5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

:

Farmakoterapötik grup: Akne Tedavisinde Kullanılan Antiinfektifler

ATC Kodu: D10AF05

Nadifloksasin, Propionibacterium acnes ve Staphylococcus epidermidis de dahil olmak üzere, aerobik Gram-pozitif, aerobik Gram-negatif ve anaerobik bakterilere karşı geniş bir antibakteriyel etkililik spektrumuna sahip sentetik bir bakterisidal kinolondur.

Nadifloksasin, metisiline dirençli Staphylococcus aureus'a (MRSA) karşı, metisiline duyarlı Staphylococcus aureus'a (MSSA) karşı olanla benzer güçte yüksek bir antibakteriyel etkililik göstermiştir. Ayrıca, ilacın kinolona dirençli yeni MRSA' ya karşı da etkili olduğu gözlenmiştir. Nadifloksasin diğer yeni kinolonlara karşı çapraz-direnç göstermemiştir.

Bu antimikrobiyal sadece topikal kullanım için geliştirildiğinden, EUCAST veya CLSI kılavuzları ile nadifloksasine hassasiyet için standardize bir kırılma noktası belirlenmemiştir. Pek çok yayında kırılma noktası >8 mg/L veya >12 mg/L olarak verilmiştir ve direnç oranı tüm çalışılmış mikroorganizmalar için ihmal edilebilir seviyededir. Ayrıca akne hastalarından izole Almanlar'da yapılmış “in vitroâ€� bir çalışmada, nadifloksasine hassasiyet için kırılma noktası ≥4 mg/L olarak belirlenmiştir. Bu kırılma noktası için, P.acnes, MSSA, MRSA ve Staphylococcus epidermidise direnç oranı eritromisin, siprofloksasin ve klindamisin ile karşılaştırıldığında oldukça düşüktür.

Nadifloksasinin bakterisidal etkisi, DNA giraz (topoizomeraz II ve topoizomeraz IV) bakteriyel enzimlerinin inhibisyonundan kaynaklanmaktadır. Bu enzimler, bakteriyel DNA'nın replikasyonu, transkripsiyonu ve onarımı için gereklidir.

Klinik çalışmalar için seçilen akneli hastaların folikül analizinden elde edilen bulgular, NADACNE'nin, krem bazıyla (plasebo) tedavi edilen kontrol grubuna kıyasla, foliküllerdeki Propionibacterium acnes ve diğer mikroorganizmaların sayılarını anlamlı olarak azalttığını göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

: Genel özellikler:

Emilim:

NADACNE'nin akneli deriye uygulanmasını takiben, nadifloksasinin emilim miktarı tam olarak bilinmemekte fakat emilimin tam olmadığı bilinmektedir. Emilim derecesi, sağlam bir stratum corneumun olmasına bağlıdır. Akne hastalarında nadifloksasinin perkutan absorpsiyonun sağlıklı cilde sahip hastalardakinden fazla olduğu gözlenmiştir.

Dağılım:

Sistemik emilimi takiben, yaygın ve hızlı bir dağılım gösterir, fakat, doku düzeyleri hızla düştüğünden, vücutta birikme gibi bir problem teşkil etmesi beklenmemektedir. Ortalama plazma konsantrasyonu 1 ve 3 ng/ml'dir.

Biyotransformasyon:

Emilimi takiben, idrar ve feçeste, hem değişmemiş nadifloksasin hem de metabolitleri saptanmıştır. Metabolizasyon oksidasyon ve konjugasyon proseslerini içerir.

Eliminasyon:

NADACNE'nin, sağlıklı bir insanın sırt derisine uygulanan, 10 g'lık tek bir topikal dozu ile, 0,54 ng/ml değerinde bir ortalama pik plazma düzeyi elde edilmiş ve plazma konsantrasyonu ortalama 12,7 saatlik bir yarı ömür ile azalmıştır. 7 gün boyunca, günde iki kere 5 g dozda nadifloksasin %1 krem uygulanan normal sağlıklı kişilerde gerçekleştirilen tekrarlanan uygulama çalışmasında, plazma konsantrasyonu, çalışmanın 5. gününde kararlı duruma ulaşmıştır. Son dozajın uygulanmasından 8 saat sonra, 1,34 ng/ml'lik bir pik plazma düzeyine erişilmiştir. 192 saatlik bir süreçte, ortalama üriner geri kazanım, uygulanan nadifloksasin dozunun %0,013'ü olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda yapılan konvansiyonel güvenlik çalışmalarına dayanan preklinik verilerde farmakolojik, tekrarlayan doz toksisitesi, karsinojenite ve fotokarsinojenite potansiyeli ve üreme toksisitesi yönünden hiç bir özellik saptanmamıştır.

Lokal toksisite çalışmaları, deride hafif bir tahriş potansiyeli ortaya koymuş fakat, gecikmiş aşırı duyarlılık reaksiyonları, fototoksisite ya da fotoalerjik reaksiyonlara dair herhangi bir kanıt ortaya koymamıştır.

Nadifloksasin kremin gözler için hafif bir tahriş edici etkisi olduğu tavşanlarda gözlenmiş, fakat bu tahriş uygulamadan sonra ılık suyla yıkama ile azaltılmıştır.

Sistemik olarak uygulanan kinolonların genç hayvanlarda, uzun kemiklerin kıkırdağında hasar oluşumunu indüklediği bilinse de, özellikle hassas bir tür olan, genç köpeklerde oral yoldan yüksek dozda verilen nadifloksasinin eklemler üzerinde toksik bir etkisi olduğuna dair herhangi bir kanıt elde edilmemiştir.

Nadifloksasinin genetik toksisite profili, piyasadaki diğer kinolonlarm profiline benzerdir; bazı kinolonların, tedavi sırasında ultraviyole ışınlarına maruz kalan farelerde UVA ile indüklenen fotokarsinojeniteyi artırdığı gösterilmiştir. Genotoksik etkisi muhtemelen bir eşik mekanizmasına (memeli hücrelerinde topoizomerazların inhibisyonu) dayanmaktadır. Terapötik dozlar genotoksik konsantrasyonlara ulaşmaz.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.