsızlık, alt ekstremite ödemi*, ağrı, sertlik*, susuzluk*, güçsüzlük*

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

Yaygın değil: Kontüzyon*

* Sadece tek hastada (372 hasta arasından) rapor edilen olay

Not: Böbrek nakledilen hastalar, 1 yıla varan süreler boyunca günde 1440 mg MYFORTIC kullanmıştır. Yeni böbrek nakledilen ve idame tedavisi gören hastalarda, ikinci gruptaki insidansın daha düşük olma eğilimi göstermesine rağmen, benzer advers etki profilleri gözlenmiştir.

Pazarlama sonrası deneyimde gözlenen advers ilaç reaksiyonları

Aşağıdaki advers ilaç reaksiyonları, pazarlama sonrası deneyimden MYFORTIC ile spontan vaka raporları ve literatür vakalarından çıkarılmıştır. Bu reaksiyonlar, büyüklüğü kesin olmayan bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiği için, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün değildir ve bu nedenle “bilinmiyor” olarak sınıflandırılmaktadır. Advers ilaç reaksiyonları, MedDRA’nın sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her sistem organ sınıfı içerisinde advers ilaç reaksiyonları (ADRTer) azalan ciddiyet sırasına göre listelenmektedir.

Deri ve deri altı doku hastalıkları: deri döküntüsü ve agranülositoz

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, MPA türevlerinin sınıf etkisi olarak nitelendirilmiştir:

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

Ciddi, bazen yaşamı tehlikeye sokan menenjit, infeksiyöz endokardit, tüberküloz ve atipik mycobacterium enfeksiyonu dahil enfeksiyonlar. Özellikle BK virüs enfeksiyonunun neden olduğu polyoma virüsü ile ilişkili nöropati (PVAN). Bazen ölümcül olmak üzere, progresif multifokal lökoensefalopati (PML) vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Nötropeni, pansitopeni. Diğer immünosüpresif ajanlarla kombinasyon halindeki MPA türevleri ile tedavi edilen hastalarda saf kırmızı kan hücresi aplazisi (PRCA) vakaları bildirilmiştir (bkz., bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

MYFORTIC’i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda hipogamaglobülinemi bildirilmiştir.

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar:

MYFORTIC’i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda münferit interstisyel akciğer hastalığı bildirimleri olmuştur. Ayrıca MYFORTIC’i diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde kullanan hastalarda bronşiektazi bildirimleri de olmuştur.

MPA türevleri ile tedavi edilen hastalarda edinilmiş Pelger-Huet anomalisi dahil anormal nötrofıl morfolojisi yönünde münferit olgular gözlenmiştir. Bu değişiklikler nötrofıl işlevinde bozulma ile ilişkili değildir. Bu değişiklikler, hematolojik incelemelerde nötrofıl matüritesinde, MYFORTIC kullanan bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda enfeksiyon belirtisi şeklinde yanlış yorumlanabilecek bir ‘sola kaymayı’ gösteriyor olabilir.

Kolit, CMV gastrit, intestinal perforasyon, gastrik ülserler, duodenal ülserler.

Gebelik, loğusalık ve perinatal durumlar:

Ağırlıklı olarak ilk üç aylık dönemde olmak üzere mikofenolata maruz kalan hastalar arasında spontan düşük olguları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.6).

Konjenital bozukluklar:

Diğer bağışıklık sistemini baskılayıcı ajanlar ile kombinasyon halinde mikofenolat mofetile maruz kalan hastaların çocuklarında, tedavide kullanılmaya başladıktan sonra çoklu konjenital malformasyonlar gözlenmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck,gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

MYFORTIC ile kasti veya kaza sonucu doz aşımlarına ilişkin anekdot raporlar söz konusu olmuştur ancak hastaların tümü ilgili advers olayları yaşanmamıştır.

Advers olayların bildirildiği doz aşımı olgularında, bu olaylar, sınıfın bilinen güvenlilik profili dahilindedir. Buna göre, MYFORTIC doz aşımı olasılıkla bağışıklık sisteminde aşırı baskılanmaya yol açacaktır ve fırsatçı enfeksiyonlar, ölümcül enfeksiyonlar ve sepsis dahil olmak üzere enfeksiyonlara yatkınlığı arttırabilmektedir. Kan diskrazilerinin ortaya çıkması halinde (örn., mutlak nötrofıl sayımının < 1,5 x 10³ / mikrolitre olduğu nötropeni veya anemi) MYFORTIC tedavisine ara verilmesi veya tedavinin durdurulması uygun olabilir (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve bölüm 4.8. İstenmeyen Etkiler).

İnaktif metabolitin (mikofenolik asit glukonat, MPAG) vücuttan uzaklaştırılması için diyaliz kullanılabilirse de bu yöntemin, aktif ilacı (mikofenolik asit, MPA) klinikte önem taşıyacak miktarlarda vücuttan uzaklaştırması beklenmemelidir. Bunun başlıca nedeni, mikofenolik asidin plazma proteinlerine yüksek oranda (%97) bağlanmasıdır. Kolestiramin gibi, safra asidi sekestranları, mikofenolik asidin enterohepatik dolaşımını bozarak, sistemik EAA değerini azaltabilir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.