NEBIDO 250 mg/ml flakon 4 ml Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Androjenler, 3 oksoandrosten (4) türevleri

ATC kodu: G03B A03

Testosteron undekanoat doğal olarak bulunan androjen olan testosteronun bir esteridir. Aktif form olan testosteron, yan zincirin ayrılması ile oluşur.

Testosteron erkekte en önemli androjendir, başlıca testislerde ve az miktarda adrenal kortekste sentezlenir.

Testosteron, fötal, erken çocukluk ve ergenlikteki gelişimde erkeksi özelliklerin belirmesinden ve ondan sonra erkeksi fenotip ve androjene bağlı fonksiyonların (örn. spermatogenez, yardımcı seksüel bezler) sürdürülmesinden sorumludur. Ayrıca, cilt, kas, iskelet, böbrek, karaciğer, kemik iliği ve santral sinir sisteminde de fonksiyon göstermektedir.

Testosteronun yetersiz sekresyonu, düşük serum testosteron konsantrasyonları ile karakterize olan erkek hipogonadizmine neden olur. Erkek hipogonadizmi, diğer bazı semptomların yanı sıra erektil fonksiyon bozukluğu ve cinsel istek azalması, yorgunluk, depresif ruh hali ve ikincil seksüel karakteristiklerde gerileme, gelişimlerinin tamamlanamaması veya gerilemesi, osteoporoz risk artışı, iç organlarda yağlanma ve yağsız vücut kütlesinde ve kas gücünde azalmayı da kapsar. Ekzojen androjenler, yetersiz endojen testosteron düzeylerini ve ilişkili semptomları düzeltmek için verilir.

Hedef organa bağlı olarak testosteronun aktivite spektrumu başlıca androjenik (örn. prostat, seminal vezikül, epididimis) veya protein anaboliktir (kas, kemik, hematopoez, böbrek ve karaciğer).

Testosteronun etkileri bazı organlarda testosteronun estradiole periferal dönüşümden sonra hedef hücre nükleuslarında (örn. hipofiz bezi, yağ, beyin ve testiküler Leydig hücreleri) estrojen reseptörlerine bağlanarak meydana gelir.

Hipogonadal erkeklerde androjenler vücut yağ kütlesini azaltır, vücut yağsız kısımlarını, kas gücünü arttırır ve kemik kaybını önler. Androjenler seksüel fonksiyonu düzeltebilir ve ruh durumunu da düzelterek pozitif psikotropik etki de sağlayabilirler.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Emilim:

  NEBIDO, testosteron undekanoatın intramuskuler olarak uygulanan depo preparatıdır bu nedenle ilk geçiş etkisine uğramaz. Yağlı bir çözelti olarak testosteron undekanoatın intramuskuler enjeksiyonunu takiben, bileşik yavaşça depodan serbest hale gelir ve serum esterazlar tarafından neredeyse tamamen kesilerek testosteron ve undekanoik aside ayrışır. Uygulamadan bir gün sonra serum testosteron düzeylerinde bazal değerlerin üzerinde bir yükselme görülebilir.

  Dağılım:

  İki ayrı çalışmada, hipogonadal erkeklere 1000 mg testosteron undekanoatın tek doz i.m uygulamasından sonra ortalama maksimum testosteron konsantrasyonları yaklaşık 14 ve 7 gün sonra sırasıyla 24 ve 45 nmol/L olarak ölçülmüştür. Post-maksimum testosteron düzeyleri yaklaşık 53 gün olan yarılanma ömrü ile azalmıştır.

  Yaşlı erkeklerde intravenöz infüzyonunu takiben testosteronun yarılanma ömrü yaklaşık 1 saat ve dağılım hacmi 1,0 L/kg olarak belirlenmiştir.

  Metabolizma:

  Testosteron undekanoattan ester ayrılması ile meydana gelen testosteron endojen testosteron ile aynı yolla metabolize olur ve atılır. Undekanoik asit diğer alifatik karboksilik asitler gibi beta oksidasyon ile metabolize olur. Testosteronun majör aktif metabolitleri oestradiol ve dihidrotestosterondur.

  Eliminasyon:

  Testosteron yüksek oranda hepatik ve ekstrahepatik metabolizmaya uğrar. Radyoaktif işaretli testosteron uygulamasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık % 90’ı glukuronik ve sülfürik asit konjugatları olarak idrarda ve % 6’sı ise enterohepatik sirkülasyona uğradıktan sonra feçeste görülmüştür. Üriner metabolitler androsteron ve etiokolanolon içerir. Bu depo formülasyonun intramüsküler uygulamasını takiben salınma hızı 90±40 günlük bir yarılanma ömrü ile karakterize edilmiştir.

  Kararlı durum koşulları:

  Hipogonadal erkeklere 1000 mg testosteron undekanoatın 1. intramüsküler enjeksiyonundan sonra 7 günün ardından 38 nmol/L (11 ng/mL) Cmaks değeri elde edilmiştir. İkinci doz, 1. enjeksiyonundan 6 hafta sonra uygulanmıştır ve yaklaşık 50 nmol/L (15ng/mL) maksimum testosteron konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Takip eden 3 uygulama sırasında 10 haftalık sürekli dozlama aralığı devam ettirilmiştir ve kararlı durum koşullarına 3. ve 5. uygulmalar arasında ulaşılmıştır. Kararlı durum koşullarındaki ortalama Cmaks ve Cmin testosteron değerleri sırasıyla yaklaşık 37 (11ng/mL) ve 16 nmol/L (5ng/mL)’dir. Cmin değerlerinin medyan intra ve inter bireysel değişkenliği (değişkenlik katsayısı, %) sırasıyla %22 (aralık: %9-28) ve %34 (aralık: %25-48)’dir.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    •  Akut toksisite

  Genel olarak steroid hormonlarla olduğu gibi, testosteronun akut toksisitesi çok düşüktür.

  • •  Kronik toksisite

  Testosteronun undekanoat veya enantat esterinin tekrarlayan dozlarında kemirgen olan ya da olmayan türlerde çalışıldığında, sistemik toksisite çalışmalarında insanlar için olası beklenmeyen bir riske işaret edebilecek bir etki tayin edilmemiştir.

  • •  Mutaj enik ve tümorij enik potansiyel

  Testosteronun ters mutasyon modeli (Ames testi) veya hamster yumurtalık hücreleri kullanılarak in vitro’da mutajenik olmadığı bulunmuştur. Laboratuvar hayvanları üzerinde yapılan çalışmalarda androjen tedavisi ve belirli kanserler arasında ilişki olduğu bulunmuştur. Sıçanlardaki deneysel veriler, testosteron tedavisi sonrası prostat kanseri insidansında artış göstermiştir. Genel olarak, seks steroidlerinin hormon-bağımlı doku ve tümörlerin büyümesini etkileyeceği akılda tutulmalıdır.

  Seks hormonlarının, bilinen kanserojen ajanlar tarafından indüklenen belirli tümörlerin gelişimini kolaylaştırdığı bilinmektedir. Son gözlemlerin klinik ilişkisi bilinmemektedir.

  • •  Üreme toksisitesi

  Kemirgen ve primatlarda yapılan fertilite çalışmaları testosteron ile yapılan tedavi doz bağımlı bir durumda spermatogenezi baskılayarak fertiliteye zarar verebileceğini göstermiştir. Bunun dışında testosteron ile tedavi edilmiş erkek sıçan dölütlerinde embriyoletal ve ya teratojenik etkiler gözlenmemiştir. NEBIDO’nun alımı dişi fetüslerde belirli gelişim aşamalarında virilizasyona neden olabilir. Buna rağmen, embriyotoksik ve kısmi olarak teratojenik araştırmalara göre organ gelişimine başka zararlar vereceği öngörülmemektedir.

  • •  Lokal tolerabilite ve temasla hassaslaşma potansiyeli

  İntramuskuler uygulamadan sonra domuzlarda gerçekleştirilen lokal tolerans çalışması NEBIDO’nun çözücüden kaynaklanan irritasyon etkilerini arttırmadığını göstermiştir.

  En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

  Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.