5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antianemik ATC Kodu: B03XA01

Etki mekanizması:

Eritropoietin, büyüme faktörü olarak, eritroid progenitörlerinden eritrosit yapılmasını uyaran bir glikoproteindir. Mitozu uyaran bir faktör ve farklılaşma hormonu olarak görev yapar. NEORECORMON'un etkin maddesi epoetin beta, aminoasit ve karbonhidrat bileşimi yönünden, anemik hastaların idrarından izole edilen eritropoietin ile özdeştir.

Epoetin betanın biyolojik etkinliği, çeşitli hayvan modellerinde (normal ve üremik sıçanlar, polisitemik fareler ve köpekler) intravenöz ve subkütan uygulama sonrasında in vivo olarak gösterilmiştir. Eritropoietin uygulamasının ardından eritrosit sayısı, Hb değerleri ve retikülosit sayımları ile Fe-inkorporasyon hızı artar.

In vitro (fare dalak hücre kültüründe) olarak, eritropoietin ile inkübasyon sonrasında eritroid çekirdekli dalak hücrelerinde 3H-timidin-inkorporasyon artışı bulunmuştur. İnsan kemik iliği hücre kültürü araştırmaları epoetin betanın spesifik olarak eritrosit oluşumunu stimüle ettiğini ve lökopoieziyi etkilemediğini göstermiştir. Epoetin betanın kemik iliği ya da insan deri hücreleri üzerine sitotoksik etki yaptığı tespit edilmemiştir.

Epoetin betanın tek doz şeklinde uygulanmasının ardından farelerin davranış veya lökomotor aktivitesi ve köpeklerin dolaşım veya solunum fonksiyonları üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik çalışmaları:

Kronik böbrek yetmezliği bulunan, diyaliz almayan ve hemoglobin seviyeleri ≤11 g/dL olan tip 2 diyabetli 4,038 hastada gerçekleştirilen randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada hastalar 13 g/dL hedef hemoglobin düzeyleri için darbepoetin alfa veya plasebo ile tedavi almıştır (bkz. Bölüm 4.4). Çalışma, tüm nedenlere bağlı mortalite, kardiyovasküler morbidite veya son evre renal hastalık (ESRD) riskinde azalma sağlamaya yönelik birincil hedeflerin hiçbirini karşılamamıştır. Birleşik sonlanım noktalarının bireysel bileşenlerinin

analizinde gözlemlenen HR'ler (%95 GA) şunlardır: ölüm 1,05 (0,92; 1,21), inme 1,92 (1,38;

2,68), konjestif kalp yetmezliği (CHF) 0,89 (0,74; 1,08), miyokard enfarktüsü (MI) 0,96 (0,75;

1,23), miyokard iskemi nedeniyle hastaneye yatış 0,84 (0,55; 1,27) ve ESRD 1,02 (0,87; 1,18).

Kronik böbrek yetmezliği olan hastalar (diyaliz alan, diyaliz almayan, diyabet hastası olan ve olmayan) üzerinde ESA'larla yürütülen klinik çalışmalara ait toplu post-hoc analizler yapılmıştır. Daha yüksek kümülatif ESA dozlarıyla, tahmin edilen tüm nedenlerle bağlı mortalite, kardiyovasküler ve serebrovasküler olay risklerinde, diyabet veya diyaliz durumundan bağımsız olarak bir artış eğilimi gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Eritropoetin, ağırlıklı olarak kırmızı hücre üretimini stimüle eden bir büyüme faktörüdür. Eritropoetin reseptörleri, çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilebilirler.

Sağkalım ve tümör progresyonu, toplam 2833 hasta üzerinde gerçekleştirilen, dördü çift kör plasebo kontrollü, biri ise açık etiketli olmak üzere beş büyük çaplı kontrollü çalışma kapsamında araştırılmıştır. Çalışmalardan ikisine, kemoterapi ile tedavi edilen hastalar kaydedilmiştir.

Her iki çalışmadaki hedef hemoglobin konsantrasyonu >13 g/dL olup, diğer üç çalışmada ise 12-14 g/dL'dir. Açık etiketli çalışmada rekombinant insan eritropoetini ile tedavi edilen hastalarla kontroller arasında genel sağkalım açısından fark yoktur. Dört plasebo kontrollü çalışmada genel sağkalıma yönelik tehlike oranı, kontrollerin lehine 1,25 ve 2,47 arasında değişmiştir. Bu çalışmalar, kontrollere kıyasla çeşitli yaygın kanserlerle ilişkili anemi bulunan ve rekombinant insan eritropoetini almış olan hastalarda tutarlı şekilde açıklanmayan, istatistiksel olarak anlamlı aşırı mortalite göstermiştir. Çalışmalardaki genel sağkalım sonuçları, tromboz insidanslarında, rekombinant insan eritropoetini verilen hastalarla kontrol grubundakiler arasındaki farklarla ve ilgili komplikasyonlarla yeterli şekilde açıklanamamıştır.

Anemik kanser hastaları üzerinde NEORECORMON (n=2301) ile yürütülen 12 kontrollü klinik çalışmanın tümünden elde edilen verileri içeren bireysel, hasta bazlı bir meta analizde, kontroller lehine tahmin edilen genel sağkalım puanının 1,13 (%95 GA 0,87; 1,46) olduğu gösterilmiştir. Başlangıç hemoglobin düzeyi ≤10 g/dl (n=899) olan hastalarda sağkalıma ilişkin tahmin edilen tehlike oran puanı 0,98 (%95 GA 0,68 ila 1,40) olmuştur. Genel popülasyonda tromboembolik olaylara yönelik bağıl riskin arttığı gözlenmiştir (RR 1,62, %95 GA: 1,13; 2,31).

Ayrıca epoetinleri içeren 53 kontrollü çalışmaya katılan (kemoterapi, radyoterapi, kemo- radyoterapi alan veya terapi almayan) 13,900'ün üzerinde kanser hastasında, hasta düzeyinde bir veri analizi de gerçekleştirilmiştir. Genel sağkalım verilerinin meta analizi, kontrollerin lehine 1,06 puanlık bir tehlike oran tahmini ile sonuçlanmış (%95 GA: 1,00; 1,12; 53 çalışma ve 13,933 hasta) ve kemoterapi alan kanser hastaları için genel sağkalım tehlike oranı 1,04 (%95 GA: 0,97; 1,11; 38 çalışma ve 10,441 hasta) olarak saptanmıştır. Meta analizler ayrıca, rekombinant insan eritropoetini alan kanser hastalarında bağıl tromboembolik olay riskinin anlamlı düzeyde arttığına da işaret etmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Çok nadir vakalarda, rHuEPO terapisi sırasında saf kırmızı hücre aplazisine (PRCA) neden olan ve olmayan nötralize edici anti-eritropoetin antikorları ortaya çıkmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Üremik hastalara subkütan yolla epoetin beta uygulandıktan sonra uzamış emilim bir serum konsantrasyon platosuyla sonuçlanırken, maksimum serum konsantrasyonuna ortalama 12-28 saat sonra ulaşılır. Subkütan uygulamadan sonra epoetin betanın biyoyararlanımı, intravenöz uygulama ile karşılaştırıldığında %23-42 arasındadır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllüler ve üremik hastalar üzerinde gerçekleştirilen farmakokinetik araştırmalar, dağılım hacminin plazma hacminin bir ila iki katına tekabül ettiğini göstermektedir. Üremik ve normal sıçanlar üzerinde yürütülen hayvan deneylerinde analog sonuçlar saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Veri bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Sağlıklı gönüllüler ve üremik hastalar üzerinde gerçekleştirilen farmakokinetik araştırmalar, intravenöz olarak uygulanan epoetin betanın yarılanma örünün 4 ila 12 saat arasında olduğunu göstermiştir. Üremik hastalara subkütan uygulama sonrası terminal yarılanma ömrü intravenöz uygulama sonrasıyla karşılaştırıldığında daha yüksek olup ortalama 13-28 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, insanlar için özel bir tehlike yaratmadığını ortaya koymuştur. Farelerdeki homolog eritropoietin ile yapılan bir karsinojenisite çalışmasında proliferatif ya da tümörojenik potansiyele ilişkin işaretler gözlenmemiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.