4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MYSOLİNE, grand mal ve psikomotor (temporal lob) epilepsi tedavisinde endikedir. Fokal nöbetlerde veya Jackson epilepsisi nöbetlerinde, miyoklonik hareketlerin ve akinetik atakların kontrol altına alınmasında da kullanılır.

MYSOLİNE ayrıca esansiyel tremor tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavinin ilk haftalarında oluşabilecek nörolojik ve sindirim problemlerini en aza indirmek için MYSOLİNE akşamları en düşük doz ile başlanmalıdır. Bu doz iyi tolere edilirse, günlük doz sabah ve akşam olarak iki eşit doz olarak verilmelidir.

Epilepsi tedavisinde:

Tedavinin planlanması daima hastanın bireysel özellikleri esas alınarak yapılmalıdır. Hastaların birçoğunda MYSOLİNE tek başına kullanılabilir ancak bazı hastalarda MYSOLİNE'in diğer antikonvülsanlarla birlikte kullanılmasına veya destek tedavisine ihtiyaç duyulabilir.

Günlük toplam doz genellikle en iyi şekilde, bir sabah ve bir akşam olmak üzere iki eşit miktar halinde verilir. Birtakım hastalarda, krizlerin daha sık görüldüğü durumlarda daha yüksek doz verilmesi tavsiye edilebilir. Örneğin:

Eğer ataklar gece geliyorsa günlük dozun tümü veya büyük bir kısmı akşamları verilebilir.

Eğer ataklar menstrüasyon gibi bazı belirli olaylara eşlik ediyorsa uygun dozun biraz yükseltilmesi genellikle yarar sağlamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Primidona, formülasyonun diğer bileşenlerine veya fenobarbitale karşı aşırı duyarlılığı olan veya alerjik reaksiyon gösteren hastalar bu ilacı kullanmamalıdır (bkz. Bölüm 6.1). Primidon akut intermittan porfirili hastalara uygulanmamalıdır.

Ayrıca; anti-viral ilaçlardan kobisistat, daklatasvir, dasabuvir, ledispavir, nelfinavir, ombitasvir+paritaprevir kombinasyonu, rilpivirine, sofosbuvir ve telaprevir ile, anti-fungal ilaçlardan isavukonazol ve vorikonazol ile, anti-infektif ajanlardan delamanid ile, anti- epileptikler hariç sinir sistemini etkileyen ilaçlardan lurasidon ile kolik asit ve sarı kantaron (St. John's wort) bitkisi ile birlikte kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Özel kullanım uyarıları

MYSOLİNE, yoksunluk ve bazen ağırlaşabilen miyoklonik nöbetlerin tedavisinde etkili değildir.

Sedatif etkisi nedeniyle, MYSOLİNE tedavisine en düşük dozla ve akşamları başlanmalı ve ardından kademeli olarak doz artırımına gidilmelidir (bkz. Bölüm 4.2.)

MYSOLİNE çocuklara, yaşlılara, zayıf/güçsüz hastalara veya böbrek, karaciğer ya da solunum fonksiyonları bozuk hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Bu hasta gruplarına daha düşük dozların verilmesi gerekli olabilir. MYSOLİNE fetüse zarar verebilir (bkz. Bölüm 4.6.)

Krizlerin şiddetlenmesi

Bir anti-epileptik ilaca başlanmasında nadiren, bazı epilepsilerde gözlenen dalgalanmalardan bağımsız olarak, krizler nüksedebilir veya hasta için yeni bir tür kriz ortaya çıkabilir. Bu tür durumlarda bu şiddetlenmeler, MYSOLİNE tedavisinin yetersiz olmasından, eş zamanlı antiepileptik tedavide bir değişiklik veya bir farmakokinetik etkileşim olmasından, bir toksisite veya aşırı doz alımından kaynaklanabilir. Paradoksal bir reaksiyon dışında başka bir açıklama olamaz.

Tedavinin durdurulması

Etkili antiepileptik dozlarda tedavinin aniden kesilmesi, esas olarak alkolizm durumunu, konvülsif nöbetler ve epileptik durumu indükleyebilir.

Primidon kuvvetli bir santral sinir sistemi depresanıdır ve kısmi olarak fenobarbitale metabolize olur. Uzun süreli uygulamada, tolerans, bağımlılık ve tedavinin aniden bırakılması halinde yoksunluk reaksiyonlarının oluşma potansiyeli vardır.

Vitamin eksikliğinin önlenmesi

Primidon ayrıca D vitamini metabolizmasını etkileyebilir. Primidon ile tedavi sırasında, kemik hastalığının gelişimine yatkınlık oluşturabilen osteomalazi riskinde, doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Uzun süreli primidon tedavisi sırasında, D vitamini takviyesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.8).

İstisnai olarak fenitoin ve fenobarbitalde olduğu gibi, MYSOLİNE kullanımı ile de tedavinin durdurulmasını gerektiren megaloblastik anemi gelişebilir. Bu durum, folik asit ve/veya vitamin B12 tedavisine cevap verebilir (bkz. Bölüm 4.8). Diğer kan diskrazileri ile ilgili izole raporlar vardır.

İntihar eğilimi

Birkaç endikasyonda antiepileptik ajanlar ile tedavi edilen hastalarda intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Antiepileptik ilaçlar ile gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü denemelerin meta-analizinde, intihar düşüncesi ve davranışı riskinin az da olsa artmış olduğu görülmüştür. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir ve mevcut veriler primidon için artmış risk olasılığını dışarıda bırakmamaktadır.

Bu nedenle hastalar intihar etme düşüncesi ve davranışı belirtilerine karşı izlenmeli ve uygun tedavi değerlendirilmelidir. Hastalara (ve hastaların bakımı ile ilgilenenlere) intihar etme düşüncesi veya davranışı ile ilgili bir belirti ortaya çıkarsa doktora başvurmaları tavsiye edilmelidir.

Ciddi deri reaksiyonları

MYSOLİNE kullanımıyla hayatı tehdit eden Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) ve eozinofili ve sistemik semptomlarla seyreden ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi kütanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Hastalar belirti ve semptomlar konusunda bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları açısından yakından izlenmelidir. SJS, TEN veya DRESS oluşumu için en yüksek risk, tedavinin ilk haftalarındadır. Bu reaksiyonların bulguları (örneğin, sıklıkla kabarcıklar veya mukozal lezyonlarla birlikte ilerleyen deri döküntüsü) mevcut ise, MYSOLİNE tedavisi kesilmelidir. SJS, TEN ve DRESS'in yönetiminde en iyi sonuçlar, erken teşhis ve herhangi bir şüpheli ilacın derhal kesilmesi ile alınmaktadır. İlacın erken kesilmesi, iyi bir prognoz ile ilişkilidir. Bu tip reaksiyonlar gelişen hastalarda hiçbir zaman MYSOLİNE tedavisine yeniden başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Önlemler

MYSOLİNE, fenobarbital gibi bir enzim indükleyici olduğu için, bazı tıbbi ürünlerin metabolizmalarını arttırarak etkinliklerini azaltabilir (bkz. Bölüm 4.5).

Bu tıbbi ürünün alkollü içeceklerle veya alkol içeren tıbbi ürünlerle birlikte alınması tavsiye edilmez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kontrendike olan kombinasyonlar

Primidon ve ana metaboliti olan fenobarbital, karaciğer enzimleri ile (temel olarak CYP450 3A4 enzim sistemi ile) metabolize olur ve ayrıca bu enzimlerin aktivitesini güçlü bir şekilde indükler. Bu nedenle, plazma konsantrasyonlarında azalma riski ve birlikte uygulanan ilaçların etkisizliği riski nedeniyle yaşamı tehdit eden durumların meydana gelmesine yol açar.

Lurasidon

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarının azalma riski vardır.

Delamanid

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarının azalma riski vardır.

Kobisistat:

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle etkililik eksikliği riski vardır.

Daklatasvir, Dasabuvir, Ledipasvir, Nelfinavir, Ombitasvir + Paritaprevir, Rilpivirine

Primidon'un indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarının azalma riski vardır.

Sofosbuvir, Vorikonazol, isavukonazol

Primidon'un indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarının azalma ve etkililik eksikliği riski vardır.

Telaprevir

Plazma konsantrasyonlarında azalma riski vardır.

Kolik asit

Primidon'un antagonist etkisi bulunmaktadır

Sarı Kantaron (St. John's wort)

Primidon plazma konsantrasyonlarında azalma riski ve etkililik eksikliği riski vardır.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Mianserin

Mianserinin etkinliğinde eksiklik riski vardır.

Oksikodon, Eribuline, Simeprevir, Dronedaron, Masitentan

Primidonun indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarının azalma riski vardır.

Ketiapin, Telitromisin, Tirozin kinaz inhibitörleri (aksitinib, bosutinib, kabozantinib, seritinib, krizotinib, dabrafenib, dasatinib, erlotinib, gefitinib, ibrutinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, olaparib, ponatinib, regorafenib, ruksolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, vismodegib), İtrakonazol, Praziquantel, Apiksaban, Dabigatran, Rivaroksaban, Tikagrelor, Ranolazin, İvakaftor

Primidon'un indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarında azalma ve etkililik eksikliği riski vardır.

Sertralin, Bedaquilin, Abiraterone, Ulipristal

Primidon'un indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle etkililik eksikliği riski vardır.

İfosfamid

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle nörotoksisitede artış riski vardır.

Boseprevir

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarında azalma ve etkililik eksikliği riski. Kombinasyon olarak kullanımın başlangıcında klinik ve biyolojik izlem yapılmalıdır.

Bosentan

Plazma konsantrasyonlarında azalma riski

Kalsiyum antogonistleri

Nimodipin ile birlikte kullanımı önerilmez. Diğer kalsiyum antogonistleri ile birlikte kullanımda ve primidonun kesilmesinden sonra düzenli klinik ve biyolojik izlem ve doz ayarlaması gerektirir.

Primidonun indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarında azalma riski vardır.

Östro-progestatif kontraseptifler

Primidon'un indüklediği metabolizmalarındaki artış nedeniyle etkililik eksikliği riski vardır.

Kombinasyon sırasında ve sonraki adet döngüsü sırasında tercihen başka bir korunma yöntemi kullanılmalıdır

Alkol

Primidon ve alkolün sedatif etkilerinde artış riski vardır.

Kullanımda önlem alınmasını gerektiren kombinasyonlar:

Karbamazepin

Anti-epileptik etkide belirgin değişiklikler olmaksızın, karbamazepin ve aktif metabolitinin plazma düzeylerinde aşamalı azalma görülür. Plazma konsantrasyonlarının dikkatli bir şekilde yorumlanması gerekir.

Felbemat

Primidonun indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarında azalma riski ve felbemat etkililik eksikliği riski ile ayrıca Primidon'un plazma konsantrasyonlarında artış riski vardır. Önlem olarak klinik ve biyolojik izlem ve primidon doz ayarlaması gerekmektedir.

Lamotrijin

Primidon'un indüklediği metabolizmadaki artış nedeniyle plazma konsantrasyonlarında azalma ve etkililik eksikliği riski vardır.

Önlem olarak kombinasyon halinde kullanım süresince ve primidon kesildiğinde klinik ve biyolojik olarak izlem gereklidir.

Okskarbazepin

Primidonun plazmasındaki seviyelerinde azalma riski (okskarbazepinin indüklediği metabolizmasındaki artış ile).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma çağındaki kadın hastalara gebelikte epilepsi ve anti-epileptik ilaç kullanımı ile ilgili riskler konusunda tıbbi tavsiye verilmelidir.

MYSOLİNE, daha az teratojenik tedavi alternatifi haricinde, çocuk doğurma çağındaki kadınlarda ve hamile kadınlarda kullanılmamalıdır. Çocuk doğurma çağındaki kadınlar, MYSOLİNE tedavisi sırasında; hamile kalmamalıdır, gebelikte primidon kullanmanın riskleri konusunda bilgilendirilmelidir, etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır. (bkz. Bölüm 4.5). Gebelik isteniyorsa teratojenik olmayan diğer tedavi alternatiflerinin kullanılması düşünülmelidir.

MYSOLİNE oral kontraseptif ilaçların etkinliğini azaltabilir, bu nedenle doğum kontrol için başka bir etkili yöntem kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Gebelik dönemi

Hayvanlarla yapılan çalışmalarda yarık damak gibi teratojenik etkiler belirlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

İnsanlarla yapılan çalışmalardan elde edilen verilerde, yarık damak gibi konjenital anomaliler, kardiyovasküler malformasyonlar ve hipospadiasın insidanslarında artış görülmektedir. Yüz dismorfisi, mikrosefali, nöral tüp etkisi ve parmak anomalileri de ayrıca bildirilmiştir. Yayınlanan veriler doza bağlı etki ilişkisini öne sürmektedir, ancak bu verilerin kanıtlanması gerekmektedir.

Primidon büyük ölçüde fenobarbitale metabolize olur. Fenobarbital plasental engeli aşar. Hayvan çalışmaları (literatür verileri) kemirgenlerde üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Meta-analiz ve gözlemsel çalışmalardan elde edilen veriler, genel popülasyondaki temel malformasyon riskinden yaklaşık 2 ila 3 kat daha yüksek bir majör malformasyon riski göstermiştir (%2-3).

Hamilelik sırasında fenobarbital maruz kalan çocuklar arasında nörogelişimsel bozukluklar bildirilmiştir. Hamilelik sırasında fenobarbital maruz kalan çocuklarda nörogelişimsel bozukluk riski ile ilgili çalışmalar çelişkili olmasına rağmen risk göz ardı edilemez. Klinik öncesi çalışmalar ayrıca olumsuz nörogelişimsel etkiler bildirmiştir (bkz. bölüm 5.3).

MYSOLİNE gebelik döneminde annede epilepsi tedavisi için açık şekilde gerekli olmadıkça (tedavinin sonlandırılması riskli ise ya da alternatif antiepileptik tedaviler uygun değilse) kullanılmamalıdır.

Bir kadın hasta gebelik planladığında ve gebelik durumunda;

Anti-epileptik tedavi yeniden değerlendirilmelidir. Gebe kalma öncesi hasta riskler hakkında net bir şekilde bilgilendirilmelidir. Daha az teratojen bir terapötik alternatifin olmaması durumu dışında tedavinin kesilmesi önerilir. Primidon ile tedavinin hamilelik sırasında kesinlikle sürdürülmesi gerekiyorsa:

Minimum etkili doz kullanılması tavsiye edilir

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer birçok antikonvülsif ilacın kullanımında olduğu gibi araç veya makine kullanan hastalar, uyku hali, görmede bozukluklar ve tepki gecikmesi ihtimali konusunda uyarılmalıdır. Primidonun araç veya makine kullanımı üzerinde büyük etkisi vardır.

4.8. İstenmeyen etkiler

En sık rastlanan yan etkiler genellikle tedavinin erken evrelerinde görülen uyuşukluk, baş dönmesi ve ataksidir. Tedaviye devam edilmesi ve/veya pozolojinin azaltılması ile ortadan kalkabilirler.

MYSOLİNE ile uzun dönem tedavi gören hastalarda kemik mineral yoğunluğunda azalma, osteopeni, osteoporoz ve fraktürlerin oluştuğuna dair bildirimler mevcuttur. MYSOLİNE´in kemik metabolizmasını etkileme mekanizması henüz belirlenmemiştir.

Görme bozukluğu, bulantı, baş ağrısı, baş dönmesi, kusma, nistagmus ve ataksi bildirilmiştir ancak bunlar belirgin olsa dahi genellikle geçicidir. Bazen bu akut ve ciddi semptomları kapsayan ve tedavinin bırakılmasını gerekli kılan idiyosenkratik reaksiyonlar meydana gelebilir.

Pazarlama sonrası gözlemlenen primidona bağlı istenmeyen etkiler aşağıdaki sıklık derecelerine göre sıralanmıştır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Seyrek: Megaloblastik anemi*, kan diskrazileri (lökopeni, trombositopeni, lenfadenopati)

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Aşırı duyarlılık sendromu: ateş, döküntü, hipereozinofili ve karaciğer hasarı ile birlikte sıklıkla görülen çoklu sistemik reaksiyonlar

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Psikotik reaksiyonlar

Bilinmiyor: Anoreksi, libido bozuklukları

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Apati, ataksi, nistagmus

Yaygın olmayan: Baş ağrısı, baş dönmesi

Göz Hastalıkları

Yaygın: Görme bozuklukları

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Yaygın olmayan: Kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Özellikle deriyi etkileyen alerjik reaksiyonlar (makulopapular, morbilliform veya scarlatiniform döküntüler gibi)

Seyrek: Eksfoliyatif dermatit, lupus eritematozus

Çok seyrek: Ciddi kütanoz advers reaksiyonlar: Stevens-Johnson sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) (bkz. Bölüm 4.4.)

Bilinmiyor: Eozonofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu (DRESS),

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Artralji, osteomalazi**, fenobarbital ile birlikte Dupuytren kontraktürü

Bilinmiyor: Osteopeni (kemik yoğunluğunda azalma), uzun süreli tedavi gören hastalarda osteoporoz ve kırıklar***.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor: Yorgunluk

Araştırmalar

Seyrek: Gama-glutamil transferaz (gamma GT) ve alkalin fosfataz dahil hepatik enzimlerde artış

*İstisnai olarak, fenitoin ve fenobarbiton ile olduğu gibi primidon, tedavisinin durdurulmasını gerektiren megaloblastik anemiye neden olabilir. Bu durum folik asit ve/veya B12 vitamini tedavisine cevap verebilir.

**Uzun süreli MYSOLİNE tedavisinde D vitamini katabolizması artabileceği için, D vitamini takviyesine gerek duyulabilir.

***Kemik metabolizmasını etkileyen mekanizma belirlenmemiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ‘ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr ; e- posta : tufam@titck.gov.tr ; tel: 0 800 314 00 08; faks : 0 312 218 35 99 ).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Primidon büyük ölçüde fenobarbital'e metabolize olur ve alınan doza bağlı olarak aşırı dozda kullanımı ataksi, bilinç kaybı, solunum depresyonu ve koma gibi değişik derecelerde santral sinir sistemi depresyonlarına neden olabilir.

Doz aşımında kristalüri oluşabilir ve bu durum doz aşımından şüphelenilen hastalarda tanı koymaya yardımcı olur.

Zehirlenmenin ciddiyetine göre tedavi mide yıkanması, aktif kömür uygulanması, intravenöz sıvı verilmesi, zorlu alkali diürezis (idrar pH'sının 8.0 olmasının sağlanması) ve genel destek önlemlerini kapsamalıdır. Hayatı daha çok tehdit eden durumlarda hemoperfüzyon (eğer hasta hipotansif ise) veya hemodiyaliz etkilidir. Spesifik bir antidotu yoktur.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.