3.   FARMASÖTİK FORMU

Konsantre infüzyon çözeltisi için toz (konsantre için toz). Beyaz ile beyazımsı arası kek veya toz.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MYLOTARG, daha önce tedavi edilmemiş, de novo CD33 pozitif, düşük (akut promyelositik lösemi hariç) ve orta sitogenetik ve moleküler risk grubunda olduğu gösterilmiş, 15 yaş ve üzerinde akut myeloid lösemi (AML) olgularında daunorubisin (DNR) ve sitarabin (AraC) tedavisi ile kombine olarak kullanımda endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

MYLOTARG, kan kanseri tedavisi konusunda deneyim sahibi bir doktorun gözetimi altında ve tam teşekküllü resüsitasyon olanaklarının hazır bulunduğu bir ortamda uygulanmalıdır.

MYLOTARG yalnızca, yoğun indüksiyon kemoterapisi alması uygun hastalarda kullanılmalıdır.

İnfüzyonla ilişkili semptomların düzeltilmesine yardımcı olmak için, doz uygulanmadan 1 saat önce, bir kortikosteroid, antihistamin ve asetaminofenle (veya parasetamol) ön ilaç uygulaması önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Tümör lizisiyle ilişkili hiperürisemi gelişmesini önlemeye yardımcı olmak için, hidrasyon, antihiperürisemik veya hiperüriseminin tedavisine yönelik diğer maddelerin uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

İndüksiyon

Önerilen MYLOTARG dozu, 1. gün ila 3. günde 30 dakika boyunca infüzyon yapılan DNR 60 mg/m/gün ve 1. günden 7. güne kadar sürekli infüzyonla AraC 200 mg/m/gün ile kombinasyonlu şekilde, 1, 4 ve 7. günde 2 saatte infüzyonu yapılan 3 mg/m/doz (maksimum bir adet 5 mg flakona kadar) şeklindedir.

İkinci bir indüksiyon gerekliyse; MYLOTARG, ikinci indüksiyon tedavisi sırasında uygulanmamalıdır. İkinci indüksiyon siklusu sırasında yalnızca DNR ve AraC şu şekilde önerilen dozda uygulanmalıdır: 1. ve 2. günlerde DNR 35 mg/m/gün ve 1. gün ila 3. günde 12 saatte bir AraC

1 g/m.

Konsolidasyon

Transfüzyon olmadığında periferik kanda 100 × 10/L'ye kadar trombosit sayısıyla 1 × 10 hücre/L'den fazla mutlak nötrofil sayısı (MNS) ve normoselüler kemik iliğinde % 5'ten az blast olarak tanımlandığı şekilde, indüksiyonun ardından tam remisyon (CR) yaşayan hastalar için, intravenöz AraC (1. gün ila 4. günde 2 saatte infüzyonu yapılarak, 12 saatte 1 g/m) ile intravenöz MYLOTARG (1. günde bir adet 5 mg flakonluk maksimum doza kadar 2 saatte infüzyonu yapılan 3 mg/m/doz) ile kombinasyonlu olarak, 2 adede kadar intravenöz DNR konsolidasyon kürü (1 gün [ilk kür] veya 2 gün [2. kür] için 60 mg/m) önerilir.

Tablo 1. Kemoterapi ile kombine olarak uygulanan MYLOTARG için doz rejimleri

Tedavi kürü	MYLOTARG	Daunorubisin	Sitarabin
İndüksiyon	1, 4 ve 7. günde 3 mg/m/doz (maksimum bir adet 5 mg flakona kadar)	1. gün ila 3. günde 60 mg/m/gün	1. gün ila 7. günde 200 mg/m/gün
İkinci indüksiyon (gerekirse)	MYLOTARG, ikinci indüksiyonda uygulanmamalıdır.	1. gün ila 2. günde 35 mg/m/gün	1. gün ila 3. günde 12 saatte bir 1 g/m
Konsolidasyon Kürü 1	1. günde 3 mg/m/doz (maksimum bir adet 5 mg flakona kadar)	1. günde 60 mg/m/gün	1. gün ila 4. günde 12 saatte bir 1 g/m
Konsolidasyon Kürü 2	1. günde 3 mg/m/doz (maksimum bir adet 5 mg flakona kadar)	1. gün ila 2. günde 60 mg/m/gün	1. gün ila 4. günde 12 saatte bir 1 g/m



Doz ve program değişiklikleri

Hiperlökositoz için program değişiklikleri

Hiperlökositik (lökosit sayısı ≥ 30.000/mm) AML'li hastalarda, MYLOTARG uygulanmadan 48 saat önce önce periferik akyuvar (WBC) sayısını düşürmek amacıyla, lökoferez, oral hidroksiüre veya hiroksiüreli ya da hiroksiüresiz AraC ile sitoredüksiyon yapılması önerilir.

Kombinasyon tedavisinde MYLOTARG alan de novo hiperlökositik AML'li olup daha önce tedavi edilmemiş hastalarda lökoredüksiyon için, hidroksiüreli veya hidroksiüresiz AraC kullanılıyorsa, aşağıdaki modifiye edilmiş program uygulanmalıdır (Tablo 2):

Tablo 2. Hiperlökositozun sitarabinle tedavisi için program değişikliği

Tedavi kürü	MYLOTARG	Daunorubisin	Sitarabin	Hidroksiüre
İndüksiyon	3, 6 ve 9. günde 3 mg/m/doz (maksimum bir adet 5 mg flakona kadar)	3. gün ila 5. günde 60 mg/m/gün	1. gün ila 7. günde 200 mg/m/gün	1.gün (standart tıbbi uygulamaya göre)

Konsolidasyon kürüne ilişkin doz tavsiyeleri için, bkz. Tablo 1.

Advers ilaç reaksiyonları için doz değişikliği

Bireysel güvenlilik ve tolere edilebilirliğe göre MYLOTARG'da doz değişikliği yapılması tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.4). Bazı advers ilaç reaksiyonlarının yönetimi, MYLOTARG dozuna ara verilmesini ya da dozun kalıcı olarak durdurulmasını gerektirebilir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8).

Tablo 3 ve Tablo 4'te sırasıyla hematolojik olan ve hematolojik olmayan toksisiteler için doz değişikliği kılavuzları gösterilmektedir.

Tablo 3. Hematolojik toksisiteler için doz değişiklikleri

Hematolojik toksisiteler	Doz değişiklikleri
Kalıcı trombositopeni (Konsolidasyon kürünün planlanan başlangıç tarihinde trombositler < 100.000/mm)	≥ 50.000/mm değerine düzelirse: MYLOTARG yeniden

Konsolidasyon kürünün başlatılması ertelenmelidir.

Konsolidasyon kürünün planlanan başlangıç tarihinden sonra trombosit sayısı 14 gün içinde ≥ 100.000/mm değerine düzelirse: Konsolidasyon tedavisi başlatılmalıdır (Tablo 1'de açıklandığı gibi).

Konsolidasyon kürünün planlanan başlangıç tarihinden sonra trombosit sayısı 14 gün içinde < 100.000/mm ve

	uygulanmamalıdır ve konsolidasyon tedavisi yalnızca DNR ve AraC'den oluşmalıdır. yeniden değerlendirmek için bir KİA yapılmalıdır.
Kalıcı nötropeni	MYLOTARG uygulanmamalıdır).

Trombosit sayısındaki düzelme 14 günden fazla süre boyunca < 50.000/mm değerinde kalırsa, konsolidasyon tedavisi yeniden değerlendirilmeli ve hastaların durumunu

Nötrofil sayısı, konsolidasyon siklusunun planlanan başlangıç tarihinden sonra 14 gün içinde (önceki siklusun ardından olan hematolojik düzelmeden 14 gün sonra) 500/mm değerinin üzerine çıkacak şekilde düzelmezse, MYLOTARG kesilmelidir (konsolidasyon sikluslarında

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; AraC=Sitarabin; KİA=Kemik iliği aspirasyonu, DNR=Daunorubisin.

Tablo 4. Hematolojik olmayan toksisiteler için doz değişiklikleri

Hematolojik olmayan toksisiteler	Doz değişiklikleri
VOD/SOS	MYLOTARG tedavisi kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Toplam bilirubin > 2 × ULN ve AST ve/veya ALT > 2,5 × ULN	Her dozdan önce toplam bilirubin ≤ 2 × ULN değerine ve AST ile ALT ≤ 2,5 × ULN değerine düzelene kadar MYLOTARG ertelenmelidir. Sıralı infüzyonlar arasında 2 günden fazla erteleme olursa, planlanan dozun atlanması düşünülmelidir.
İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar	İnfüzyon durdurulmalı ve semptomların şiddetine göre uygun tıbbi yönetim uygulanmalıdır. Hastalar, belirtiler ve semptomlar tamamen geçinceye kadar izlenmelidir ve infüzyon devam ettirilebilir. Şiddetli ya da yaşamı tehdit edici infüzyon reaksiyonları için, tedavinin kalıcı olarak kesilmesi düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
Diğer şiddetli veya yaşamı tehdit eden, hematolojik olmayan toksisiteler	Hafiften fazla olmayan bir şiddette düzelme sağlanana kadar MYLOTARG ile yapılan tedavi ertelenmelidir. Sıralı infüzyonlar arasında 2 günden fazla erteleme olursa, planlanan dozun atlanması düşünülmelidir.

Kısaltmalar: ALT=Alanin aminotransferaz; AST=Aspartat aminotransferaz; SOS=Sinüzoidal obstrüksiyon sendromu, ULN=Normalin üst sınırı; VOD=Venooklüzif hastalık.

Uygulama şekli:

MYLOTARG intravenöz kullanım içindir ve uygulanmadan önce sulandırılmalı ve seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.6). 1 mg/mL konsantrasyona sulandırıldığında, flakonun ekstrakte edilebilir içeriği 4,5 mg'dir (4,5 mL). Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti, nabız, tansiyon ve vücut sıcaklığı da dahil olmak üzere yakından klinik izleme yapılarak, 2 saatlik sürede infüzyonla intravenöz yoldan uygulanmalıdır. MYLOTARG, intravenöz puşe veya bolus olarak uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 6.6).

Uygulama öncesi tıbbi ürününün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bkz. Bölüm

6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Toplam bilirubin ≤ 2 × normalin üst sınırı (ULN) ve aspartat aminotransferaz (AST)/alanin aminotransferaz (ALT) ≤ 2,5 × ULN ile tanımlanan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda başlangıç dozunda herhangi bir ayarlama yapılması gerekmez. Her dozdan önce toplam bilirubin ≤ 2 × ULN

değerine ve AST ile ALT ≤ 2,5 × ULN değerine düzelene kadar MYLOTARG ertelenmelidir (bkz. Tablo 4, Bölüm 4.4 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. MYLOTARG şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. MYLOTARG için böbrek klirensi söz konusu değildir, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetik bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

15 yaşın altındaki hastalarda MYLOTARG'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Mevcut veriler, Bölüm 4.8, 5.1 ve 5.2'de açıklanmaktadır ancak pozoloji için tavsiye verilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda (≥ 65 yaş) doz ayarlaması gerekmez (bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

bulunan kimselerde kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hepatik venooklüzif hastalık/sinüzoidal obstrüksiyon sendromu (VOD/SOS) dahil olmak üzere hepatotoksisite

MYLOTARG ile tedavi edilen hastalarda, yaşamı tehdit edici ve bazen ölümcül hepatik yetmezlik ve

VOD/SOS'yi içeren hepatotoksisite rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Potansiyel risk faktörlerinin analizine göre, monoterapi olarak, hematopoetik kök hücre naklinden (HKHN) önce veya sonra MYLOTARG alan yetişkin hastaların ve orta ya da şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastaların, VOD geliştirme riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.8).

VOD/SOS riski nedeniyle, VOD/SOS semptomları ve belirtileri yakından izlenmelidir; bunlar, her MYLOTARG dozundan önce yakından izlenmesi gereken ALT, AST, toplam bilirubin ve alkalen fosfatazdaki artışlar ile hepatomegali (ağrılı olabilir), hızlı kilo artışı ve assiti içerebilir. Yalnızca toplam bilirubinin izlenmesi, VOD/SOS riski bulunan tüm hastaların tanımlanmasına yardımcı olmayabilir. Anormal karaciğer testleri görülen hastalar için, karaciğer testlerinin ve hepatotoksisiteye ilişkin klinik belirtilerin ve semptomların daha sık izlenmesi önerilir. HKHN'ye geçen hastalar için, HKHN sonrası dönemde, uygun olduğu şekilde karaciğer testlerinin yakından takip edilmesi önerilir. VOD ve HKHN süresi arasında, daha yüksek MYLOTARG monoterapi dozları bakımından kesin ilişki saptanmamıştır, ancak ALFA-0701 çalışmasında, son MYLOTARG dozu ve HKHN arasında 2 aylık bir süre olması önerilmiştir.

Hepatik toksisite belirtilerinin veya semptomlarının yönetiminde, MYLOTARG dozuna ara verilmesi veya durdurulması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2). VOD/SOS yaşayan hastalarda MYLOTARG uygulaması kesilmelidir ve hastalar, standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar (anaflaksi dahil)

Klinik çalışmalarda, anaflaksi de dahil olmak üzere, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimde, ölümcül infüzyon reaksiyonları rapor edilmiştir.

İnfüzyonla ilişkili reaksiyonların belirtileri ve semptomları, ateş ve ürperme ile daha az sıklıkta uygulamanın ardından ilk 24 saatte gerçekleşebilecek hipotansiyon, taşikardi ve solunum semptomlarını içerebilir. MYLOTARG infüzyonu, nabız, tansiyon ve vücut sıcaklığı da dahil olmak üzere yakından klinik izleme yapılarak gerçekleştirilmelidir. MYLOTARG dozu uygulanmadan 1 saat önce, kortikosteroid, antihistamin ve asetaminofen (veya parasetamol) ile ön ilaç uygulaması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Özellikle dispne, bronkospazm veya klinik açıdan anlamlı hipotansiyon olmak üzere, şiddetli reaksiyonları olan hastalarda infüzyona hemen ara verilmelidir. Hastalar, belirtiler ve semptomlar tamamen ortadan kalkıncaya kadar izlenmelidir. Şiddetli solunum semptomları veya klinik açıdan anlamlı hipotansiyonu içerecek şekilde, anaflaksi belirtileri veya semptomları gelişen hastalar için, tedavinin durdurulması ciddi bir şekilde göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Miyelosüpresyon

Klinik çalışmalarda, bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan nötropeni, trombositopeni, anemi, lökopeni, febril nötropeni, lenfopeni ve pansitopeni bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Nötropeni ve trombositopeniyle ilişkili komplikasyonlar, sırasıyla enfeksiyonlar ve kanama/hemarojik reaksiyonları içerebilir. Bazıları yaşamı tehdit eden veya ölümcül olan enfeksiyonlar ve kanama/hemarojik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Her MYLOTARG dozundan önce, tam kan sayımları izlenmelidir. Tedavi esnasında, hastalar enfeksiyon, kanama/hemoraji veya diğer miyelosüpresyon etkilerinin belirtileri ve semptomları bakımından izlenmelidir. Tedavi esnasında ve sonrasında rutin klinik ve laboratuvar tarama testleri yapılması belirtilir.

Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni veya kalıcı trombositopeniyi içeren diğer miyelosüpresyon etkileri olan hastaların tedavisinde, MYLOTARG dozunun ertelenmesi ya da kalıcı durdurulması gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Tümör lizis sendromu (TLS)

Klinik çalışmalarda TLS rapor edilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonrası deneyimde, akut böbrek yetmezliği komplikasyonuna yol açan ölümcül TLS raporları bildirilmiştir. Hiperlökositik AML'li hastalarda, TLS indükleme riskini azaltmak amacıyla, MYLOTARG uygulanmadan önce periferik WBC sayısını 30.000/mm değerine düşürmek için, hidroksiüre ya da lökoferezle lökoredüksiyon yapılması göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Hastalar, TLS belirtilerine ve semptomlarına karşı izlenmeli ve standart tıbbi uygulamaya göre tedavi edilmelidir. Tümör lizisiyle ilişkili hiperürisemi gelişmesini önlemeye yardımcı olmak için, hidrasyon, antihiperürisemik (ör. allopurinol) veya hiperüriseminin tedavisine yönelik diğer maddelerin (ör. rasburikaz) uygulanması gibi uygun önlemler alınmalıdır.

Advers risk sitogenetikleriyle AML

İyi ve orta riskli sitogenetikleri olan AML hastalarında MYLOTARG'ın etkililiği ortaya konmuş, advers sitogenetikli hastalarda etkinin boyutuna ilişkin bir belirsizlik söz konusu olmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Yeni tanı de novo AML'li hastalarda daunorubisinle ve sitarabinle kombinasyonlu olarak MYLOTARG ile tedavide, sitogenetik testi sonuçları alındığında, MYLOTARG ile tedaviye devam edilmenin hastaya sağladığı potansiyel faydanın risklere göre daha fazla olup olmadığı değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 5.1)

Doğum kontrolü

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların partnerlerine, MYLOTARG ile tedavi esnasında ve son dozdan sonraki en az 7 aylık (kadınlarda) veya 4 aylık (erkeklerde) dönem boyunca 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmaları konusunda tavsiye verilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum

içermezâ€�.

Bu tıbbi ürün ayrıca sodyum içeren çözeltilerle uygulama için hazırlanabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 6.6) ve bu, hastaya uygulanacak tüm kaynaklardan elde edilen toplam sodyum ile ilişkili olarak düşünülmelidir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri

numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MYLOTARG ile klinik ilaç etkileşimi çalışmaları yapılmamıştır. İn vitro çalışmalardan elde edilen veriler için, bkz. Bölüm 5.2.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, MYLOTARG kullanırken gebe kalmamaya dikkat etmeleri tavsiye edilmelidir.

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara veya çocuk doğurma potansiyeli olan kadınların partnerlerine, MYLOTARG ile tedavi sırasında ve son dozdan sonraki en az 7 aylık (kadınlarda) veya 4 aylık (erkeklerde) dönem boyunca 2 etkin doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda gemtuzumab ozogamisin kullanımıyla ilgili olarak elde edilmiş veri yoktur ya da sınırlı sayıda veri vardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, üreme toksisitesi bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

MYLOTARG, annenin elde edeceği potansiyel faydanın, fetüsün maruz kalabileceği riskten daha yüksek olduğu durumlar haricinde gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlar ya da gemtuzumab ozogamisin kullanımı sırasında gebe kalan hastalar ya da gebe kadınların tedavi gören erkek partnerleri, fetüs üzerindeki bu olası tehlike konusunda uyarılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan sütünde gemtuzumab ozogamisin veya metabolitlerinin varlığı, emzirilen çocuktaki etkiler veya süt üretimindeki etkilerle ilgili veri yoktur. Anne sütü ile beslenen çocuklarda advers ilaç reaksiyonu potansiyeli bulunduğu için kadınlar MYLOTARG tedavisi sırasında ve son dozdan en az 1 ay sonrasına kadar emzirmemelidir (bkz. Bölüm 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hastalarda fertilite ile ilgili herhangi bir bilgi bulunmamaktadır. Klinik dışı bulgulara dayalı olarak, erkek ve kadın fertilitesi, gemtuzumab ozogamisin tedavisi ile zarar görebilir (bkz. Bölüm 5.3). Erkekler ve kadınlar, tedavi öncesinde fertilitenin korunması ile ilgili tavsiye almalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MYLOTARG'ın araç ve makine kullanımı üzerindeki etkisi orta düzeydedir. Hastalara, MYLOTARG ile tedavi sırasında yorgunluk, baş dönmesi ve baş ağrısı görülebileceği bilgisi verilmelidir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, araba veya makine kullanılırken dikkatli olunması gerekir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MYLOTARG'ın genel güvenlilik profili, ALFA-0701 kombinasyonlu tedavi çalışması, monoterapi çalışmaları ve pazarlama sonrası deneyimde, akut miyeloid lösemili hastalardan elde edilen verileri temel almaktadır. Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, MYLOTARG'ın güvenlilik profilinin anlaşılması için en önemli kabul edilen ve seçilmiş tedavi gerektiren yan etkilerden (TEAE'ler) oluşan güvenlilik verileri, tüm hemoraji derecelerini, tüm VOD derecelerini ve şiddetli enfeksiyonları içermiştir. Tüm bu TEAE'lerin, advers ilaç reaksiyonları olduğu belirlenmiştir. Toplanan verilerin sınırlı olması nedeniyle, kombinasyon tedavisi çalışmasından elde edilen laboratuvar verileri ve fraksiyone olmayan rejimin kullanıldığı monoterapi çalışmaları (201/202/203 çalışmaları), pazarlama sonrası deneyim ve fraksiyone rejimin kullanıldığı B1761031 monoterapi çalışmasından elde edilen advers ilaç reaksiyonları bilgisi, advers ilaç reaksiyonlarının tam karakterizasyonunun sağlanması amacıyla aşağıda sunulmuştur.

ALFA-0701 kombinasyonlu tedavi çalışmasında, klinik açıdan anlamlı ciddi advers ilaç reaksiyonlar VOD/SOS dahil hepatotoksisite (% 3,8), hemoraji (% 9,9), şiddetli enfeksiyon (% 41,2) ve tümör lizis sendromudur (% 1,5). Monoterapi çalışmalarında (201/202/203 çalışmaları), klinik açıdan anlamlı ciddi advers ilaç reaksiyonları, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (% 2,5), trombositopeni (% 21,7) ve nötropenidir (% 34,3). Monoterapi çalışması B1761031'de, klinik açıdan anlamlı ciddi advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon (%30), febril nötropeni (%22), pireksi (%6), hemoraji (%4), trombositopeni

(%4), anemi (%2), ve taşikardidir (%2).

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında en yaygın advers ilaç reaksiyonlar (> %30) hemoraji ve enfeksiyon olmuştur. Monoterapi çalışmalarında (201/202/203 çalışmaları), en yaygın advers ilaç reaksiyonları (> %30) pireksi, mide bulantısı, enfeksiyon, ürperme, hemoraji, kusma, trombositopeni, yorgunluk, baş ağrısı, stomatit, ishal, karın ağrısı ve nötropenidir. Monoterapi çalışması B1761031'de en sık görülen advers ilaç reaksiyonları (> %30), enfeksiyon (%50), febril nötropeni (%40) ve hemorajidir (%32).

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen (≥% 1) advers ilaç reaksiyonları, trombositopeni, VOD, hemoraji ve enfeksiyondur. Monoterapi çalışmalarında (201/202/203 çalışmaları) tedavinin kalıcı olarak kesilmesine yol açan en sık görülen (≥% 1) advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon, hemoraji, çoklu organ yetmezliği ve VOD'dir.

Monoterapi çalışması B1761031'de kalıcı olarak tedavinin kesilmesine yol açan advers ilaç reaksiyonları, enfeksiyon ve pireksidir.

İstenmeyen etkiler MedDRA sistemi organ sınıflandırması baz alınarak aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sıralaması ile sunulmaktadır.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (ALFA-0701) MYLOTARG alan hastalarda seçilen**

advers ilaç reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji

Hepato-biliyer hastalıklar

Yaygın : Venooklüzif karaciğer hastalığı

Araştırmalar***

Çok yaygın : Hemoglobin azalması, trombosit azalması, akyuvar azalması, lenfosit (mutlak) azalması, nötrofil azalması, hiperglisemi, aspartat aminotransferaz (AST) artışı, protrombin zamanı artışı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı artışı, alkalen fosfataz artışı, alanin aminotransferaz (ALT) artışı, kan bilirubin artışı, hiperürisemi



Sıklık, laboratuvar değerlerini temel alır (derece NCI CTCAE v4.03'e göre).

Monoterapi*** çalışmalarında MYLOTARG alan hastalarda ve pazarlama sonrası

deneyimdeki advers ilaç reaksiyonlar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok yaygın : Enfeksiyon

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Febril nötropeni, trombositopeni, nötropeni, anemi, lökopeni Yaygın : Pansitopeni, lenfopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın : İnfüzyonla ilişkili reaksiyon

Metabolizma ve beslenme hastalıkları Çok yaygın : Hiperglisemi, iştah azalması Yaygın : Tümör lizis sendromu

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Kardiyak hastalıkları

Çok yaygın : Taşikardi

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın : Hemoraji, hipotansiyon, hipertansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Çok yaygın : Dispne

Bilinmiyor : İnterstisyel pnömoni

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın : Kusma, ishal, karın ağrısı, mide bulantısı, stomatit, kabızlık Yaygın : Assit, dispepsi, özofajit

Bilinmiyor : Nötropenik kolit

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın : Transaminaz artışı, bilirübin düzeyinde artış (hiperbilirubinemi)

Yaygın : Venooklüzif karaciğer hastalığı, hepatomegali, sarılık, hepatik işlevde anomali,

gama-glutamiltransferaz artışı

Yaygın olmayan: Hepatik yetmezlik, Budd-Chiari sendromu

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok yaygın : Döküntü Yaygın : Eritem, prurit

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor : Hemorajik sistit

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin rahatsızlıklar

Çok yaygın : Pireksi, ödem, yorgunluk, ürperme Yaygın : Çoklu organ yetmezliği

Araştırmalar

Çok yaygın : Kan laktat dehidrojenaz artışı Yaygın : Kan alkalen fosfat artışı





taşikardi.

karın hassasiyeti.

aminotransferaz artışı, aspartat aminotransferaz artışı ve karaciğer enzim artışı.

hepatik fonksiyon anomalisi.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Hepatik VOD/SOS dahil hepatotoksisite

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, VOD ve karaciğer laboratuvar anormallikleri hakkında veriler toplanmıştır. Hepatotoksisite advers reaksiyonlarının ilave karakterizasyonu monoterapi çalışmalarından sağlanmıştır.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (N=131) 6 (% 4,6) hastada tedavi sırasında veya sonrasında VOD rapor edilmiştir, bu reaksiyonların 2'si (% 1,5) ölümcül olmuştur. Bu VOD reaksiyonlarının beşi (% 3,8), herhangi bir gemtuzumab ozogamisin dozundan sonra 28 gün içinde gerçekleşmiştir. Bir VOD olgusu, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden fazla süre sonra gerçekleşmiş, bu olguların 1'i, bir HKHN hazırlama rejimine başlandıktan birkaç gün sonra meydana gelmiştir. Son gemtuzumab ozogamisin dozundan, VOD başlangıcına kadar olan medyan süre 9 gün olmuştur (aralık: 2-298 gün). VOD, kombinasyonlu tedavi çalışmasının kontrol kolunda kemoterapi sonrasında AML relapsının ardından bir takip tedavisi olarak MYLOTARG alan 2 hastada da rapor edilmiştir. Bu hastaların ikisi de, son gemtuzumab ozogamisin dozundan 28 günden uzun süre sonrasında VOD deneyimlemiştir. Bu hastaların biri, müteakip HKHN'den 25 gün sonra VOD yaşamıştır.

Monoterapi çalışması B1761031'de hiçbir hasta için VOD bildirilmemiştir. Ancak, 1 (%2) hastada VOD ile uyumlu semptomlar (asit ve hiperbilirubinemi) ile ölümcül kapiller kaçış sendromu görülmüştür. Derece 3 hepatotoksisite olguları arasında gama-glutamiltransferaz artışı (%4), alanin aminotransferaz artışı (%2), aspartat aminotransferaz artışı (%2), hipoalbüminemi (%2) ve transaminazlarda artış (%2) yer almıştır. Hiçbir hastada Derece 4 veya Derece 5 hepatotoksisite görülmemiştir.

Potansiyel risk faktörlerinin bir analizine göre, monoterapi olarak fraksiyone olmayan MYLOTARG alan yetişkin hastalar arasında, gemtuzumab ozogamisine maruz kalmadan önce bir HKHN alan hastalarda VOD gelişme olasılığı, gemtuzumab ozogamisinle tedaviden önce HKHN almamış olan hastalara göre 2,6 kat fazla olmuştur (% 95 güven aralığı [GA]: 1,448-4,769); gemtuzumab ozogamisinle tedavinin ardından bir HKHN alan hastalarda VOD gelişme olasılığı, gemtuzumab ozogamisinle tedavinin ardından HKHN almayan hastalara göre 2,9 kat fazla olmuştur (% 95 GA: 1,502-5,636) ve başlangıçta orta seviye/şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda VOD gelişme olasılığı, başlangıçta orta seviye/şiddetli karaciğer yetmezliği olmayan hastalara göre 8,7 kat fazla olmuştur (% 95 GA: 1,879-39,862).

Hastalar, Bölüm 4.4'te önerildiği gibi hepatotoksisite için izlenmelidir. Hepatik toksisite belirtilerinin veya semptomlarının yönetiminde, MYLOTARG dozuna ara verilmesi veya dozun kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

Miyelosüpresyon

Daha önce tedavi edilmemiş de novo AML'li olan ve kemoterapiyle birlikte fraksiyone gemtuzumab ozogamisin dozlarıyla tedavi edilen hastalar üzerinde yapılan kombinasyonlu tedavi çalışmasında, lökosit, nötrofil ve trombositlerdeki 3/4. derece azalmalar sırasıyla 131 (% 100), 124 (% 96,1) ve 131 (% 100) hastada gözlenmiştir.

İndüksiyon fazında, trombosit sayılarında 50.000/mm ve 100.000/mm değerlerine kadar düzelme sırasıyla 109 (% 83,2) ve 99 (% 75,6) hastada görülmüştür. 50.000/mm ve 100.000/mm değerlerine kadarki trombosit sayılarındaki düzelmesi için medyan süreler sırasıyla 34 ve 35 gün olmuştur. Birinci konsolidasyon fazında, 50.000/mm ve 100.000/mm trombosit sayılarına düzelme sırasıyla 92 (% 94,8) ve 71 (% 73,2) hastada görülmüştür. Bu düzelmelerin medyan süreleri 50.000/mm ve 100.000/mm trombosit değerleri için sırasıyla 32 ve 35 gün olmuştur. İkinci konsolidasyon fazında, 50.000/mm ve 100.000/mm trombosit sayılarına düzelme sırasıyla 80 (% 97,6) ve 70 (% 85,4) hastada görülmüştür. Bu düzelmelerin medyan süreleri 50.000/mm ve 100.000/mm trombosit değerleri için sırasıyla 36,5 ve 43 gün olmuştur.

Yanıt veren hastalar için tedaviye başlandıktan sonra trombosit sayıları 45 gün boyunca <50.000/mm değerinde kalan trombositopeni (CR ve tamamlanmamış trombosit düzelmesi [CRp]), 22 (% 20,4) hastada meydana gelmiştir. Kalıcı trombositopenisi olan hasta sayısı tedavi fazları arasında benzer olmuştur (indüksiyon fazında 8 [% 7,4] hasta, birinci konsolidasyon fazında 8 [% 8,5] hasta ve ikinci konsolidasyon fazında 10 [% 13,2] hasta).

İndüksiyon fazında, 500/mm ve 1.000/mm MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması sırasıyla 121 (% 92,4) ve 118 (% 90,1) hastada görülmüştür. 500/mm ve 1.000/mm MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması için medyan süre 25 gün olarak belirlenmiştir. Tedavinin birinci konsolidasyon fazında, 94 (% 96,9) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 500/mm ve 91 (% 94) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 1000/mm olarak belirlenmiştir. 500/mm ve 1000/mm MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması için medyan süreler sırasıyla 21 ve 25 gün olarak

belirlenmiştir. Tedavinin ikinci konsolidasyon fazında, 80 (% 97,6) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 500/mm ve 79 (% 96,3) hastanın nötrofil sayılarındaki toparlanma 1.000/mm olarak belirlenmiştir. 500/mm ve 1.000/mm MNS değerlerine kadar nötrofil toparlanması için medyan süreler sırasıyla 22 ve 27 gün olarak belirlenmiştir.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında, de novo AML'li olan ve kemoterapiyle kombine fraksiyone gemtuzumab ozogamisin dozlarıyla tedavi edilen hastaların (N=131) 102'si (% 77,9), tüm tedaviyle ilişkili şiddetli (derece ≥3) enfeksiyonlar deneyimlemiştir. Septik şok nedeniyle tedaviye bağlı ölüm 1 (% 0,8) hastada rapor edilmiştir. Ölümcül şiddetli enfeksiyon, MYLOTARG kolundaki 2 (% 1,53) hastada ve kontrol kolundaki 4 (% 2,92) hastada rapor edilmiştir.

Kombinasyonlu tedavi çalışmasında (N=131), tüm derecelerde ve 3/4. derece kanama/hemorajik reaksiyon, sırasıyla 118 (% 90,1) ve 27 (% 20,6) hastada rapor edilmiştir. En sık görülen 3. derece kanama/hemorajik reaksiyon, hematemez (% 3,1), hemoptizi (% 3,1) ve hematüri (% 2,3) olmuştur.

4. derece kanama/hemorajik reaksiyonlar, 4 (% 3,1) hastada rapor edilmiştir (gastrointestinal hemoraji, hemoraji ve pulmoner alveolar hemoraji [2 hasta]). Ölümcül kanama/hemorajik reaksiyonlar 3 (% 2,3) hastada rapor edilmiştir (serebral hematom, intrakraniyal hematom ve subdural hematom).

Monoterapi çalışması B1761031'de (N=50), 10 (%20) hastada Derece 3/4 enfeksiyonlar rapor edilmiştir. En sık (≥%5) bildirilen Derece 3/4 enfeksiyonlar, her biri 3 (%6) hastada görülmüş olan sepsis ve pnömonidir. Altı (6) (%12) hastada Derece 5 enfeksiyon görülmüştür (4 [%8] hastada sepsis,

4 [%8] hastada atipik pnömoni ve 1 hastada [%2] COVID-19 pnömonisi). Tüm derecelerde

kanama/hemorajik olgular 16 (%32) hastada rapor edilmiştir. 2 (%4) hastada Derece 3/4 hemorajik olgu meydana gelmiştir (her biri 1 hastada olmak üzere; mide kanaması Derece 3 ve travmatik intrakraniyal kanama Derece 4). Ölümcül kanama/hemorajik olgu bildirilmemiştir.

Şiddetli enfeksiyon, kanama/hemoraji veya şiddetli nötropeni veya kalıcı trombositopeni dahil miyelosüpresyonun diğer etkileri görülen hastaların yönetiminde, MYLOTARG dozunun ertelenmesi veya kalıcı olarak kesilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İmmünojenite

Tüm terapötik proteinlerle olduğu gibi, immünojenite potansiyeli vardır.

Monoterapi çalışması B1761031'de relaps veya refrakter CD-33-pozitif AML'li 50 yetişkin hastada, MYLOTARG'a karşı anti-ilaç antikoru (ADA), elektrokemilüminesans (ECL) yöntemi kullanılarak değerlendirilmiştir. ADA numuneleri pozitif çıkan hastalar için, MYLOTARG'a karşı nötralize edici antikoru (Nab) ölçmek amacıyla hücre bazlı bir test geliştirilmiştir.

ADA ve NAb insidansı sırasıyla 6 (%12) ve 1 (%2) dir. ADA varlığının, toplam hP67.6 antikorunun veya konjuge kalikeamisinin farmakokinetiği üzerinde istatistiksel olarak anlamlı veya klinik olarak bir etkisi olmamıştır. Hastaların hiçbirinde ADA ile ilişkili anafilaksi, aşırı duyarlılık veya diğer klinik sekeller görülmemiştir. ADA varlığının herhangi bir potansiyel güvenlilik durumu ile doğrudan bir ilişkisi olduğuna dair hiçbir kanıt yoktur.

ADA'ların saptanması, yüksek düzeyde, miktar tayininin duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır. Miktar tayinindeki antikor pozitifliğinin insidansı, miktar tayini yöntemi, dolaşımdaki gemtuzumab ozogamisin konsantrasyonları, numunenin işlenmesi, numune alma zamanlaması, eşlik eden tedaviler ve altta yatan hastalık gibi çeşitli faktörlerden etkilenebilir. Bu nedenlerle, gemtuzumab ozogamisine

karşı antikor gelişme sıklığının, diğer ürünlere karşı antikor gelişme sıklığı ile karşılaştırılması yanıltıcı olabilir.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş AML

MYLOTARG'ın daha önce tedavi edilmemiş AML'li çocuklarda ve 15 yaşın altındaki adolesanlardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

0 ila 29 yaş aralığında de novo AML'li yeni tanı konmuş 1.063 çocuk (hastaların % 93,7'si 18 yaş altı) ve genç erişkinde (hastaların % 6,3'ü), yoğun birinci basamak tedaviyle kombine olarak verilen gemtuzumab ozogamisin ile yapılan tamamlanmış AAML0531 Faz 3 randomize pediyatrik çalışmada (bkz. Bölüm 5.1), gemtuzumab ozogamisinin güvenlilik profili, de novo AML'li yetişkin hastalarda ağır kemoterapiyle kombine şekilde verilen gemtuzumab ozogamisin üzerinde yapılan diğer çalışmalarda gözlenen profile benzer olmuştur. Ancak, AAML0531 çalışmasında ikinci gemtuzumab ozogamisin dozundan sonra ikinci konsolidasyon döneminde, gemtuzumab ozogamisin kolunda nötrofil toparlanma süresi uzamış olan (> 59 gün) hasta oranı, karşılaştırma koluna kıyasla daha yüksek olduğu için (% 21'e karşılık % 11,5) ve remisyonda daha fazla hasta hayatını kaybettiği için (% 5,5'ye karşılık % 2,8), pediyatrik hastalarda kullanılacak optimum gemtuzumab ozogamisin dozu belirlenmemiştir.

Relaps veya refrakter AML

Relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.1 ve 4.2).

Pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ı değerlendiren çalışmaların sistematik bir literatür taramasında gözlenen güvenlilik sonuçları (bkz. Bölüm 5.1) Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. MYLOTARG alan relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda sistematik bir literatür taramasından elde edilen güvenlilik sonuçları



Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik deneyimde, MYLOTARG ile doz aşımı vakaları rapor edilmemiştir. Yetişkinlerde 9 mg/m'den yüksek tekil dozlar test edilmemiştir. MYLOTARG doz aşımı tedavisi, genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları, diğer monoklonal antikorlar ve antikor ilaç konjugatları

ATC kodu: L01FX02.

Etki mekanizması

Gemtuzumab ozogamisin, CD33-hedefli bir antikor ilaç konjugatı (ADC)'dir. Gemtuzumab, özellikle insan CD33'ünü tanıyan bir hümanize immünoglobulin sınıf G alt tip 4 (IgG4) antikorudur. Antikor bölümü, miyeloid lösemik blastların veya miyelomonositik seri immatür normal hücrelerin yüzeyinde bulunan, fakat normal hematopoetik kök hücrelerinin yüzeyinde bulunmayan, siyalik aside bağımlı bir adhezyon proteini olan CD33 antijenine özel olarak bağlanır. Küçük molekül, N-asetil-gama- kalikeamisin, sitotoksik yarı sentetik bir doğal üründür. N-asetil-gama-kalikeamisin, bir AcBut (4-(4- asetilfenoksi) bütanoik asit) bağlayıcı aracılığıyla antikora kovalent olarak bağlanır. Klinik olmayan veriler gemtuzumab ozogamisinin antikanser aktivitesinin; ADC'nin CD33- ekprese eden kanser hücrelerine bağlanmasının, ADC-CD33 kompleksinin hücre içine alınması sonrası bağlayıcının hidrolitik yolla parçalanmasıyla N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin hücre içinde serbest kalması yoluyla olduğunu göstermektedir. N-asetil-gama-kalikeamisin dimetilhidrazidin aktivasyonu, çift sarmallı DNA kırılmalarına neden olur ve sonrasında hücre döngüsünü durdurma ve apoptotik hücre ölümünü tetikler.

Kalikeamisinin lösemik blast hücrelerine en yüksek düzeydeiletilmesi için, CD33 antijenik bölgelerinin yüksek bir yüzdesinin satürasyonunun gerekeceği kabul edilmektedir. Çeşitli monoterapi çalışmalarda, relaps ya da refrakter AML'li hastalarda MYLOTARG dozu sonrasındaki CD33 satürasyonu ölçülmüştür. Tüm çalışmalarda, 2 mg/m² ve üstü düzeylerdeki MYLOTARG dozunun ardındanen yüksek değere yakın periferik CD33 satürasyonu gözlenmiştir, bu da düşük bir gemtuzumab ozogamisin dozunun mevcut tüm CD33 bölgelerini bağlamak için yeterli olduğunu göstermektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

De novo AML'li olup daha önce tedavi edilmeyen hastalar üzerindeki ALFA-0701 çalışması

Daunorubisin ve sitarabinden (DA) oluşan standart bir kemoterapi indüksiyonuna MYLOTARG eklenmesinin, tek başına DA ile karşılaştırıldığı çok merkezli, randomize, açık etiketli bir Faz 3 çalışmasında, MYLOTARG'ın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Uygun hastalar, de novo AML'li olup daha önce tedavi edilmeyen 50 ve 70 yaş arasındaki kişiler olmuştur (ALFA-0701 Çalışması). Akut promiyelositik lösemili hastalar (APL, AML3) ve miyelodisplastik sendrom kaynaklı AML hastaları (MDS) ya da ikincil AML'li hastalar çalışmanın dışında tutulmuştur.

Birincil sonlanım noktası, olaysız sağkalım (EFS) olmuştur. İkincil sonlanım noktaları CR ve CRp oranlarını, relapssız sağkalımı (RFS), genel sağkalımı (OS) ve MYLOTARG dahil edildiğinde veya edilmediğine kombinasyon DA'nın güvenliliği olmuştur.

Bu çalışmada, 135'i 3+7 DA ile birlikte fraksiyone 3 mg/m × 3 doz MYLOTARG ve 136'sı tek başına 3+7 DA indüksiyon tedavisiyle, toplamda 271 hasta randomize edilmiştir (bkz. Bölüm 4.2). Randomizasyon koluna bakılmaksızın, DA olarak uygulanan ancak MYLOTARG içermeyen ikinci bir indüksiyon kürüne izin verilmiştir. Bu iki koldan birinde yer alan, ikinci indüksiyon tedavisi kürünü almayan ve indüksiyonun ardından bir CR elde etmeyen hastalar, idarubisin, AraC ve granülosit koloni stimüle edici faktörden (G-CSF) oluşan bir kurtarma kürü alabilmiştir.

CR veya CRp'li hastalar, ilk randomizasyonlarına göre MYLOTARG dahil edilerek veya edilmeyerek DNR ve AraC'yi içeren 2 tedavi kürüyle konsolidasyon tedavisi almıştır. Remisyona giren hastalar, allojenik transplantasyon için de uygun olmuştur. Son MYLOTARG dozu ve transplantasyon arasında en az 2 aylık bir süre olması önerilmiştir.

Genel olarak, hastaların medyan yaşı 62 olmuş (aralık 50 ila 70 yaş) ve çoğu hastanın (% 87,8) Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (Eastern Cooperative Oncology Group) performans durumu (ECOG PS) başlangıçta 0 ila 1 olmuştur. Tedavi kolları arasında başlangıçtaki özellikler dengeli olmuştur, bunun tek istisnası olan cinsiyette, kaydolan erkek yüzdesi tek başına DA koluna (% 44,1) kıyasla MYLOTARG kolunda (% 54,8) daha yüksek olmuştur. Amerikan Ulusal Gelişmiş Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network) (NCNN) ve European LeukaemiaNet (ELN) 2010 risk sınıflandırmalarıyla, toplamda hastaların sırasıyla % 59'unda ve % 65,3'ünde iyi/orta riskli hastalık belgelenmiştir. Yerel laboratuvar sonuçlarından uyumlu hale getirilen akım sitometrisiyle, AML blastları üzerindeki CD33 ekspresyonu toplamda 194/271 (% 71,6) hastada belirlenmiştir. Az sayıda hastada (% 13,7) CD33 ekspresyonu düşük bulunmuştur (blastların % 30'undan azı).

Çalışmada, de novo AML'li olup daha önce tedavi edilmemiş hastalar için standart indüksiyon kemoterapisine fraksiyone dozlarda eklenen MYLOTARG'ın (3 mg/m × 3 doz) EFS'de istatistiksel açıdan önemli ve klinik açıdan anlamlı iyileşmeye yol açtığı ortaya konarak, birincil sonlanım noktasına ulaşılmıştır. Medyan EFS, MYLOTARG kolunda 17,3 ay (% 95 GA: 13,4-30) ve tek başına DA kolunda 9,5 ay (% 95 GA: 8,1-12) olmuştur; tehlike oranı (HR) 0,562 (% 95 GA: 0,415-0,762); log-rank testiyle 2-yönlü p=0,0002. ALFA-0701 çalışmasında elde edilen etkililik verileri Tablo 6'da özetlenmektedir ve EFS için Kaplan-Meier grafiği Şekil 1'de sunulmaktadır.

Tablo 6. ALFA 0701 çalışmasından etkililik sonuçları (mITT popülasyonu)

	MYLOTARG + daunorubisin + sitarabin	Daunorubisin + sitarabin
Olaysız sağkalım (Araştırmacı incelemesi)	N=135	N=136
Olay sayısı, n (%)	73 (54,1)	102 (75)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]	17,3 [13,4-30]	9,5 [8,1-12]
2 yıllık EFS olasılığı [% 95 GA]	42,1 [32,9-51]	18,2 [11,1-26,7]
3 yıllık EFS olasılığı [% 95 GA]	39,8 [30,2-49,3]	13,6 [5,8-24,8]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,562 [0,415, 0,762]
p-değeri	0,0002
Relapssız sağkalım (Araştırmacı incelemesi)	N=110	N=100
Olay sayısı, n (%)	49 (44,5)	66 (66)
Medyan RFS (ay olarak) [% 95 GA]	28 [16,3-NE]	11,4 [10-14,4]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,526 [0,362-0,764]
p-değeri	0,0006
Genel sağkalım	N=135	N=136
Ölüm sayısı, n (%)	80 (59,3)	88 (64,7)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]	27,5 [21,4-45,6]	21,8 [15,5-27,4]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,807 [0,596-1,093]
p-değeri	0,1646
Yanıt oranı (Araştırmacı incelemesi)	N=135	N=136
Genel yanıt % [% 95 GA]	81,5 [73,89-87,64]	73,5 [65,28-80,72]
CR	70,4	69,9
CRp	11,1	3,7
Risk farkı [% 95 GA]	7,95[-3,79-19,85]
p-değeri	0,1457

EFS'nin ana tanımına dayanılarak: Araştırmacı değerlendirmesiyle belirlenen olay tarihleri (indüksiyon başarısızlığı, relaps ya da ölüm).

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: CR=Tam remisyon; CRp=Tamamlanmamış trombosit düzelmesiyle tam remisyon; GA=Güven aralığı; EFS=Olaysız sağkalım; mITT=Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez; OS=Genel sağkalım; RFS=Relapssız sağkalım.

Sağkalım Olasılığı

Şekil 1. ALFA-0701 çalışmasından araştırmacı değerlendirmesiyle Kaplan-Meier olaysız sağkalım grafiği (mITT popülasyonu)



Notlar: Daireler, sansürlenen gözlemleri belirtmektedir.

D + C, Daunorubisin + Sitarabin'i ifade etmektedir.

Sağkalım süresi (Ay)

- GO + Daunorubisin + Sitarabin

- Daunorubisin + Sitarabin

Kısaltmalar: C=Sitarabin; D=Daunorubisin; GO=Gemtuzumab ozogamisin; mITT= Modifiye ITT.

Advers risk sitogenetikleriyle AML'de kullanım

ALFA-0701 çalışmasındaki alt grup analizlerinde, standart kombine kemoterapiye MYLOTARG eklenmesiyle, advers risk sitogenetikleri olan hasta alt grubunda EFS'de iyileşme olmamıştır (HR 1,11; % 95 GA: 0,63-1,95). Sitogenetik risk sınıflandırması ve sitogenetik/moleküler risk sınıflandırmasıyla analiz edilen EFS ve OS, aşağıda Tablo 7'da ve 8'de sunulmaktadır.

Tablo 7. ALFA-0701 çalışmasından AML risk sınıflandırmalarıyla araştırmacı değerlendirmesinden olaysız sağkalım (mITT Popülasyonu)

	MYLOTARG + daunorubisin + sitarabin	Daunorubisin + sitarabin
Sitogenetik (iyi/orta), N	94	95
Olay sayısı, n (%)	44 (46,8)	68 (71,6)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]	22,5 [15,5-NE]	11,6 [8,3-13,7]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,460 [0,313-0,676]
p-değeri	< 0,0001
Sitogenetik (advers), N	27	30
Olay sayısı, n (%)	23 (85,2)	26 (86,7)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]	4,5 [1,1-7,4]	2,8 [1,6-8,7]
Tehlike oranı [% 95 GA]	1,111 [0,633-1,949]
p-değeri	0,7151
ELN (iyi/orta), N	86	91
Olay sayısı, n (%)	40 (46,5)	63 (69,2)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 CI]	22,5 [15,5-NE]	12,2 [8,5-14,3]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,485 [0,325-0,724]

p-değeri	0,0003
ELN (zayıf/advers), N	37	36
Olay sayısı, n (%)	27 (73)	32 (88,9)
Medyan EFS (ay olarak) [% 95 GA]	7,4 [3,7-14,3]	4 [1,7-8,6]
Tehlike oranı [% 95 GA]	0,720 [0,430-1,205]
p-değeri	0,2091

ALFA-0701 çalışması, MYLOTARG'ın alt gruplardaki faydasını geleceğe yönelik olarak değerlendirmek için tasarlanmamıştır; analiz yalnızca tanımlayıcı amaçlarla sunulmuştur.

EFS'nin ana tanımına dayanılarak: Araştırmacı değerlendirmesiyle belirlenen olay tarihleri (indüksiyon başarısızlığı, relaps ya da ölüm).

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; GA=Güven aralığı; EFS=Olaysız sağkalım; ELN=European LeukaemiaNet; mITT= Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez.

Tablo 8. ALFA-0701 çalışmasından AML risk sınıflandırmalarıyla genel sağkalım (mITT Popülasyonu)

	MYLOTARG + daunorubisin + sitarabin	Daunorubisin + sitarabin
Sitogenetik (iyi/orta), N	94	95
Ölüm sayısı, n (% )	51 (54,3)	57 (60)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a	38,6 [24,4-NE]	26 [18,9-39,7]
Tehlike oranı [% 95 GA]b	0,747 [0,511-1,091]
p-değeric	0,1288
Sitogenetik (advers), N	27	30
Ölüm sayısı, n (% )	24 (88,9)	24 (80)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a	12 [4,2-14,2]	13,5 [9,4-27,3]
Tehlike oranı [% 95 GA]b	1,553 [0,878-2,748]
p-değeric	0,1267
ELN (iyi/orta), N	86	91
Ölüm sayısı, n (% )	44 (51,2)	53 (58,2)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a	45,6 [25,5-NE]	26,9 [19,3-46,5]
Tehlike oranı [% 95 GA]b	0,730 [0,489-1,089]
p-değeric	0,1216
ELN (zayıf/advers), N	37	36
Ölüm sayısı, n (% )	31 (83,8)	29 (80,6)
Medyan OS (ay olarak) [% 95 GA]a	13,2 [7-18,5]	13,5 [10,8-19,8]
Tehlike oranı [% 95 GA]b	1,124 [0,677-1,867]
p-değeric	0,6487

ALFA-0701 çalışması, MYLOTARG'ın alt gruplardaki faydasını geleceğe yönelik olarak değerlendirmek için tasarlanmamıştır; analiz yalnızca tanımlayıcı amaçlarla sunulmuştur.

mITT popülasyonu, tedaviye başlanmadan önce onamın geri çekilmediği takdirde randomize edilen ve ilk randomizasyon koluna göre analiz edilen tüm hastaları içermiştir.

Kısaltmalar: AML=Akut miyeloid lösemi; GA=Güven aralığı; ELN=European LeukaemiaNet; mITT=Modifiye ITT; n=Sayı; N=Sayı; NE=Tahmin edilemez; OS=Genel sağkalım.

Pediyatrik popülasyon

Daha önce tedavi edilmemiş AML

1.063 adet yeni tanı konmuş AML'li çocuk (hastaların % 93,7'si < 18 yaş) ve genç yetişkinde (hastaların % 6,3'ü); ortalama yaş 8,9 (aralık: 0-29 yaş), tek başına standart kemoterapi veya MYLOTARG ile kombine kemoterapinin değerlendirildiği randomize bir çalışmada (COG AAML0531) de novo AML'li hastalar, tek başına standart 5 kürlük kemoterapiye veya aynı kemoterapiye indüksiyonun 1. küründe bir kez ve yoğun doz uygulamanın 2. küründe bir kez verilen 2 MYLOTARG dozu eklenerek (3 mg/m/doz) randomize edilmiştir. Çalışmada, yoğun kemoterapiye MYLOTARG eklenmesinin, de novo AML'de, daha düşük bir relaps riski sağlaması sayesinde EFS'yi iyileştirdiği (3 yıl: % 50,6'ya karşılık % 44; HR 0,838; % 95 GA: 0,706-0,995; p=0,0431) ortaya konmuştur ve MYLOTARG kolunda daha uzun OS eğilimi görülmüştür ancak bu, istatistiksel açıdan anlamlı olmamıştır (3 yıl: % 72,4'e karşılık % 67,6; HR 0,904; % 95 GA: 0,721-1,133; p=0,3799). Ancak, düşük riskli AML'li hastalarda yüksek toksisite (remisyon sonrası toksisite ile ilişkili mortalite) gözlendiği saptanmıştır ve bu, yoğun doz uygulamanın 2. küründe gemtuzumab ozogamisin aldıktan sonra gerçekleşen uzun süreli nötropeniye atfedilmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.8). Genel olarak MYLOTARG kolundaki hastaların 29'u (% 5,5'i) ve karşılaştırma kolundaki 15 (% 2,8) hasta remisyon sırasında ölmüştür. Bu nedenle, pediyatrik hastalar için optimum gemtuzumab ozogamisin dozu belirlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Relaps veya refrakter AML

Relaps veya refrakter AML'li pediyatrik hastalarda MYLOTARG'ı değerlendirmek için MYLOTARG'ı monoterapi (tek veya fraksiyone doz) veya kombinasyon olarak alan 454 hastayı kapsayan; yayınlanmış 16 makaleye ek olarak US Expanded Access Study çalışmalarının sistematik bir literatür taraması yapılmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Bu çalışmalardaki hasta sayısı 5-105 arasında olup medyan çalışma büyüklüğü 15 hastadır. Genel en küçük ve en büyük yaş aralığı 0 ile 22,3 yaş arasında olup tedavi sırasında genel medyan yaş 8,7 olarak belirlenmiştir.

Çoğu çalışma, insani amaçlı ilaca erken erişim programı kapsamında (% 70,6) yapılmıştır. MYLOTARG, çalışmaların % 47,1'inde monoterapi, % 23,5'inde kombinasyon ve % 29.4'ünde monoterapi ve kombinasyon olarak verilmiştir. MYLOTARG'ın toplam dozu 1,8 mg/m ile 9 mg/m arasında değişmiştir. MYLOTARG kombinasyon olarak verildiğinde, 9 çalışmanın 8'inde sitarabin içeren bir tedavi rejimi kullanılmıştır. Çalışmaların % 23,5'inde hastaların büyük çoğunluğu fraksiyone (1, 4, 7. günlerinde 3 mg/m) MYLOTARG dozları alırken; çalışmaların % 35,3'ünde 3 mg/m'den yüksek dozlar verilmiştir. MYLOTARG çoğu çalışmada indüksiyon tedavisi olarak verilmiştir (% 82,4).

MYLOTARG monoterapisi ile yanıt oranı (CR/CRp/CRi; çalışmalar arasında ağırlıklı ortalama) fraksiyone dozlama (1 çalışma) ile % 33,3 ve fraksiyone olmayan dozlama (9 çalışma) ile % 24,3 olmuştur. Kombinasyon tedavisinde; yanıt oranı, fraksiyone olmayan MYLOTARG (3 çalışma) ile % 49 ve fraksiyone MYLOTARG (2 çalışma) ile % 38,8 olmuştur.

MYLOTARG için bilinen advers olaylar olan miyelosupresyon, enfeksiyonlar, genel VOD ve HKHN sonrası VOD ve ölüm hakkındaki güvenlilik bilgileri (bkz. Bölüm 4.8 ve Tablo 5) literatürden elde edilmiştir.

Bu analizin sınırlamaları, bazı çalışmaların küçük örneklem büyüklükleri, çalışmaların heterojenliği ve bu ortamda kontrol verilerinin eksikliğini içerir.

Kardiyak elektrofizyoloji

MYLOTARG'ın düzeltilmiş QT aralığı üzerindeki etkisi, B1761031 monoterapi çalışmasında, relaps veya refrakter CD-33-pozitif AML'si olan 50 yetişkin hastada değerlendirilmiştir. Terapötik plazma konsantrasyonlarında başlangıca göre en büyük ortalama QTcF aralığı değişikliği 5,1 milisaniye olmuştur (%90 GA: 2,15, 8,06 milisaniye). Başlangıçtan itibaren maksimum QTcF artışı > 60 milisaniye ve QTcF > 480 milisaniye olan hasta bulunmamaktadır. Aynı hastada atriyal fibrilasyon (Derece 3) ve supraventriküler taşikardi (Derece 3) olayı meydana gelmiştir. Derece 4 veya Derece 5 kardiyak iletim yan etkileri bildirilmemiştir.

Konsantrasyon-QTc aralığı analizine dayalı olarak, toplam hP67.6 antikoru için başlangıca göre QTcF'de beklenen medyan değişiklik, gözlemlenen ortalama plazma Cdeğerinde 0,842 milisaniye (%95 GA: -1,93, 3,51 milisaniye) olmuştur. Konjuge olmayan kalikeamisin için, QTcF'de başlangıçtan itibaren beklenen medyan değişim, MYLOTARG'ın önerilen doz rejiminde uygulanmasının ardından gözlemlenen yaklaşık plazma Cdeğerinde 0,602 milisaniye (%95 GA:- 2,17, 2,72 milisaniye) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Gemtuzumab ozogamisin, sitotoksik ajan N-asetil-gama-kalikeamisine kovalent olarak bağlanan CD33 hedefli monoklonal antikordan (hP67.6) oluşan bir antikor-ilaç konjugatıdır (ADC). Gemtuzumab ozogamisinin farmakokinetiği (PK), antikorun (hP67.6) PK özellikleriyle birlikte, konjuge ve konjuge olmayan kalikeamisin türevleri ölçülerek açıklanır..

Emilim:

Klinik PK verileri, MYLOTARG'ın bir monoterapi doz rejimini (1, 4, 7. günlerde 3 mg/m ila bir 5 mg'lık flakon) takiben toplanmıştır. Konjuge kalikeamisin ve toplam hP67.6 antikoru için çoklu dozları takiben geometrik ortalama AUCve Cile ölçülen maruz kalmalar, sırasıyla 461.500 pg∙sa/mL ve 11.740 pg/mL ve 26.820 ng∙sa/mL ve 585,6 ng/mLdir. Konjuge olmayan kalikeamisin için PK verileri, plazmadaki istikrarsızlık nedeniyle sunulmamıştır.

Dağılım

İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin insan plazması proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 97'dir. İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid, P-glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Hastalarda, hP67.6 antikorunun (V1 [13 L] ve V2 [6,91 L] toplamı) toplam dağılım hacmi yaklaşık 20 L olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon

Gemtuzumab ozogamisinin birincil metabolik yolağının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin hidrolitik salımı olduğu öngörülmektedir. İn vitro çalışmalarda, N-asetil-gama- kalikeamisin dimetil hidrazidin, esas olarak disülfür kısmının enzimatik olmayan indirgenmesi yoluyla yaygın olarak metabolize olduğu gösterilmiştir. Sonuçta ortaya çıkan metabolitlerin aktivitesinin (sitotoksisite), önemli ölçüde azalmış olacağı beklenmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler

Diğer tıbbi ürünlerin gemtuzumab ozogamisin üzerindeki etkisi

İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid ağırlıklı olarak, enzimatik olmayan indirgeme yolu ile metabolize edilir. Bu nedenle, gemtuzumab ozogamisinin sitokrom P450 (CYP) veya üridin difosfat glukuronosiltransferaz (UGT) ilaç metabolizma enzim inhibitörleri ya da indükleyicileriyle birlikte uygulanmasının, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazide maruziyeti değiştirmesi olası değildir.

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizlerine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisinin hidroksiüre, DNR ve AraC ile kombinasyonunun, hP67.6 PK'sında ya da konjuge olmayan kalikeamisinde klinik açıdan anlamlı değişikliklere neden olmayacağı tahmin edilmektedir.

Gemtuzumab ozogamisinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi CYP substratları üzerindeki etki

İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid ve gemtuzumab ozogamisinin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, CYP1A2, CYP2A6 (yalnızca gemtuzumab ozogamisin kullanılarak test edilmiştir), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4/5'in aktivitelerini engelleme potansiyeli düşük bulunmuştur. İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazid ve gemtuzumab ozogamisinin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, CYP1A2, CYP2B6 ve CYP3A4 aktivitelerini başlatma (indükleme) potansiyeli düşük bulunmuştur.

UGT substratları üzerindeki etki

İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ve UGT2B7 aktivitelerini engelleme potansiyeli düşüktür.

İlaç taşıyıcı substratlar üzerindeki etki

İn vitro, N-asetil-gama-kalikeamisin dimetil hidrazidin, klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda, P-gp, meme kanserine direnç proteini (BCRP), safra tuzu atma pompası (BSEP), çoklu ilaç direnci ilişkili protein (MRP) 2, çoklu ilaç ve toksin dışa atım proteini (MATE)1 ve MATE2K, organik anyon taşıyıcı (OAT)1 ve OAT3, organik katyon (OCT)1 ve OCT2, ve organik anyon taşıyıcı polipeptid (OATP)1B1 ve OATP1B3 aktivitelerini engelleme potansiyeli düşük olmuştur.

Birlikte uygulanan kemoterapötikler üzerindeki etki

Popülasyon farmakokinetik (PK) analizlerine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisinin DNR ve AraC ile kombinasyonunun, bu maddelerin PK'sında klinik açıdan anlamlı değişikliklere neden olmayacağı tahmin edilmektedir.

Eliminasyon

Gemtuzumab ozogamisin farmakokinetiği, doğrusal ve zamana bağlı klerens bileşenlerine sahip 2 bölmeli bir modelle iyi karakterize edilmiştir. MYLOTARG'ın bir monoterapi dozlama rejimini (1, 4, 7. günlerde 3 mg/m ila bir 5 mg'lık flakon) takiben relaps veya refrakter AML'si olan 50 hastada, toplam hP67.6 antikorunun klerensi 0,288 L/saat olmuştur ve terminal eliminasyon yarı ömrünün (t½) 96,6 saat olduğu tahmin edilmiştir.

Spesifik gönüllü veya hasta gruplarındaki farmakokinetik

Yaş, ırk ve cinsiyet

Popülasyon PK analizine dayalı olarak, yaşın, ırkın ve cinsiyetin gemtuzumab ozogamisin eğilimini kayda değer oranda etkilemediği tespit edilmiştir.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda gemtuzumab ozogamisin için resmi PK çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Popülasyon PK analizine dayanılarak, gemtuzumab ozogamisin klirensinin (hP67.6 antikoru ve konjuge olmayan kalikeamisin), Ulusal Kanser Enstitüsü Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group - NCI ODWG) tarafından tanımlandığı şekilde, hafif karaciğer yetmezliği durumundan etkilenmesi beklenmemektedir. Analiz, şu NCI ODWG yetmezlik durumu kategorilerinde 405 hasta ile yapılmıştır: Hafif (B1, n=58 ve B2, n=19), orta (C, n=6) ve normal hepatik fonksiyon (n=322) (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda gemtuzumab ozogamisin için resmi PK çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

406 hasta üzerinde yapılan bir popülasyon PK analizine dayanılarak, hafif düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klirensi [CL60-89 mL/dk; n=149) veya orta düzeyde böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (CL30-59 mL/dk; n=47) gemtuzumab ozogamisin klirensi, normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarla benzer (CL≥ 90 mL/dk; n=209) olmuştur. Gemtuzumab ozogamisinin PK'sı, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Popülasyon modellemesinin sonuçları, gemtuzumab ozogamisinin PK davranışının (hP67.6 antikoru ve konjuge olmayan kalikeamisin), 9 mg/m doz uygulama rejiminin ardından yetişkin ve pediyatrik AML hastaları arasında benzer olduğunu göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlı doz toksisitesi

En önemli toksik etkiler, karaciğer, kemik iliği ve lenfoid organlar, hematoloji parametreleri (düşük RBC kütle ve WBC sayıları, ağırlıklı olarak lenfositler), böbrek, göz ve erkek ile dişi üreme organlarında meydana gelmiştir. Sıçanlarda karaciğer, böbrek ve erkek üreme organları ve maymunlarda lenfoid dokular üzerindeki etkiler (EAA'e göre 3 mg/m değerindeki üçüncü insan dozundan sonra insan klinik maruziyetinin, sıçanlar için yaklaşık 18 katı ve maymunlar için 36 katı) geri dönüşlü olmamıştır. 12 haftalık çalışmada maymunlarda dişi üreme organları ve göz üzerindeki etkiler advers etkilerdir (EAA'e göre, 3 mg/m değerindeki üçüncü insan dozundan sonra insan klinik maruziyetinin sırasıyla yaklaşık 193 ve 322 katı). Hayvanlarda görülen geri dönüşsüz bulguların insanlar üzerindeki geçerliliği belirsizdir. Hayvanlarda, MYLOTARG uygulandıktan sonra sinir sistemine etkileri gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer antikor-kalikeamisin konjugatlarıyla, sıçanlarda sinir sistemi değişiklikleri belirlenmiştir.

Genotoksisite

Gemtuzumab ozogamisinin klastojenik olduğu saptanmıştır. Bu, kalikeamisinin ve diğer enedin antitümör antibiyotiklerinin bilinen DNA kırılmalarını indükleme etkisi ile tutarlı bir sonuçtur. N-asetil-gama-kalikeamisin DMH'nin (salınan sitotoksin) mutajenik ve klastojenik olduğu saptanmıştır.

Karsinojenisite

Gemtuzumab ozogamisin ile resmi karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır. Toksisite çalışmalarında, insanda üçüncü 3 mg/m dozu uygulandıktan sonra EAA'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 54 katına maruziyette sıçanların karaciğerlerinde prenoeplastik lezyonlar (minimum ile hafif arası oval hücre hiperplazisi) meydana gelmiştir. Maymunlarda ise, insanda üçüncü 3 mg/m dozu uygulandıktan sonra EAA'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 115 katına kadar maruziyette, preneoplastik ya da neoplastik lezyon gözlenmemiştir. Hayvanlarda görülen bu geri dönüşsüz bulguların insanlar üzerindeki geçerliliği belirsizdir.

Reprodüktif toksisite

Bir dişi sıçan fertilite çalışmasında, maternal toksisite varlığında (insanda üçüncü 3 mg/m dozu uygulandıktan sonra EAA'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 9,7 katı) corpus luteum sayısında hafif bir azalma ve artmış embriyoletalite gözlenmiştir. 12 haftalık çalışmada, dişi maymunların üreme sistemi üzerinde etkiler gözlenmiştir (over, ovidükt, uterus ve serviks atrofisi; 3 mg/m değerindeki üçüncü dozdan sonraki insan klinik maruziyetinin yaklaşık 193 katı).

Bir erkek fertilite çalışmasında, erkek üremesi üzerindeki etkiler, düşük spermatogoni ve spermatositler, testiküler spermatidlerde ve epididimal spermde azalmalar, spermatidlerde nükleus boşluğu oluşumunu ve/veya dev hücre görülmesini içermiştir. Ek bulgular, testisler, epididimler, meme bezi ve fertilite üzerindeki etkiler şeklindedir. Erkek sıçanlar, doz uygulanmayan 9 haftalık süreden sonra tekrar çiftleştirildiğinde testislerinde, sperm ve fertilite üzerindeki etkiler daha kötü olmuş, ancak düşmüş olan spermatosit ve spermatogoni sayılarında kısmi toparlanma olmuştur. Erkek sıçanların üreme organları üzerindeki etkiler, geri dönüşsüz veya kısmen geri dönüşlü olmuştur (bkz. Bölüm 4.6). Maymunlarda erkek üremesi üzerine etkiler (testisler, epididimler, meni keseleri), 3 mg/m değerindeki üçüncü dozun ardından insan klinik maruziyetinin yaklaşık 66 katında gözlenmiştir.

Bir embriyo-fetal toksisite çalışmasında, daha düşük fetal vücut ağırlığı, daha yüksek fetal eğri kaburga sıklığı ve daha düşük fetal iskelet osifikasyon sıklığı gözlenmiştir. Yüksek embriyoletalite ve fetal morfolojik anormallikler arasında parmaklarda malformasyonlar, aort arkı yokluğu, üst ekstremitelerdeki uzun kemiklerde anomaliler, biçimsiz skapula, vertebral centrum yokluğu ve sternum kemiklerinde erime görülmüştür. Maternal toksisite varlığında yüksek embriyoletalite de gözlenmiştir. Embriyo-fetal etkiler ile ilişkilendirilen en düşük doz, insanda üçüncü 3 mg/m dozu uygulandıktan sonra EAA'e göre insanın klinik olarak maruz kaldığı ilacın yaklaşık 9,7 katı ile ilişkili bulunmuştur (bkz. Bölüm 4.6).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Dekstran 40 Sükroz Sodyum klorür

Monobazik sodyum fosfat monohidrat Dibazik sodyum fosfat, susuz

6.2. Geçimsizlikler

İlaçların birbirleriyle geçimlilik çalışmalarının bulunmadığı durumlarda, bu tıbbi ürün, diğer tıbbi ürünler ile karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon 60 ay.

Sulandırılmış ve seyreltilmiş çözelti

Sulandırılmış ve seyreltilmiş MYLOTARG çözeltileri ışıktan korunmalı ve hemen kullanılmalıdır. Sulandırılmış veya seyreltilmiş çözeltiyi dondurmayınız.

Ürün hemen kullanılamıyorsa;

Sulandırmanın ardından, orijinal flakonda 16 saate kadar buzdolabında (2°C-8°C) veya oda sıcaklığında (30°C'nin altında) 3 saate kadar saklanabilir.

Seyreltilmiş çözelti, buzdolabında (2°C-8°C) 18 saate kadar ve oda sıcaklığında (30C'nin altında) 6 saate kadar saklanabilir. Bu süre, oda sıcaklığında (30C'nin altında), seyreltilmiş çözeltinin hazırlanması, gerekirse dengelenmesi ve hastaya uygulanması için gereken süreyi içerir. Seyreltilmiş çözeltinin hazırlanmasından uygulamaya kadar olan süre 24 saati aşmamalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında (2°C-8°C) saklayın. Dondurmayın.

Işıktan korumak için flakonu orijinal kutusunun içinde saklayın. Sulandırma ve seyreltme sonrası saklama koşulları için bkz. Bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

5 mg gemtuzumab ozogamisin içeren, bütil kauçuk tıpalı ve geçme kapaklı sıkıştırmalı başlıklı amber

renkli Tip 1 cam flakon.

Her kutuda 1 flakon bulunur.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Sulandırma ve seyreltme prosedürleri için uygun aseptik tekniği kullanın. MYLOTARG, ışığa karşı hassastır ve sulandırma, seyreltme ve uygulama esnasında morötesi ışığa karşı korunmalıdır.

Sulandırma

Gerekli MYLOTARG dozunu (mg) hesaplayın.

Sulandırmadan önce, flakonun yaklaşık 5 dakika oda sıcaklığına (30°C'nin altında) ulaşmasını bekleyin. Tek kullanımlık 1 mg/mL gemtuzumab ozogamisin çözeltisi elde etmek için, her bir 5 mg'lık flakonu 5 mL enjeksiyonluk su ile sulandırın.

Çözünmeye yardımcı olmak için flakonu nazikçe çevirin. Çalkalamayın.

Sulandırılmış çözeltiyi partikül ve renk bozukluğu açısından inceleyin. Sulandırılmış çözelti, küçük beyaz ile beyazımsı, opak ile yarı saydam arası ve amorf ile lif benzeri arası partiküller içerebilir.

MYLOTARG, bakteriyostatik koruyucu içermez.

Sulandırılmış çözelti hemen kullanılamıyorsa, orijinal flakonda 16 saate kadar buzdolabında (2°C-8°C) veya oda sıcaklığında (30°C'nin altında) 3 saate kadar saklanabilir. Işıktan koruyun ve dondurmayın.

Seyreltme

Hastanın vücut yüzey alanına göre uygun dozu elde etmek üzere gerekli sulandırılmış çözelti hacmini hesaplayın. Bir enjektör kullanarak bu miktarda ürünü flakondan çekin. MYLOTARG flakonları, fazla dolum olmadan 5 mg tıbbi ürün içerir. Yönlendirildiği gibi 1 mg/mL konsantrasyona sulandırıldığında, flakonun ekstrakte edilebilir içeriği 4,5 mg'dir (4,5 mL). Işıktan koruyun. Flakonda kalan kullanılmamış sulandırılmış çözeltiyi atın.

Dozlar, aşağıdaki yönergelere göre 0,075 mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında bir konsantrasyon

elde edilmek üzere karıştırılmalıdır:

3,9 mg'den düşük dozlar, enjektörle uygulanmak üzere hazırlanmalıdır. Sulandırılmış MYLOTARG çözeltisini, 9 mg/L (% 0,9) enjeksiyon için sodyum klorür içeren bir enjektöre ekleyerek 0,075 mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında son konsantrasyon elde edin. Işıktan koruyun.

3,9 mg veya üstü dozlar, 9 mg/mL'lik (% 0,9) uygun sodyum klorür hacimli enjeksiyonluk çözelti içeren bir enjektör ya da IV torbası içinde seyreltilerek, 0,075 mg/mL ila 0,234 mg/mL arasında son konsantrasyon elde edilmelidir. Işıktan koruyun.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.
	Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.
	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.