NEPRILEX 97 mg/103 mg film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Renin-anjiyotensin sistemi üzerinde etki eden ajanlar; anjiyotensin II antagonistleri, diğer kombinasyonlar

ATC kodu: C09DX04

Etki mekanizması

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, eşzamanlı olarak bir anjiyotensin reseptörü olan neprilisini (nötral endopeptidaz; NEP) ön ilaç sakubitrilin aktif metaboliti olan LBQ657 yoluyla inhibe etmek ve anjiyotensin II tip 1 (AT1) reseptörünü valsartan ile bloke etmek suretiyle anjiyotensin reseptörü neprilisin inhibitörü etki mekanizması sergiler. Sakubitril ve

valsartan kombinasyonunun kalp yetersizliği olan hastalardaki tamamlayıcı kardiyovasküler faydaları natriüretik peptidler (NP) gibi, neprilisin tarafından parçalanan peptidlerin LBQ657 tarafından korunmasına ve eşzamanlı olarak anjiyotensin II'nin zararlı etkilerinin valsartan tarafından inhibisyonuna bağlanmaktadır. NP'ler etkilerini membrana bağlanan guanilil siklaza bağlı reseptörü aktive ederek gösterir ve bunun sonucunda ikincil mesajcı siklik guanozin monofosfat (cGMP) konsantrasyonlarını artırarak ve bu şekilde vazodilatasyonu, natriürezi ve diürezi, artmış glomerüler filtrasyon hızını ve renal kan akışını, renin ve aldosteron salımının inhibisyonunu, sempatik aktivitenin azalmasınıve anti-hipertrofik ve anti- fibrotik etkilerin azalmasını destekleyerek gösterir. Valsartan, AT1 reseptörünü selektif olarak bloke ederek anjiyotensin II'nin zararlı kardiyovasküler ve renal etkilerini inhibe eder ve ayrıca anjiyotensin II'ye bağımlı aldosteron salımını da inhibe eder. Bu sayede vasokonstiksiyona, renal sodyum ve sıvı tutulumuna, hücre büyümesi ve proliferasyonunun aktivasyonuna ve buna bağlı maladaptif kardiyovasküler remodelling neden olacak renin- anjiyotensin-aldosteron sisteminin sürekli aktivasyonu önlenir.

Farmakodinamik etkiler:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun farmakodinamik etkileri sağlıklı gönüllülerde ve kalp yetersizliği olan hastalarda tek ve çoklu doz uygulamalarından sonra değerlendirilmiştir ve eşzamanlı neprilisin inhibisyonu ve RAAS blokajı ile uyumludur. Kalp yetersizliği hastalarında valsartan kontrollü 7 günlük bir çalışmada, valsartan ile karşılaştırıldığında sakubitril ve valsartan kombinasyonu uygulaması, natriürezde anlamlı fakat sürekli olmayan artış, idrar cGMP değerinde artış ve plazma MR-proANP (orta bölge pro-atriyal natriüretik peptid) ve NT-proBNP (N terminal prohormon beyin natriüretik peptid) değerlerinde azalma ile sonuçlanmıştır. Kalp yetersizliği hastalarındaki 21 günlük bir çalışmada sakubitril ve valsartan kombinasyonu, başlangıç değerlerine göre idrar ANP (atriyal natriüretik peptid) ve cGMP ile plazma cGMP değerini anlamlı düzeyde artırmış; plazma NT-proBNP, aldosteron ve endotelin-1 düzeylerini düşürmüştür. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ayrıca plazma renin aktivitesindeki ve plazma renin konsantrasyonlarındaki artıştan anlaşıldığı üzere AT1- reseptörünü bloke etmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında, sakubitril ve valsartan kombinasyonu, enalapril ile karşılaştırıldığında, plazma NT-proBNP değerini düşürmüş ve plazma BNP ve idrar cGMP değerlerini yükseltmiştir. BNPbir neprilisin substratı iken, NT- proBNP neprilisin substratı değildir. Bu nedenle, sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen kalp yetersizliği hastalarının izleminde NT-proBNP uygun bir biyolojik belirteçtir (BNP değildir).

Sağlıklı erkek gönüllülerde yürütülen detaylı bir QTc klinik çalışmasında tek doz olarak uygulanan 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan ve 583 mg sakubitril / 617 mg valsartan dozlarında sakubitril ve valsartan kombinasyonunun kardiyak repolarizasyon üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır.

Neprilisin, amiloid-β'nin (Aβ) beyin ve beyin-omurilik sıvısından (BOS) temizlenmesinde rolü olan çok sayıda enzimden biridir. Sağlıklı gönüllülere 2 hafta süreyle sakubitril ve valsartan kombinasyonunun günde bir kez 194 mg sakubitril / 206 mg valsartan dozunda uygulanması, plasebo ile karşılaştırıldığında BOS Aβ 1-38 değerinde artış ile ilişkilendirilmiştir; BOS Aβ 1-40 ve 1-42 konsantrasyonlarında herhangi bir değişiklik olmamıştır. Bu bulgunun klinik anlamı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Kan Basıncı: Hipertansiyonlu hastalarda kararlı durumda sakubitril/valsartana 50 mg tek doz sildenafil eklenmesi (5 gün boyunca günde bir kez 194 mg sakubitril/206 mg valsartan), tek başına sakubitril/valsartan uygulamasına kıyasla, ilave kan basıncı (KB) düşüşü (~5/4 mmHg, sistolik/diyastolik KB) ile ilişkilendirilmiştir. Sakubitril/valsartanın birlikte uygulanması, intravenöz nitrogliserinin BP etkisini önemli ölçüde değiştirmemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

PARADIGM-HF

PARADIGM-HF, 8.442 hastayı içeren çok uluslu, randomize, çift kör bir çalışma olup kalp

yetersizliği ve sistolik disfonksiyonu (sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu ≤%40; daha sonra

≤%35 olarak düzeltilmiştir) olan hastalara, her ikisi de başka kalp yetersizliği tedavilerine ek olarak verilen sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile enalaprili karşılaştırmıştır. SKB değeri

<100 mmHg, şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR <30 ml/dk/l,73 m2) ve şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalar tarama sırasında çalışmadan hariç tutulmuş dolayısıyla prospektif olarak incelenmemişlerdir.

Çalışmaya katılmadan önce hastalar, ADE inhibitörleri/ARB'leri (>%99), beta-blokerleri (%94), mineralokortikoid antagonistlerini (%58) ve diüretikleri (%82) içeren standart tedaviler ile iyi düzeyde tedavi edilmiştir. Medyan takip süresi 27 ay olup hastalar 4,3 yıla varan sürelerle tedavi edilmiştir.

Hastaların mevcut ADE inhibitörü veya ARB tedavilerini bırakmaları gerekmiştir ve hastalar, günde iki kez 10 mg enalapril, daha sonra günde iki kez 100 mg ve ardından günde iki kez 200 mg'a artırılan sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edildikleri ardışık, tek kör alıştırma fazına girmişlerdir (bu dönemde çalışmadan ayrılmalar için bkz. Bölüm 4.8). Hastalar daha sonra günde iki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 200 mg (n=4.209) veya enalapril 10 mg (n=4.233) alacakları çift kör fazına randomize edilmiştir.

İncelenen popülasyonun ortalama yaşı 64 olup %19'u 75 yaş ve üzeridir. Ortalama sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %29 olup 963 (%11,4) hastanın sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu >%35 ve ≤%40'tır.

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu grubunda hastaların %76'sı çalışmanın sonunda hedef doz olan günde iki kez 200 mg dozunda kalmıştır (ortalama günlük doz 375 mg). Enalapril grubunda hastaların %75'i çalışmanın sonunda hedef doz olan günde iki kez 10 mg dozunda kalmıştır (ortalama günlük doz 18,9 mg).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, tüm nedenlere bağlı mortalitede %2,8'lik anlamlı

azalma ile sağkalımı iyileştirmiştir (Sakubitril ve valsartan kombinasyonu %17, enalapril

%19,8). Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ayrıca enalaprile kıyasla tüm nedenlere bağlı mortaliteyi %16 oranında azaltmıştır. (Tablo 1)

Tablo 1 Tüm nedenlere bağlı mortalite için tedavi etkisi

	Sakubitril ve valsartan kombinasyonu n=4187n (%)	Enalapril n=4212 n (%)	Tehlike oranı (%95 GA)	Bağıl risk azalması	p değeri
Tüm nedenlere bağlı mortalite	711 (16,98)	835 (19,82)	0,84 (0,76, 0,93)	%16	0.0005
* Tek yönlü p değeri

TITRATION

TITRATION, önceden ADE inhibitörü veya ARB tedavisi görmemiş ya da çeşitli dozlarda ADE inhibitörleri veya ARB'ler ile tedavi edilmiş, kronik kalp yetersizliği olan 538 hasta ile gerçekleştirilmiş olan 12 haftalık bir güvenlilik ve tolerabilite çalışmasıdır. Hastalara günde iki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 50 mg başlanmış, dozları günde iki kez 100

mg'a ve ardından hedef doz olan günde iki kez 200 mg'a yükseltilmiştir (3 veya 6 haftalık rejim ile).

Toplamda hastaların %76'sı sakubitril ve valsartan kombinasyonunun günde iki kez 200 mg'lık hedef dozuna ulaşmıştır ve 12 haftalık dönemde doza ara verilmeden veya dozda azaltma yapılmadan bu dozda kalmıştır. Önceden ADE inhibitörü veya ARB tedavisi görmemiş veya düşük dozla (<10 mg enalapril/güne eş değer) tedavi edilmiş hastalardan, 3 haftalık rejimle karşılaştırıldığında, 6 haftalık rejimle doz titrasyonu yapılanların daha büyük bölümü (sırasıyla %73,6 ve %84,4) sakubitril ve valsartan kombinasyonu 200 mg dozuna ulaşabilmiş ve bu dozda kalabilmiştir.

Laboratuvar Anormallikleri‌

Hemoglobin ve Hematokrit

PARADIGM-HF'de çift kör dönem sırasında hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %5'inde hemoglobin/hematokritte > %20'lik düşüşler gözlenmiştir.

Serum kreatinin‌

PARADIGM-HF'de çift kör dönem sırasında, hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %16'sında serum kreatininde >%50'lik artışlar olmuştur.

Serum Potasyum

PARADIGM-HF'nin çift kör dönemi sırasında, hem sakubitril/valsartan hem de enalapril ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %16'sında potasyum konsantrasyonları > 5,5 mEq/L olmuştur.

Pediatrik popülasyon:

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), kalp yetersizliği tedavisinde pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde çalışmaların sonuçlarının sunulma gerekliliğini iptal etmiştir (pediatrik kullanım ile ilgili bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

‌

Genel Özellikler

NEPRİLEX® içindeki 26 mg, 51 mg ve 103 mg valsartan, başka tablet formülasyonlarında sırasıyla 40 mg, 80 mg ve 160 mg'a eş değerdir.

Emilim:

Oral uygulama sonrasında, sakubitril ve valsartan kombinasyonu, ön ilaç sakubitril ve valsartan şeklinde ayrışır. Sakubitril ve valsartanın oral mutlak biyoyararlanımı sırasıyla

≥%60 ve %23 şeklinde hesaplanmaktadır. Sakubitril aktif metaboliti LBQ657'ye metabolize olur. Bu metabolitler maksimum plazma konsantrasyonuna sırasıyla 2, 1 ve 2 saatte ulaşır.

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun günde iki kez uygulanmasının ardından sakubitril, LBQ657 ve valsartanın kararlı durum düzeylerine 3 gün içinde ulaşılır. Kararlı durumda, sakubitril ve valsartan önemli düzeyde birikmezken LBQ657 1,6 kat birikme gösterir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun yiyecek ile birlikte uygulanmasının sakubitril, LBQ657 ve valsartanın sistemik maruziyetleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi bulunmamaktadır. NEPRİLEX® aç veya tok karnına uygulanabilir.

Dağılım:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%94-

%97). Plazma ve BOS maruziyetleri arasındaki karşılaştırmaya göre, LBQ657 kan beyin bariyerini sınırlı oranda (%0,28) geçer. Valsartan ve sakubitrilin ortalama görünür dağılım hacmi sırasıyla 75 L ila 103 L'dir.

Biyotransformasyon:

Sakubitril karboksilesteraz lb ve lc'ler tarafından LBQ657'ye kolaylıkla dönüştürülür; LBQ657 önemli düzeyde başka bir metabolizasyona uğramaz. Valsartan minimal düzeyde metabolize olur; dozun sadece %20'si metabolitler şeklinde tespit edilir. Plazmada düşük düzeylerde (<%10) bir hidroksil metaboliti tanımlanmıştır.

Sakubitril ve valsartanın CYP450 enziminin aracılık ettiği metabolizmaları minimal düzeyde olduğundan, CYP450 enzimlerini etkileyen ilaçlarla bir arada uygulamanın farmakokinetiği etkilemesi beklenmez.

İn vitro metabolizma çalışmaları, CYP450 bazlı ilaç etkileşimleri potansiyelinin düşük olduğuna işaret etmektedir zira sakubitril/valsartanın CYP450 enzimleri ile metabolizması sınırlıdır. Sakubitril/valsartan CYP450 enzimlerini indüklemez veya inhibe etmez.

Eliminasyon:

Oral uygulama sonrasında, sakubitrilin %52-68'i (temelde LBQ657 olarak), valsartan ve metabolitlerinin yaklaşık %13'ü idrara atılır; sakubitrilin %37-48'i (temelde LBQ657 şeklinde), valsartan ve metabolitlerinin %86'sı feçese atılır.

Sakubitril, LBQ657 ve valsartan plazmadan sırasıyla yaklaşık 1,43, 11,48 ve 9,90 saatlik

ortalama eliminasyon yarı ömrü (T) ile atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Sakubitril, LBQ657 ve valsartanın farmakokinetik özellikleri test edilen doz aralığında

(sakubitril ve valsartan kombinasyonu 24 mg / 26 mg'dan 97 mg / 103 mg'a) doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar:

LBQ657 ve valsartanın maruziyetleri yaşlı hastalarda, daha gençler ile karşılaştırıldığında sırasıyla %42 ve %30 oranlarında daha yüksektir.

Pediyatrik hastalar (<18 yaş):

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk:

Hafif ila şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonu ile LBQ657'ye sistemik maruziyet arasında bir korelasyon gözlenmiştir. Orta dereceli böbrek bozukluğu (30 mL/dk/1.73 m2 ≤eGFR< 60 mL/dk/1,73 m2) ve şiddetli böbrek bozukluğu (15 mL/dk/1,73 m2

≤eGFR <30 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda LBQ657'ye maruziyet, hafif böbrek bozukluğu (60 mL/dk/1.73 m2 ≤eGFR< 90 mL/dk/1,73 m2) olan hastalar (PARADIGM-HF çalışmasına kaydedilen en büyük hasta grubu) ile karşılaştırıldığında 1,4 kat ve 2,2 kat daha yüksek olmuştur. Hafif veya orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalarda herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek bozukluğu, safra sirozu veya kolestazı olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur; bu hastalara NEPRİLEX® uygulanması önerilmemektedir.

Valsartana maruziyet, hafif böbrek bozukluğu olan hastalar ile karşılaştırıldığında orta dereceli ve şiddetli böbrek bozukluğu olan hastalarda benzer bulunmuştur. Diyalize giren hastalarda herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Bununla birlikte, LBQ657 ve valsartan yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanmaktadır ve bu nedenle diyaliz ile etkin bir şekilde uzaklaştırılması olası değildir.

Karaciğer fonksiyonunda bozukluk:

Sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, hafif ila orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda sakubitrile maruziyet sırasıyla 1,5 ve 3,4 kat, LBQ657'ye maruziyet 1,5 ve 1,9 kat ve valsartana maruziyet 1,2 ve 2,1 kat artmıştır. Diğer yandan, hafif ile orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalarda serbest LBQ657 konsantrasyonlarına maruziyet, benzer özelliklere sahip sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında sırasıyla 1,47 ve 3,08 kat artmış ve serbest valsartan konsantrasyonlarına maruziyet de sırasıyla 1,09 ve 2,20 kat yükselmiştir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı olan hastalarda çalışılmamıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Cinsiyet etkisi:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun (sakubitril, LBQ657 ve valsartan) farmakokinetiği erkek ve kadın gönüllüler arasında benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, fertilite açısından konvansiyonel çalışmalara dayalı klinik dışı veriler (sakubitril ve valsartan bileşenleri ve/veya sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile çalışmaları içerir) insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Fertilite, üreme ve gelişim:

Organogenez sırasında sakubitril ve valsartan kombinasyonu tedavisi sıçanlarda ≥49 mg sakubitril / 51 mg valsartan/kg/gün dozlarda [valsartan ve LBQ657'nin EAA değeri bazında MRHD'nin ≤0,72 katı] ve tavşanda ≥4,9 mg sakubitril / 5,1 mg valsartan /kg/gün dozlarda [EAA bazında MRHD'nin sırasıyla 2 ve 0.03 katı] embriyo-fetal letalitede artış ile sonuçlanmıştır. Tavşanlarda ≥4,9 mg sakubitril / 5,1 mg valsartan/kg/gün sakubitril ve valsartan kombinasyonu dozunda gözlenen, maternal toksik dozlarla ilişkili olan düşük insidanslı fetal hidrosefaliye dayalı olarak sakubitril ve valsartan kombinasyonu teratojeniktir. Anne için toksik olmayan dozda (1,46 mg sakubitril / 1,54 mg valsartan/kg/gün) tavşan fetüslerinde kardiyovasküler anomaliler (başlıca kalp büyümesi) gözlenmiştir. Tavşanlarda 4,9 mg sakubitril / 5,1 mg valsartan/kg/gün sakubitril ve valsartan kombinasyonu dozunda fetal iskelet varyasyonlarında (deforme sternebra, sternebra bipartit ossifikasyonu) hafif bir artış gözlenmiştir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun advers embriyo-fetal etkileri anjiyotensin reseptör antagonist aktivitesine bağlanmaktadır (bkz. Bölüm Gebelik ve laktasyon).

Organogenez sırasında sakubitril tedavisi, tavşanda maternal toksisite ile ilişkili dozlarda (500 mg/kg/gün; LBQ657 EAA değeri bazında MRHD'nin 5,7 katı) embriyo-fetal letalite ve embriyo-fetal toksisite ile sonuçlanmıştır (fetal beden ağırlığında azalma ve iskelet malformasyonları). >50 mg/kg/gün dozlarında ossifikasyonda genel ve hafif bir gecikme gözlenmiştir. Bu bulgu advers olarak değerlendirilmemiştir. Sakubitril ile tedavi edilen sıçanlarda herhangi bir embriyo-fetal toksisite ya da teratojenisite gözlenmemiştir. Sakubitril için embriyo-fetal advers etki gözlenmeyen düzey sıçanda en az 750 mg/kg/gün ve tavşanda ve 200 mg/kg/gün olmuştur (LBQ657 EAA değeri bazında MRHD'nin 2,2 katı).

750 mg/kg/gün [EAA bazında MRHD'nin 2,2 katı] dozuna kadar sakubitril ve 600 mg/kg/gün [EAA bazında MRHD'nin 0,86 katı] dozuna kadar valsartan ile sıçanlarda gerçekleştirilen prenatal ve postnatal gelişim çalışmaları organogenez, gestasyon ve laktasyon sırasında NEPRİLEX® ile tedavinin yavru gelişimini ve sağkalımını etkileyebileceğine işaret etmektedir.

Diğer klinik öncesi bulgular:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun beyin-omurilik sıvısındaki (BOS) ve beyin dokusundaki amiloid-β konsantrasyonları üzerindeki etkisi iki hafta süreyle sakubitril ve valsartan kombinasyonu (24 mg sakubitril / 26 mg valsartan /kg/gün) ile tedavi edilen genç (2-4 yaş) sinomolgus maymunlarında değerlendirilmiştir. Bu çalışmada sinomolgus maymunlarında sakubitril ve valsartan kombinasyonunun BOS Aβ klerensi üzerinde farmakodinamik etkisi olmuş, BOS Aβ 1-40, 1-42 ve 1-38 düzeylerini yükseltmiştir; beyindeki Aβ düzeylerinde buna karşılık gelen bir artış olmamıştır. BOS Aβ 1-40 ve 1-42 düzeylerindeki artışlar insandaki iki haftalık sağlıklı gönüllü çalışmasında gözlenmemiştir (bkz. Bölüm Farmakodinamik özellikler). Ayrıca, 39 hafta süreyle 146 mg sakubitril/154 mg valsartan/kg/gün dozunda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen sinomolgus maymunları ile gerçekleştirilen bir çalışmada beyinde amiloid plakları görülmemiştir. Fakat bu çalışmada amiloid içeriği kantitatif olarak ölçülmemiştir.

Sakubitril

Sakubitril ile tedavi edilen juvenil sıçanlarda (postnatal 7-70 gün) yaşla ilişkili kemik kütlesi gelişiminde ve kemik uzamasında azalma olmuştur. Sıçanlardaki bir çalışma kemik mineral yoğunluğunda sadece minimal geçici bir inhibitör etki göstermiş; fakat aynı etki, kemik büyümesi ile ilişkili diğer parametrelerde görülmeyerek normal koşullar altında erişkin hasta popülasyonlarında sakubitrilin kemik üzerinde anlamlı bir etkisinin olmayacağını düşündürmüştür. Diğer yandan, erişkinlerde kırık iyileşmesinin erken fazında sakubitrilin geçici, hafif bir etkisi olasılık dışı bırakılamamaktadır.

Valsartan

Sakubitril ile tedavi edilen juvenil sıçanlarda (postnatal 7-70 gün) 1 mg/kg/gün kadar düşük dozlar tübüler nefropati (bazen tübüler epitelyum nekrozunun eşlik ettiği) ve pelvis dilatasyonunu içeren kalıcı, geri dönüşsüz böbrek değişikliklerine neden olmuştur. Bu böbrek değişiklikleri, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin II tip I blokerlerinin beklenen abartılı farmakolojik etkisini yansıtmaktadır; bu tür etkiler, sıçanlar yaşamın ilk 13 gününde tedavi edildiğinde görülmektedir. Bu dönem, insanda gestasyonun 36 haftası ile örtüşmektedir ve insanda bu süre bazı durumlarda doğumdan sonraki 44 haftaya uzayabilmektedir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.