NAVELBINE 20 mg 1 yumuşak kapsül Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (NSCLC) lokal ileri unrezektabl (evre IEB) ve metastatik (evre IV) hastalıkta tek başına ya da platin grubu ilaçlarla kombine olarak ve Metastatik meme kanserinde antrasiklin ve taksanlara dirençli hastalarda kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

• Tek ilaç olarak önerilen rejim:

İlk üç uygulama

Vücut yüzey alamna göre 60 mg/m² doz haftada bir kez uygulamr.

Daha sonraki uygulamalar

Üçüncü uygulamadan sonra, NAVELBINE dozunun, 60 mg/m² dozundaki ilk üç uygulama sırasında nötrofil sayısı bir kez 500/mm³ ya da birden fazla 500-1000/mm³ arasında saptanan hastalar dışında, haftada bir kez 80 mg/m² doza çıkartılması önerilmektedir.

Doz değiştirilmesi

80 mg/m² dozda kullanılması planlanan herhangi bir uygulamada, nötrofil sayısı 500/mm³ altındaysa ya da birden fazla 500-1000/mm³ arasında olduğunda uygulama nötrofil sayısı düzelinceye kadar ertelenmeli ve doz sonraki üç uygulamada haftada 80 mg/m²’den 60 mg/m²’ye düşürülmelidir.

Nötrofil sayısı, daha önce tanımlanan kurallara göre uygulanan ve 60 mg/m² doz verilen ilk 3 uygulama süresince 500/mm³ altına düşmediyse ya da birden çok kez 500 ile 1000/mm³ arasında olmadıysa, haftalık doz tekrar 60 mg/m² den 80 mg/m²’ye yükseltilebilir.

• Kombinasyon tedavisinde doz ve tedavi şeması tedavi protokolüne uyarlanır

Klinik çalışmalarla, 80 mg/m² oral dozun 30 mg/m² i.v forma ve 60 mg/m² oral dozun 25 mg/m² i.v doza karşılık geldiği gösterilmiştir.

Bu özellik, hastanın tedaviye uyumunu artıran i.v ve oral formların değiştirilerek kullanılabildiği kombinasyon rejimlerinin temeli olmuştur.

Kombinasyon rejimlerinde, doz ve tedavi şeması tedavi protokolüne uyarlamr.

BSA> 2 m² olan hastalar dahil olmak üzere toplam doz 60 mg/ m² dozda haftada 120 mg ve 80 mg/ m² dozda haftada 160 mg’ı geçmemelidir.

Uygulama şekli

NAVELBINE mutlaka ağız yolundan kullanılmalıdır.

Kapsüller çiğnenmeden ya da emilmeden su ile yutulmalıdır. Kapsülün bir miktar yiyecek ile birlikte alınması önerilmektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği

Renal atılımınm çok az olması nedeniyle, ciddi renal yetmezliği olan hastalarda NAVELBINE dozunun azaltılmasına ilişkin farmakokinetik bir gerekçe yoktur (bkz. bölüm 4.4, 5.2). NAVELBINE uygulamasına ilişkin özgün yönergelere uyulmalıdır (bkz. bölüm 6.6).

Karaciğer yetmezliği

NAVELBINE hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (bilirubin < 1.5 x ULN ve ALAT ve/veya AS AT 1.5 -2.5 x ULN) standart 60 mg/m²/hafta dozunda uygulanabilir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (ALAT ve AS AT değeri ne olursa olsun, bilirubin 1.5-3 x ULN) NAVELBINE 50 mg/m²/hafta dozunda uygulanmalıdır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda NAVELBINE uygulanması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3, 4.4, 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda güvenilirlik ve etkinliği saptanmadığından kullanılması önerilmez (bkz. bölüm

5.1).

Geriyatrik popülasyon:

Bazı hastalarda duyarlılığın daha fazla olması dışlanamamakla birlikte, klinik deneyim yaşlı hastalarda yanıt oranlan açısından farklılık saptamamıştır. Yaş vinorelbinin farmakokinetiğini değiştirmez (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

• Vinorelbin ya da diğer vinka alkaloitlerine veya herhangi bir başka bileşenine karşı bilinen hipersensitivite

• Emilimi önemli ölçüde etkileyen hastalıklar

• Daha önce geçirilmiş olan önemli bir mide ya da ince bağırsak cerrahi rezeksiyonu.

• Nötrofil sayısının <1500/mm³ olması ya da halen veya yakın zamanda (2 hafta içinde) geçirilmiş ciddi infeksiyon

• Trombosit sayısı < 100000/mm³

• Ciddi şiddetli    karaciğer yetmezliği

• Gebelik (bkz.    bölüm 4.6)

• Laktasyon (bkz. bölüm 4.6)

• Uzun süreli oksijen tedavisi gerektiren hastalar

• San humma aşısı ile kombinasyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NAVELBINE, kemoterapide deneyimli olan bir hekim tarafından sitotoksik ilaç tedavisi gerçekleştirilen bir birimde uygulanmak üzere reçete edilmelidir.

Eğer hasta kapsülü yanlışlıkla çiğner ya da emerse, sıvı irritasyona yol açar. Bu durumda ağız su ya da tercihen    tuzlu bir solüsyonla çalkalanır.    Kapsülün herhangi bir    şekilde    kesilmesi ya

da zarar görmesi    durumunda, dışan çıkan    sıvı    tahriş    edici    bir    sıvı    olup,    deri,    mukoza    ya da

gözlere teması durumunda zarar verebilir. Hasar görmüş olan kapsüller yutulmamak ve uygun bir biçimde imha edilmek üzere eczane ya da hekime geri götürülmelidir. Herhangi bir temas olursa, temas ettiği yer derhal suyla ya da tercihen tuzlu bir solüsyonla yıkanmalıdır.

İlaç alımından sonraki birkaç saat içerisinde kusma olursa, bu dozun hiçbir şekilde tekrarlanmaması gerekir. 5HT3 antagonistleri (öm. ondansetron, granisetron) gibi ilaçlarla destek tedavi ile kusmanın ortaya çıkışı azaltılabilir (bkz. bölüm 4.5).

NAVELBINE ile bulantı/kusma insidansı iv formülasyona göre daha yüksektir. Antiemetiklerle primer profilaksi önerilir.

Tedavi sırasında yakın hematolojik takip yapılmalıdır (her yeni uygulama gününde hemoglobin, lökosit, nötrofil ve trombosit sayımlan yapılmalıdır).

Doz hematolojik durama göre belirlenmelidir.

• Nötrofil sayısı 1500/mm³ altındaysa ve/veya trombosit sayısı 100000/mm³ altındaysa, tedavi bu değerler düzelinceye kadar ertelenmelidir.

• Dozu haftada 60 mg/m²’den 80 mg/m²’ye yükseltmek için, üçüncü uygulamadan sonra lütfen bölüm 4.2’ye bakınız.

•    80 mg/m² doz uygulamalarında, nötrofil sayısı 500/mm³ altındaysa ya da birden fazla kez 500/mm³ ile 1000/mm³ arasında kaldıysa, uygulama yalmzca ertelenmekle kalmamalı, aym zamanda doz haftada 60 mg/m²’ye düşürülmelidir. Dozun 60 mg/m²’den 80 mg/m²’ye yükseltilmesi mümkün olduğunda lütfen bölüm 4.2’ye bakınız.

80 mg/m² doz ile tedaviye başlanan klinik çalışmalarda performans durumu kötü olan az sayıda hastada aşın nötropenik komplikasyonlar gelişmiştir. Bu nedenle 60 mg/m² doz ile tedaviye başlanması ve bölüm 4.2’de tanımlandığı gibi doz tolere edildikten sonra 80 mg/m² doza çıkılması önerilir.

Enfeksiyonu düşündüren belirti ve semptomlan olan hastalarda hemen araştırma yapılmalıdır.

İskemik kalp hastalığı öyküsü olan (bkz. bölüm 4.8) ve performans durumu kötü olan hastalarda kullanırken özel önlemler alınmalıdır.

NAVELBINE, tedavi alam karaciğeri de kapsayacaksa, radyoterapi ile birlikte kullanılmamalıdır.

Bu ürünün özellikle san humma aşısı ile eşzamanlı kullanımı kontrendikedir ve diğer canlı atenü aşılarla eşzamanlı kullanımı önerilmez.

NAVELBINE CYP3A4 enziminin güçlü inhibitörleri ya da indükleyicileri ile eşzamanlı kullanımında (bkz. bölüm 4.5) dikkatli olunmalıdır; fenitoin (diğer tüm sitotoksikler gibi) ve itrakonazol (diğer tüm vinka alkaloitleri gibi) kombinasyonu önerilmez.

Oral NAVELBINE aşağıdaki dozlarda karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmıştır:

- Hafif karaciğer yetmezliği olan (bilirubin < 1.5 x ULN ve ALAT ve/veya AS AT 1.5-2.5 x ULN) hastalarda 60 mg/m²;

- Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (bilirubin 1.5-3 x ULN ; ALAT ve AS AT düzeyleri ne olursa olsun) hastalarda 50 mg/m².

Bu hastalarda test edilen dozlarda vinorelbinin güvenilirlik ve farmakokinetiği değişmemiştir. Oral NAVELBINE ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır ve bu nedenle bu hastalarda kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.1, 4.3, 5.2).

Böbrek yoluyla atılımı az olduğundan, dozun böbrek fonksiyonu bozulmuş olan hastalarda azaltılması için farmakokinetik bir gerekçe bulunmamaktadır.

Bu ürün sorbitol içermektedir. Fruktoz intoleransı gibi nadir görülen kalıtsal sorunları olan hastaların bu kapsülleri kullanmamaları gerekmektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tüm sitotoksiklerdeki ortak etkileşimler

Tümoral hastalıklarda trombotik risk artışı nedeniyle sıklıkla antikoagülatif tedavi uygulamr. Hastanın oral antikoagülan ile tedavisine karar verildiğinde, hastalıklar sırasında hastamn koagülasyon eğilimindeki değişikliğin fazla olması nedeniyle oral antikoagülan ve antikanser kemoterapi arasındaki etkileşiminin izlenmesinde INR (Uluslararası Normal Oran) sıklığının artırılması gerekir.

Eşzamanlı kullanım kontrendikasyonu:

San humma aşısı: Ölümcül yaygın aşı hastalığı riski.

Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

Canlı atenü aşılar: Ölümcül olma olasılığına sahip yaygın aşı hastalığı riski. Bu risk altta yatan hastalık nedeniyle immün sistemi baskılanmış hastalarda artmıştır. Bu durumda (poliomiyelit) inaktif bir aşı kullanılması önerilir.

Fenitoin: Sitotoksik ilaç tarafından fenitoin emiliminde azalma olmasına bağlı olarak konvülziyonlann alevlenme riski ya da fenitoinin hepatik metabolizmasımn artmasına bağlı olarak sitotoksik ilacın toksisitesinde artış ya da etkinlik kaybı.

Dikkat edilmesi gereken eşzamanlı kullanımlar:

Siklosporin, takrolimus: Lenfoproliferasyon riski ile birlikte aşın immünodepresyon riski.

Vinka alkaloitlerine öz.gü etkileşimler Önerilmeyen eşzamanlı kullanımlar:

İtrakonazol: Flepatik metabolizmalanmn azalmasına bağlı olarak vinka alkaloitlerinin nörotoksisitesinde artış.

Dikkat edilmesi gereken eşzamanlı kullanımlar:

Mitomisin C: Bronkospazm ve dispne riskinde artış, nadiren interstisyel pnömoni gözlenmiştir.

Vinka alkaloitleri P-glikoproteinin bir substratı olarak bilindiğinden ve bu konuda özgün bir çalışma olmadığından NAVELBINE ile bu membran taşıyıcısının güçlü modülatörleri ile eşzamanlı kullanımda dikkatli olunmalıdır.

Vinorelbine öz.gü etkileşimler

NAVELBINE ile kemik iliği toksisitesi bilinen ilaçların kombinasyonu miyelosüpresif advers olayları alevlendirebilir.

NAVELBINE ile sisplatin kombinasyonunda birkaç siklus sonrasında farmakokinetik etkileşim ortaya çıkmaz. Bununla birlikte NAVELBINE ile ilişkili granülositopeni insidansı, tek başına NAVELBINE tedavisine göre sisplatin kombinasyonunda daha yüksek olmuştur.

NAVELBINE ile diğer bazı kemoterapötik ilaçlar (paklitaksel, dosetaksel, kapesitabin ve oral siklofosfamid) ile klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim gözlenmemiştir.

CYP 3A4 enzimi vinorelbin metabolizmasındaki temel enzim olduğundan bu izoenzimin güçlü inhibitörleri (örn. ketokonazol, itrakonazol) ile kombinasyon vinorelbin kan konsantrasyonlarım artırabilir ve bu enzimin güçlü indükleyicileri (örn. rifampisin, fenitoin) ile kombinasyon vinorelbin kan konsantrasyonlarını azaltabilir.

5HT3 antagonistleri (örn. ondansetron, granisetron) gibi antiemetik ilaçlar NAVELBINE farmakokinetiğini değiştirmez (bkz. bölüm 4.4).

Yiyecekler vinorelbin farmakokinetiğini değiştirmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalrşmasr yoktur.

Pediyatrik Popülasyon

Pediyatrik hastalarda yaprlrmş herhangi bir etkileşim çalrşmasr yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Doğurganlrk çağmda olan kadmlar, tedavi srrasmda ve tedaviden sonra 3 ay boyunca etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamalrdrr (bkz. bölüm 4.3).

Gebelik dönemi

NAVELBINE gebelik srrasmda uygulandrğmda ciddi doğum defektlerine yol açmasr beklenir (bkz. bölüm 5.3). NAVELBINE gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

NAVELBINE ile tedavinin yaşamsal önem taşrmasr durumunda gebe hastanm tedavisinde çocuk için zararlr etki riskinin trbbi konsültasyon ile değerlendirilmesi gerekir. Tedavi srrasmda gebelik ortaya çrkarsa genetik danrşmanlrk sunulmalrdrr.

Laktasyon dönemi

Vinorelbinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Vinorelbinin süte geçişi hayvanlarda çalrşrlmarmştrr.

Emzirme riski drşlanamadrğmdan NAVELBINE tedavisine başlamadan önce emzirmeye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Üreme yeteneği / Fertilite

NAVELBINE ile tedavi edilen erkeklere tedavi srrasmda ve tedaviden sonra en az 3 ay baba olmamaları önerilir (bkz. bölüm 4.3). Vinorelbin tedavisinin sonucu olarak geri dönüşümsüz infertilite olasılığı nedeniyle spermlerin saklanmasına ilişkin öneri için başvurulmalıdır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine etkilerini değerlendiren bir çalışma yapılmamış olmakla birlikte, vinorelbinin araç ve makine kullanma yetisini etkilemesi beklenmez. Bununla birlikte ilacın bazı advers etkileri düşünülerek vinorelbin ile tedavi edilen hastalar araç ve makine kullanımı sırasında dikkatli olmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

için bildirilen toplam sıklık, önerilen NAVELBINE rejimi (ilk üç uygulamada 60mg/m

Advers reaksiyonlar aşağıda sistem, organ ve sıklığa göre listelenmiştir.

Pazarlama sonrası deneyime ilişkin ek advers reaksiyonlar sıklık bilinmemekle birlikte MedDRA sınıflamasına göre eklenmiştir.

Reaksiyonlar NCI yaygın toksisite ölçütlerine göre tanımlanmıştır.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Pazarlama öncesi deneyim:

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonları nötropeni, anemi ve trombositopeni ile birlikte kemik iliği depresyonu, bulantı, kusma, diyare, stomatit ve konstipasyon ile görülen gastrointestinal toksisitedir. Yorgunluk ve ateş de çok yaygın bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası deneyim:

NAVELBINE tek ilaç olarak ya da sisplatin, kapesitabin, karboplatin, epirubisin, trastuzumab, erlotinib, sorafenib gibi diğer kemoterapötik ya da hedef tedavilerle kombinasyon halinde kullanılır.

Pazarlama sonrası deneyimde en yaygın görülen sistem organ sınıflan: “Kan ve lenfatik sistem bozukluklan”, “Gastrointestinal bozukluklar”, “Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar” ve “Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumlan” olmuştur. Bu bilgi pazarlama öncesi deneyim ile uyumludur.

Ayrıntdı Advers reaksiyon bilgisi:

Reaksiyonlar DSÖ sınıflandırmasına (derece 1=G1; derece 2=G2; derece 3=G3; derece 4=G4; derece l-4=Gl-4; derece l-2=Gl-2; derece 3-4=G3-4) göre tanımlanmıştır.

Enfeksiyonlar ve Enfestasyonlar

Çok yaygın: Farklı yerlerde ve nötropeni olmaksızın bakteriyel, viral ya da fungal enfeksiyonlar, G 1-4: % 12.7; G 3-4: %4.4

Yaygın: Kemik iliği depresyonu ve/veya immün sistem yetmezliğinden kaynaklanan bakteriyel, viral ya da fungal enfeksiyonlar (nötropenik enfeksiyonlar). Nötropenik enfeksiyonlar G 3-4: %3.5 Bilinmiyor: Nötropenik sepsis

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları

Çok yaygın: Nötropeniye yol açan kemik iliği depresyonu G 1-4: %71.5; G 3: %21.8; G 4: %25.9. Lökopeni G 1-4: %70.6; G 3: %24.7; G 4: %6. Anemi G 1-4: %67.4; G 3-4: %3.8. Trombositopeni G 1-2: % 10.8

Yaygın: 38 C° üzerinde ateş ile birlikte febril nötropeniyi de içeren G 4 nötropeni: %2.8

Metabolizma ve beslenme bozukluklan

Yaygın olmayan: Hiperglisemi Bilinmiyor: Ciddi hiponatremi

Psikiyatrik bozukluklar

Yaygın: İnsomnia G 1-2: %2.8

Sinir sistemi bozukluklan

Çok yaygın: Duyusal bozukluklar Gl-2: %11.1 genellikle tendon refleksi kaybı ile sınırlı olup nadiren şiddetlidir.

Yaygın: Nöromotor bozukluklar G 1-4: %9.2 ;G 3-4: %1.3. Baş ağnsı G 1-4: 4.1%, G 3-4: %0.6. Baş dönmesi: Gl-4: 6%; G3-4: %0.6. Tat bozukluklan G 1-2: %3.8.

Göz bozukluklan

Yaygın: Görme bozukluklan G 1-2: %1.3 Kardiyak bozukluklar

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği ve kardiyak disritmiler

Bilinmiyor: Kardiyak tıbbi öyküsü ya da kardiyak risk faktörleri olan hastalarda miyokart enfarktüsü

Vasküler bozukluklar

Yaygın:Hipertansiyon G 1-4: %2.5; G 3-4: %0.3 Hipotansiyon G 1-4: %2.2; G 3-4: %0.6

Solunum sistemi, torasik ve mediastinal bozukluklar

Yaygın: Dispne G 1-4: %2.8; G 3-4: %0.3. Öksürük G 1-2: %2.8

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm (nadiren ölümcül). Pulmoner hemoraji (nadiren ölümcül)

Bilinmiyor: Solunum distresi Gastrointestinal Bozukluklar

Çok yaygın: Bulantı Gl-4: %74.7 ; G3-4: %7.3. Kusma Gl-4: %54.7; G3-4: %6.3. Diyare Gl-4: %49.7; G3-4: %5.7. Anoreksi Gl-4 : %38.6; G3-4: %4.1. Stomatit Gl-4: %10.4; G3-4: %0.9. Kann ağnsı: Gl-4: %14.2. Konstipasyon Gl-4: %19; G3-4: %0.9. Gastrik bozukluklar Gl-4: %11.7

Yaygın: Özofajit Gl-3: %3.8 ; G3: %0.3. Disfaji Gl-2: %2.3 Yaygın olmayan: Paralitik ileus G3-4: %0.9 (nadiren ölümcül).

Bilinmiyor: Gastrointestinal kanama

Hepatobiliyer bozukluklar

Yaygın:Hepatik bozukluklar: Gl-2: %1.3

Deri ve deri-altı doku bozuklukları

Çok yaygın: Alopesi (hafif) : G 1-2: %29.4.

Yaygın: Deri reaksiyonlan Gl-2: %5.7

Kas-iskelet ve bağ dokusu bozukluklan

Yaygın: Çene ağnsı dahil olmak üzere artralji, miyalji Gl-4: %7, G 3-4: %0.3 Renal ve üriner bozukluklar

Yaygın: Dizüri Gl-2: %1.6. Diğer genitoüriner bozukluklar Gl-2: %1.9 Genel bozukluklar ve uygulama yeri durumlan

Çok yaygın: Yorgunluk/halsizlik Gl-4: %36.7; G3-4: %8.5. Ateş Gl-4: %13.0, G3-4: %12.1 Yaygın: Tümör bölgesi dahil olmak üzere ağn Gl-4: %3.8, G3-4: %0.6. Titreme: Gl-2: %3.8

Araştırmalar

Çok yaygın: Kilo kaybı Gl-4: %25, G 3-4: %0.3

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

NAVELBINE doz aşımı bazen infeksiyon, ateş, paralitik ileus ve hepatik bozukluklar ile ilişkili kemik iliği hipoplazisine yol açabilir.

Tedavi

Hekim tarafından gerekli görüldüğünde kan transfüzyonu, büyüme faktörleri ve geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi ile birlikte genel destekleyici önlemler alınmalıdır. Karaciğer işlevlerinin yakından izlenmesi önerilir.NAVELBINE için bilinen bir antidot yoktur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.