NATEFUL 180 mg 84 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan şekerini düşüren diğer ilaçlar, İnsülinler hariç ATC kodu: A10BX03

Nateglinid, kimyasal ve farmakolojik bakımdan diğer antidiyabetiklerden farklı olan bir aminoasit (fenilalanin) türevidir. Nateglinid hızlı ve kısa etkili oral bir insülin salgılatıcısıdır. Etkisi, pankreas adacıklarında fonksiyon gösteren beta hücrelere bağlıdır.

Erken faz insülin salgılanması, normal glisemik kontrolün devam ettirilmesini sağlayan bir mekanizmadır. Nateglinid, yemekten önce alındığında, tip 2 diyabet hastalarında ortadan kalkmış olan, erken veya ilk faz insülin salgılanmasını yeniden sağlar, bu da öğün sonrası glukoz ve HbAic’de azalma ile sonuçlanır.

Nateglinid, beta hücresi membranındaki ATP’ye bağımlı potasyum kanallarını onu diğer sülfonilüre reseptörü ligantlarından ayırt eden özelliklerle kapatır. Bu durum beta hücresinde depolarizasyona neden olur ve kalsiyum kanallarında bir açılma meydana gelir. Bunun sonucunda ortaya çıkan içe kalsiyum akışı insülin salgılanmasını artırır. Elektrofızyolojik çalışmalar, nateglinidin kardiyovasküler K⁺atp kanalları ile karşılaştırıldığında pankreatik beta hücresine 45-300 kat daha yüksek seçiciliğinin bulunduğunu göstermektedir.

Tip 2 diyabet hastalarında öğüne insülinotropik yanıt, nateglinidin oral dozundan sonraki ilk 15 dakika içinde ortaya çıkmaktadır. Bu durum, tüm öğün periyodu süresince kanda glukoz düşürme etkisine yol açmaktadır. İnsülin düzeyleri 3-4 saat içerisinde bazal değerlere dönerek öğün sonrası hiperinsülinemiyi azaltmaktadır.

Pankreas beta-hücrelerinden nateglinid etkisiyle gerçekleşen insülin salgılanması, kan glukoz düzeylerine duyarlıdır; yani kan glukoz düzeyleri düştükçe salgılanan insülin miktarı da azalmaktadır. Bunun aksine, yiyecek ya da glukoz infüzyonu ile bir arada uygulanması insülin salgılanmasında artış ile sonuçlanmaktadır.

Temelde açlık plazma glukozunu etkileyen metformin ile kombine kullanıldığında nateglinidin HbAı_cüzerindeki etkisi, iki ajanın tek başlarına uygulanmasına kıyasla aditiftir.

Monoterapide nateglinidin etkililiği metformine göre daha düşük bulunmuştur (HbAı_c değerindeki azalma (%) günde üç kez metformin 500 mg monoterapisi ile: -1,23 [%95 GA: -1,48; -0,99]; günde üç kez nateglinide 120 mg monoterapisi ile -0,90 [%95 GA: -1,14; -0,66]).

Metformin ile kombinasyonda nateglinidin etkililiği, üstünlük tasarımı kullanılarak, 262 hastanın yer aldığı 6 aylık, randomize, çift kör bir çalışmada metformine ek gliklazid kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. HbAı_c değerinde başlangıçtaki değerden azalma metformine ek nateglinid grubunda -%0,41 iken metformine ek gliklazid grubunda -%0,57 bulunmuştur (fark %0,17, [%95 GA -0,03, 0,36]). Her iki tedavi de iyi tolere edilmiştir.

Nateglinid ile sonuç çalışması gerçekleştirilmemiştir; bu nedenle uzun vadede glisemik kontroldeki düzelme ile ilişkili faydalar gösterilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler:

Emilim:

Nateglinid tabletlerinin yemekten önce alınmasını takiben nateglinid, hızla emilerek genellikle 1 saatten daha kısa bir süre içerisinde ortalama pik ilaç konsantrasyonuna ulaşmaktadır. Nateglinid oral çözeltiden, hızla ve neredeyse tamamen (>%90) emilmektedir. Mutlak oral biyoyararlanım oranının %72 olduğu hesaplanmıştır. Bir hafta süreyle üç öğünden önce 60 ila 240 mg doz aralığında nateglinid verilen tip 2 diyabet hastalarında nateglinid, gerek EAA gerekse Cmaks için doğrusal farmakokinetik göstermiştir, ve tmaks değeri dozdan bağımsız olmuştur.

Dağılım:

Nateglinidin, intravenöz veriler göz önünde tutularak hesaplanan, kararlı düzeylerindeki dağılım hacminin, yaklaşık 10 litre olduğu bulunmuştur. In vitro çalışmalar nateglinidin, başta albümin ve daha az olarak alfa-1 asit glikoprotein olmak üzere serum proteinlerine yüksek oranda (%97-99) bağlandığını göstermiştir. Serum proteinine bağlanmanın derecesi, aralığı olan 0,1-10 mikrogram nateglinid /ml olan ilaç konsantrasyonundan bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Nateglinid büyük oranda metabolize edilmektedir. İnsanlarda bulunan ana metabolitler, izopropil yan zincirinin metin karbon ya da metil gruplarının biri üzerinde hidroksilasyonu sonucu ortaya çıkmaktadır; ana metabolitlerin aktivitesi nateglinidden sırasıyla 5-6 ve 3 kat daha zayıftır. Tanımlanan minör metabolitler nateglinidin bir diol, bir izopropen ve açil glukuronidi/glukuronidleridir. Sadece izopropen minör metaboliti aktiviteye sahiptir ki bu aktivite neredeyse nateglinidinki kadar güçlüdür. Gerek in vitro gerekse in vivo deneylerden elde edilen veriler, nateglinidin büyük oranda CYP2C9 tarafından metabolize olduğunu, CYP3 A4’ün ise daha düşük bir düzeyde sürece dahil olduğunu göstermektedir.

Eliminasyon:

Nateglinid ve metabolitleri, vücuttan hızla ve tamamen atılmaktadır. [¹⁴C] nateglinidin büyük bölümü idrarla (%83’ü), bir diğer %10’luk bölümü dışkıyla vücuttan atılır. Uygulanan [¹⁴C] nateglinidin yaklaşık %75’i dozdan sonraki altı saat içinde idrarda tespit edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık %6-16’sı idrara değişmemiş ilaç olarak atılmıştır. Gönüllülerin ve tip 2 diyabet hastalarının katıldığı bütün çalışmalarda nateglinidin plazma konsantrasyonları hızla azalmış ve eliminasyon yarı-ömrü ortalama 1,5 saat olmuştur. Kısa eliminasyon yarı-ömrüne uygun olarak, günde 3 defa 240 miligrama kadar çıkan dozlar kullanıldığında nateglinid birikmemektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

1 hafta boyunca her yemekten önce 120-240 mg arasında nateglinid kullanan tip 2 diyabet vakalarındaki nateglinid farmakokinetiğinin, hem EAA hem Cmaks değerleri bakımından lineer karakter taşıdığı ve maksimal plazma konsantrasyonlarına ulaşılması için geçen sürenin (tmaks), doza bağlı olarak değişmediği görülmüştür.

Besinlerin etkisi:

Yemeklerden sonra verilmesi, nateglinidin emilme derecesini (EAA değerini) etkilemez. Ancak Cmaks değerinde azalma ve doruk plazma konsantrasyon süresi ile karakterize emilim hızında gecikme meydana gelir, tmaks değeri uzar. Bu nedenle NATEFUL’ün yemekten önce alınması önerilmektedir. İlaç genellikle, yemekten önceki 1 dakika içerisinde alınır ama yemekten önceki 30 dakika içerisinde de alınabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda:

Yaş, nateglinidin farmakokinetiğini etkilememiştir.

Karaciğer bozukluğu:

Hafif ila orta şiddette karaciğer bozukluğu görülen diyabetli olmayan gönüllülerde nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak belirgin bir derecede fark göstermemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta şiddette (kreatinin klirensi 31-50 ml/dak) ve şiddetli (kreatinin klirensi 15-30 ml/dak) böbrek yetmezliği (diyaliz yaptırmayan) görülen diyabetli hastalarda nateglinidin sistemik yararlanımı ve yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla klinik olarak anlamlı bir derecede fark göstermemiştir. Diyalize bağımlı diyabet hastalarında nateglinidin Cmaks değerinde %49 azalma olmuştur. Diyalize bağımlı diyabetli hastalarda sistemik yaradanım ve yanlanma ömrü sağlıklı gönüllülerinki ile benzerdir. Güvenlilik bu popülasyonda bozulmuş olmasa da, düşük Cmaks ışığında doz ayarlaması gerekli olabilir.

Cinsiyet:

Kadın ve erkekler arasında nateglinidin farmakokinetik özellikleri açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir fark gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertilite ve post-natal gelişime toksisiteden oluşan standart çalışmalara dayanılarak insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Nateglinidin sıçanlarda teratojenik olmadığı belirlenmiştir. Tavşanlarda embriyonik gelişme olumsuz etkilenmiştir. 300 ve 500 mg/kg (nateglinidin, günde üç kez öğünlerden önce alınan 180 mg şeklindeki maksimum önerilen dozu ile insandaki terapötik maruziyetin yaklaşık 24 ve 28 katı) dozlarında safra kesesi agenezisi veya küçük safra kesesi insidansı artarken aynı etki 150 mg/kg dozunda (nateglinidin, günde üç kez öğünlerden önce alınan 180 mg şeklindeki maksimum önerilen dozu ile insandaki terapötik maruziyetin yaklaşık 17 katı) görülmemiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.