5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ve Ýmmünomodülator Ajanlar/Selektif

immünosüpresanlar (ATC kodu: L04 A A06).

Mikofenolik asit, inozin monofosfat dehidrogenazýn potent, seçici, kompetitif olmayan ve geri

ve B lenfositlerinin çoðalmasýný, diðer hücrelere kýyasla daha güçlü bir þekilde engeller. Mikofenolik asidin etki mekanizmasý böylece, sitokin transkripsiyonunu ve istirahat halindeki T-lenfositleri olumsuz yönde etkileyen kalsinörin inhibitörlerinin etki mekanizmasýný tamamlayýcý nitelik taþýr.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Mikofenolik asit sodyum tuzu halinde beyaz ila kirli beyaz renkte tozdur. Fizyolojik pH'daki

sulu çözeltilerde yüksek çözünürlüðe sahiptir. 0,1 N hidroklorik asitte pratik olarak çözünmez. Emilim:

Mikofenolat sodyum, oral olarak alýndýktan sonra tama yakýn olarak emilir. Enterik kaplý bir formülasyon kimliðini taþýmasýna uygun olarak, plazmadaki mikofenolik asit konsantrasyonlarýnýn maksimal deðerlere ulaþmasý için geçen süre (t), 1,5-2 saat kadardýr. MYFORTIC'in enterik kaplý olmasýnýn, mikofenolik asidin, mide gibi asidik ortamlarda salýverilmesini önlediði, in vitro çalýþmalarda gösterilmiþtir.

Mikroemülsiyon þeklinde kullanýlan siklosporin tedavisiyle baðýþýklýðý baský altýnda olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiþ hastalarda mikofenolik asit dozunun %93'ünün gastrointestinal kanaldan emildiði ve mutlak biyoyararlaným oranýnýn %72 olduðu gösterilmiþtir. 720 mg MYFORTIC'in yað bakýmýndan zengin (55 gram yað, 1000 kalori) bir yemekle birlikte alýnmasý, aç karnýna alýnmasýna kýyasla mikofenolik asidin, etkinlikle iliþkili en önemli farmakokinetik parametre olan sistemik eðri altýnda kalan alan (EAA) deðerinde deðiþiklik yapmaz. Ancak, maksimal mikofenolik asit konsantrasyonu (C) %33 oranýnda azalýr.

Ayrýca, Tve Tortalama 3-5 saat gecikmiþ olup, birkaç hasta >15 saatlik Tdeðeri göstermiþtir. Gýdanýn MYFORTIC üzerindeki etkisi bir doz aralýðýndan diðerine emilim çakýþmasýna yol açabilir. Bununla birlikte bu etkinin klinik anlamý olmadýðý görülmüþtür.

Daðýlým:

Mikofenolik asidin kararlý plazma düzeylerindeki daðýlým hacmi 50 litredir. Gerek mikofenolik asit (MPA); gerekse baþlýca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid (MPAG), plazma proteinlerine yüksek oranda baðlanýr (sýrasýyla %97 ve %82 oranýnda). Protein baðlanma yerlerinde azalma (üremi, karaciðer yetmezliði, hipoalbüminemi, proteinlere yüksek oranda baðlanan diðer ilaçlarla birlikte kullaným), serbest mikofenolik asit konsantrasyonlarýný artýrabilir ve bu durumda, mikofenolik asitle iliþkili advers etkilerin görülme riski de artabilmektedir.

Biyotransformasyon:

Mikofenolik asit öncelikle, glukuronil transferaz enzimi aracýlý glukronidasyon reaksiyonu sonucu mikofenolik asidin fenolik glukuronidi (MPAG) yönünde metabolize edilir. Mikofenolik asidin baþlýca metaboliti olan mikofenolik asit glukuronid, biyolojik aktiviteye sahip deðildir. Mikroemülsiyon þeklinde kullanýlan siklosporin tedavisiyle baðýþýklýðý baský altýnda olan, stabil durumdaki, böbrek nakledilmiþ hastalarda, oral mikofenolik asit dozunun

%28 kadarý sistemik dolaþýma karýþmadan glukronidasyon reaksiyonu ile önce mikofenolik asit glukuronid oluþur. Eliminasyon yarýlanma ömrü mikofenolik aside kýyasla daha uzun (15.7 saat) olan bu metabolitin plazma klirensi, saatte 0,45 litredir.

Bu belge 5070 sayýlý Elektronik Ýmza Kanunu uyarýnca elektronik olarak imzalanmýþtýr. Doküman https://www.turkiye.gov.tr/saglik-titck-ebys

Eliminasyon:

MPA'nýn eliminasyon yarý ömrü 12 saat ve klirensi 8,6 l/saattir. Ýdrarda çýkan mikofenolik asit miktarýnýn göz ardý edilebilir bir düzeyde (<%1,0) olmasýna karþýn, MPA'nýn büyük bölümü idrarda MPAG olarak elimine edilir. Safraya salgýlanan MPAG, baðýrsak florasý tarafýndan dekonjügasyona uðramaya açýktýr. Bu dekonjügasyondan oluþan MPA daha sonra tekrar emilebilir. MYFORTIC dozu uygulandýktan yaklaþýk 6-8 saat sonra, dekonjüge MPA'nýn tekrar emilmesi ile uyumlu olarak ikinci bir MPA konsantrasyonu piki ölçülebilir. MPA preparatlarýna özgü bir durum olarak MPA çukur düzeylerinde büyük bir deðiþkenlik vardýr ve MYFORTIC ile tedavi edilen hastalarýn yaklaþýk %2'sinde yüksek sabah çukur düzeyleri gözlenmiþtir (C>10 µg/ml). Diðer yandan, genel maruziyetin göstergesi olan kararlý durumdaki (0-12 saat) EAA deðerleri çalýþmalar arasýnda karþýlýk gelen Cdeðerinden daha düþük bir deðiþkenlik göstermiþtir.

Doðrusallýk/doðrusal olmayan durum:

MYFORTIC'in farmakokinetiði, dozuyla orantýlý olup, incelenen doz sýnýrlarý arasýnda (180- 2160 mg), doðrusal bir karakter taþýmaktadýr.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliði:

Böbrek fonksiyonu normal olan hastalardaki mikofenolik asit farmakokinetiði, böbrekleri hiç çalýþmayan hastalardakinden farksýz gözükmektedir. Buna karþýlýk mikofenolik asit glukuronat (MPAG) EAA deðeri, böbrek fonksiyonu azaldýkça artmýþ ve anüri durumunda, böbrek fonksiyonu normal hastalardakinin yaklaþýk 8 katý bulunmuþtur. Hemodiyaliz, mikofenolik asidin ve mikofenolik asit glukuronatýn klerensini etkilememiþtir. Böbrek yetmezliðinde, plazmadaki serbest (proteinlere baðlý olmayan) mikofenolik asit düzeyi de anlamlý þekilde yükselebilir. Bu durum, kan üre konsantrasyonu yükseldiðinde, mikofenolik asidin plazma proteinlerine baðlanmasýnýn azalmasýna baðlý olabilir.

Karaciðer yetmezliði:

Alkolik sirozu olan gönüllülerde mikofenolik asidin karaciðerdeki glukuronidasyonu, karaciðer parankimasýnýn bu hastalýðýndan nispeten etkilenmemiþtir. Karaciðer hastalýðýnýn bu konjügasyon üzerindeki etkisi olasýlýkla, mevcut patolojiye göre deðiþmektedir. Buna karþýlýk primer safra sirozu gibi, öncelikle biliyer hasarýn söz konusu olduðu hastalýklar, glukuronidasyonu farklý þekilde etkileyebilir.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve ergenlerde MYFORTIC kullanýmýna iliþkin veriler kýsýtlýdýr. Yukarýdaki Tablo 2'de, siklosporin bazlý immünosupresyon alan stabil pediatrik böbrek nakli hastalarý (5-16 yaþ) için ortalama (SD) MPA farmakokinetiði gösterilmektedir. 450 mg/m2 dozda ortalama MPA EAA deðeri 70 mg MYFORTIC kullanan yetiþkinlerde ölçülene benzerdir. MPA'nýn ortalama görünür klirensi yaklaþýk 6,7 l/s/m2'dir.

Cinsiyet:

MYFORTIC farmakokinetiði üzerinde cinsiyet faktörünün klinik önemi olan bir etkisi gösterilmemiþtir.

Geriyatrik popülasyon:

Ýlk veriler baz alýndýðýnda, mikofenolik asit kullanýmý, yaþa göre klinik önemi olacak derecede

Mikroemülsiyon þeklinde kullanýlan siklosporin tedavisiyle baðýþýklýðý baský altýnda olan böbrek nakledilmiþ hastalar:

MYFORTIC kullanýlmasýný takiben mikofenolik aside ait ortalama parametreler, aþaðýdaki tabloda gösterilmektedir. Çoðul doz MYFORTIC ve kronik dozlar þeklinde kullanýlan MYFORTIC farmakokinetiði, tek doz MYFORTIC farmakokinetiðine bakýlarak tahmin edilebilir. Ameliyattan hemen sonraki erken dönemde, mikofenolik asidin ortalama EAA ve ortalama Cdeðerleri, ameliyattan 6 ay sonra ölçülecek olanlarýn yaklaþýk yarýsýdýr.

Mikroemülsiyon þeklinde kullanýlan siklosporin tedavisiyle baðýþýklýðý baský altýnda olan, böbrek nakledilmiþ hastalarda oral MYFORTIC verilmesini takiben, mikofenolik asidin ortalama (SD) farmakokinetik parametreleri
Yetiþkin kronik, çoklu doz uygulama 720 mg BID (Çalýþma ERLB 301) n=48	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA 0-12 (mcg x s/ml)
Nakil sonrasý 14. gün	720 mg	2	13,9 (8,6)	29,1 (10,4)
Nakil sonrasý 3. ay	720 mg	2	24,6 (13,2)	50,7 (17,3)
Nakil sonrasý 6. ay	720 mg	2	23,0 (10,1)	55,7 (14,6)
Yetiþkin kronik, çoklu doz uygulamasý 720 mg BID Nakil sonrasý 18. ay (Çalýþma ERLB 302) n=18	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA 0-12 (mcg x s/ml)
	720 mg	1,5	18,9 (7,9)	57,4 (15,0)
Pediatrik 450 mg/m tekli doz (Çalýþma ERL 0106) n=16	Doz	T* (s)	C(mcg/ml)	EAA o-∞ (mcg x s/ml)
	450 mg/m	2,5	31,9 (18,2)	74,5 (28,3)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hematopoetik ve lenfoid sistem, sýçanlarda ve farelerde mikofenolat sodyum ile yürütülen tekrarlanan doz toksisitesi çalýþmalarýnda etkilenmiþ baþlýca organlardýr. MPA'ya maruz kalan kemirgenlerde doz kýsýtlayýcý toksisite olarak aplastik, rejeneratif anemi tanýmlanmýþtýr. Miyelogram deðerlendirmesi eritroid hücrelerde (polisitokromatik eritroblastlar ve normoblastlar) belirgin bir azalma ve dalakta doza baðýmlý büyüme ve ekstramedüller hematopoezde artýþý göstermiþtir. Bu etkiler renal nakil hastalarýnda 1,44 g/günlük önerilen MYFORTIC dozunda klinik maruziyete eþdeðer ya da daha düþük sistemik maruziyet düzeylerinde meydana gelmiþtir. Köpeklerde önerilen dozlarda klinik maruziyete eþdeðer veya daha düþük sistemik maruziyet düzeylerinde gastrointestinal etkiler gözlenmiþtir.

Mikofenolik asidin (sodyum tuzu olarak) klinik dýþý toksisite profili hasta popülasyonu ile daha ilgili güvenlilik verileri saðlayan insan klinik çalýþmalarýnda gözlenen advers olaylarla tutarlý görünmektedir (bkz., bölüm 4.8).

Üç genotoksisite analizi (in vitro fare lenfoma analizi, V79 Çin hamster hücrelerinde mikronukleus testi ve in vivo fare kemik iliði mikronukleus testi) mikofenolik asidin kromozomal anomalilere neden olma potansiyelini göstermiþtir. Bu etkiler farmakodinamik etki þekli, yani duyarlý hücrelerde nükleotid sentezinin inhibisyonu ile iliþkili olabilir. Gen

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) sýçanlarda ve farelerde tümörijenik deðildir. Hayvan karsinojenisite çalýþmalarýnda test edilen en yüksek doz 1,44 g/günlük önerilen klinik dozda renal nakil hastalarýnda gözlenen sistemik maruziyetin yaklaþýk 0,6-5 katý (EAA veya C) ile sonuçlanmýþtýr. Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) genel toksisite ve embriyotoksisitenin gözlendiði doz düzeylerine kadar erkek veya diþi sýçanlarýn fertilitesini etkilememiþtir.

Sýçanlarda 1 mg/kg kadar düþük bir dozda mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) ile yürütülen bir teratoloji çalýþmasýnda dölde, anoftalmi, eksensefali ve umblikal herniyi içeren malformasyonlar gözlenmiþtir. Bu dozda sistemik maruziyet 1,44 g/günlük MYFORTIC dozunda klinik maruziyetin 0,05 katýný temsil eder (bkz., bölüm 4.6).

Sýçanlarda yürütülen bir pre- ve postnatal geliþim çalýþmasýnda mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak), ayrýca malformasyonlarý indükleyen 3 mg/kg'lýk en yüksek dozda geliþimsel gecikmelere (diþilerde anormal pupiller refleks ve erkeklerde prepüsyal ayrýlma) neden olmuþtur.

Mikofenolik asit (sodyum tuzu olarak) in vitro 3T3 NRU fototoksisite analizinde fototoksik

potansiyel göstermiþtir.

Sýrt Aðrýsý Sýrt aðrýsý birden bire ortaya çýkýp þiddetli (akut) olabilir veya zamanla geliþip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Doðum Sonrasý Depresyonu Doðum sonrasý depresyonu, doðumdan sonra her on kadýndan biri tarafýndan tecrübe edilen stresli bir durumdur.