NEPRILEX 97 mg/103 mg film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmış semptomatik kronik kalp yetersizliğinde

endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

NEPRİLEX®'in hedef dozu günde iki kez 97 mg/103 mg'dır.

NEPRİLEX®'in önerilen başlangıç dozu, aşağıda belirtilen durumlar hariç, günde iki kez 49 mg/ 51 mg'dır. Hastanın toleransına göre NEPRİLEX®'in dozu 2-4 haftada bir, iki katına çıkarılarak günde iki kez 97 mg/103 mg hedef dozuna yükseltilmelidir.

Eğer hastalar tolerabilite sorunları yaşarsa (sistolik kan basıncı [SKB] <95 mmHg, semptomatik hipotansiyon, hiperkalemi, böbrek fonksiyon bozukluğu), eşzamanlı verilen ilaçlarda ayarlama yapılması, NEPRİLEX® dozunun geçici olarak azaltılması ya da NEPRİLEX® tedavisine ara verilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 veya SKB <100 mmHg olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). SKB değeri 100-110 mmHg arasında olan hastalarda günde iki kez 24 mg/26 mg başlangıç dozu düşünülmelidir.

NEPRİLEX® bir ADE inhibitörü veya bir ARB ile eşzamanlı uygulanmamalıdır. Bir ADE

inhibitörü ile eş zamanlı uygulandığında potansiyel olarak anjiyoödem riski söz konusu

olduğundan, ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX®

tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, Bölüm 4.4, Bölüm 4.5).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu formülasyonunda yer alan valsartanın biyoyararlanımı, piyasada bulunan diğer tablet formülasyonlarındakinden daha fazladır (bkz. Bölüm 5.2).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz almamalı, reçetede belirtilen bir sonraki dozunu almalıdır.

Uygulama şekli:

NEPRİLEX® oral kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınabilir (bkz. Bölüm 5.2). Tabletler birbardak su ile yutulmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek bozukluğu (eGFR (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı) 60-90 mL/dk/1,73 m2) olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli böbrek bozukluğu (eGFR 30-60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu düşünülmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR < 30 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur; bu nedenle bu hastalarda NEPRİLEX® kullanılırken dikkatli olunması ve günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu kullanılması önerilir (bkz. Bölüm 5.2). Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmadığından NEPRİLEX® kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh A sınıflandırması) olan hastalara NEPRİLEX® uygulanırken herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır. NEPRİLEX® bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır ve önerilen başlangıç dozu günde iki kez 24 mg / 26 mg'dır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C sınıfı), safra sirozu veya kolestazı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalardaki

güvenliliği ve etkililiği henüz belirlenmemiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastaların böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Sakubitril, valsartan veya yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1).

ADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.4, Bölüm 4.5). ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX® uygulanmamalıdır.

Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü (bkz. Bölüm 4.4).

Herediter veya idiyopatik anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4).

Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile eşzamanlı kullanım (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer siroz ve kolestaz (bkz. Bölüm 4.2).

Gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veya ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFRË‚60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3)

Anjiyoödem riski nedeniyle NEPRİLEX®, bir ADE inhibitörü ile birlikte uygulanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX® tedavisine başlanmamalıdır. NEPRİLEX® ile tedavi durdurulursa, NEPRİLEX®'in son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.2 ve 4.5).

NEPRİLEX®'in, aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmez

(bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). NEPRİLEX®, diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR

< 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm

4.3).

NEPRİLEX®'in anjiyotensin II reseptörlerini bloke edici (valsartan) aktivitesi nedeniyle,

bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.5).

Hipotansiyon:

SKB ≥ 100 mmHg olmadığı sürece tedaviye başlanmamalıdır. SKB <100 mmHg olan hastalar araştırılmamıştır (bkz. Bölüm 5.1). Klinik çalışmalarda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda, özellikle de ≥ 65 yaş hastalarda, böbrek hastalığı olanlarda ve SKB değeri düşük (<112 mmHg) olan hastalarda semptomatik hipotansiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). NEPRİLEX® ile tedaviye başlarken ve doz titrasyonu sırasında kan basıncı rutin olarak izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, dozun geçici olarak düşürülmesi veya NEPRİLEX® tedavisinin durdurulması önerilir (bkz. Bölüm 4.2). Diüretiklerin ve eşzamanlı antihipertansif ilaçların dozunda ayarlama yapılması ve hipotansiyonun diğer sebeplerinin (örn. hipovolemi) tedavi edilmesi düşünülmelidir. Hastada hacim deplesyonu (örn. diüretik tedaviye, diyette tuz kısıtlamasına, diyareye ve kusmaya bağlı olarak) söz konusu olmuşsa, semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkma olasılığı daha fazladır. NEPRİLEX® ile tedaviye başlanmadan önce sodyum ve/veya hacim deplesyonu düzeltilmeli, aşırı hacimyüklemesi riskine karşı müdahale dikkatli değerlendirilmelidir.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk:

Kalp yetmezliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonunu da içermelidir. Hafif ve orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalar hipotansiyon gelişimi

açısından daha yüksek risk altındadır (bkz. Bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini GFR <30 ml/dk/1,73m2) olan hastalar ile çok sınırlı klinik deneyim mevcuttur ve bu hastalar daha yüksek hipotansiyon riski altında olabilir (bkz. Bölüm 4.2). Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmamaktadır ve NEPRİLEX® kullanımı önerilmez.

Böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi

NEPRİLEX® kullanımı, böbrek fonksiyonunda azalma ile ilişkili olabilir. Dehidratasyon veya nonsteroid antienflamatuvar ilaçların (NSAİİ) kullanımı ile birlikte bu risk daha da artabilir (bkz. Bölüm 4.5). Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş gelişen hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedaviye başlanmamalıdır. NEPRİLEX®'in kullanımı hiperkalemi riskinde artış ile ilişkili olabilir; fakat hipokalemi de görülebilir (bkz. Bölüm 4.8). Özellikle şiddetli böbrek bozukluğu, diyabet, hipoaldosteronizm gibi risk faktörleri olan ya da yüksek oranda potasyum içeren diyet uygulayan veya mineralokortikoid antagonistleri kullanan hastalarda olmak üzere, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Hastada klinik olarak anlamlı hiperkalemi durumu ortaya çıktığında, eşlik eden ilaçların dozunun ayarlanması ya da NEPRİLEX® dozunun geçici olarak azaltılması veya tedavinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Anjiyoödem:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Anjiyoödem gelişirse NEPRİLEX® tedavisi derhal kesilmeli; bulgu ve semptomlarda tam ve kalıcı düzelme olana kadar uygun tedavi verilmeli ve izlem sürdürülmelidir. NEPRİLEX® bir daha uygulanmamalıdır. Şişliğin yüz ve dudaklar ile sınırlı kaldığı doğrulanmış anjiyoödem olgularında bu durum genellikle tedavi verilmeksizin ortadan kalkmışsa da, antihistaminikler semptomların düzelmesinde faydalı olmaktadır.

Larenks ödemi ile ilişkili anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yolu tıkanmasına neden olabilecek dil, glotis veya larenks tutulumunun söz konusu olduğu durumlarda derhal subkutan 1mg/1mL adrenalin çözeltisi (0,3-0,5 mL) gibi uygun bir tedavi ve/veya solunum yolunun açık kalmasının sağlanması için gereken önlemler uygulanmalıdır.

Önceden anjiyoödem öyküsü olan hastalar araştırılmamıştır. Anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olduklarından, bu hastalarda NEPRİLEX® kullanılacaksa dikkatli olunması önerilir. Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü olan hastalarda veya kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda NEPRİLEX® kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Siyahi hastalarda anjiyoödem gelişimine yatkınlık daha fazladır (bkz. Bölüm 4.8).

Renal arter stenozu olan hastalar:

NEPRİLEX® tek taraflı veya bilateral renal arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebilir. Renal arter stenozu olan hastalarda dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir.

B tipi natriüretik peptid (BNP):

Neprilisin substratı olduğundan BNP, NEPRİLEX® ile tedavi edilen hastalarda kalp

yetersizliği için uygun bir belirteç değildir (bkz. Bölüm 5.1).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabilir ve güvenlilik kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda NEPRİLEX® kullanılırken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). NEPRİLEX® şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı (Child-Pugh C sınıfı) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Psikiyatrik bozukluklar:

Psikotik olaylar bağlamında halüsinasyonlar, paranoya ve uyku bozuklukları gibi psikiyatrik olaylar, sakubitril/valsartan kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bir hasta bu tür olaylar yaşarsa, sakubitril/valsartan tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kontrendikasyona neden olan öngörülen etkileşimler:

ADE inhibitörleri: NEPRİLEX®'in ADE inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir; zira neprilisin (NEP) ve ADE inhibitörü tedavisinin eşzamanlı inhibisyonu, anjiyoödem riskini artırabilir. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadar NEPRİLEX® tedavisine başlanmamalıdır. NEPRİLEX®'in son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.2).

Aliskiren: Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda NEPRİLEX®'in aliskiren ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). NEPRİLEX®'in aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). NEPRİLEX®'in aliskiren ile kombinasyonu; hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olayların potansiyel olarak daha yüksek sıklıkta görülmesi ile ilişkilidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eşzamanlı kullanımın önerilmemesine neden olan öngörülen etkileşimler:

NEPRİLEX® valsartan içerir ve bu nedenle başka bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır

(bkz. Bölüm 4.4).

Önlem gerektiren etkileşimler

OATP1B1 ve OATP1B3 substratları, örn.statinler: In vitro veriler sakubitrilin OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe ettiğine işaret etmektedir. Dolayısıyla NEPRİLEX®, statinler gibi OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının sistemik maruziyetini artırabilir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun eşzamanlı uygulanması atorvastatin ve metabolitlerinin Cdeğerini 2 kata kadar ve EAA değerini 1,3 kata kadar artırmıştır. Dolayısıyla, NEPRİLEX®'in statinler ile bir arada uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. Simvastatin ile bir arada uygulandığında klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörleri: Hipertansiyon hastalarında sildenafilin tek dozunun kararlı durumda sakubitril ve valsartan kombinasyonuna eklenmesi, sakubitril ve valsartan kombinasyonunun tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında kan basıncında daha büyük bir düşüşle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, NEPRİLEX® ile tedavi edilen hastalarda sildenafil veya başka bir PDE-5 inhibitörü ile tedavi başlatıldığında dikkatli olunmalıdır.

Potasyum: Potasyum tutucu diüretiklerin (örn. triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonistlerinin (örn. spironolakton, eplerenon), potasyum desteklerinin ve potasyum içeren

tuz yerine geçen maddelerin ve diğer ajanların (örn. heparin) eşzamanlı kullanımı, serum potasyum düzeyinde yükselmelere ve serum kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir. Eğer NEPRİLEX® bu ajanlarla bir arada uygulanacaksa, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.4).

Nonsteroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler) (selektif siklooksijenaz-2 inhibitörleri [COX- 2 inhibitörleri] dahil: Yaşlı hastalarda, hacim deplesyonu olan hastalarda (diüretik tedavi görmekte olan hastalar dahil) veya böbrek fonksiyonu riskli olan hastalarda NEPRİLEX®'in ve NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı sonucunda böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde artış olabilir. Bu nedenle, NEPRİLEX® tedavisinin yanı sıra NSAİİ alan hastalarda tedaviye başlanırken veya tedavi düzenlenirken böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum: Lityum ile ADE inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistleri birlikte kullanıldığında serum lityum konsantrasyonlarında artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir. Birlikte kullanımları zorunlu olduğunda serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Eğer bir diüretik de kullanılacaksa, lityum toksisitesi riski daha da artabilir.

Furosemid: Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile furosemidin birlikte uygulanmasının, sakubitril ve valsartan kombinasyonu farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Fakat furosemidin Cmaks ve EAA değerlerini sırasıyla %50 ve %28 azaltmıştır. İdrar hacminde bir değişiklik olmamıştır; ancak eşzamanlı uygulamadan sonraki 4 saat ve 24 saat içinde idrarla sodyum atılımı azalmıştır. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda PARADIGM-HF çalışmasının başlangıcından sonuna kadar ortalama günlük furosemid dozunda değişiklik olmamıştır.

Nitratlar, örn. Nitrogliserin: Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile intravenöz yolla uygulanan nitrogliserin arasında, kan basıncında azalma açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi söz konusu olmamıştır. Nitrogliserin ile sakubitril ve valsartan kombinasyonuun bir arada uygulanması, tek başına nitrogliserin uygulaması ile karşılaştırıldığında kalp atım hızında 5 atım/dakika'lık bir fark ile ilişkilendirilmiştir. NEPRİLEX® dilaltı, oral veya transdermal nitratlar ile birlikte kullanıldığında kalp atım hızında benzer bir etki ortaya çıkabilir. Genel olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

OATP ve MRP2 taşıyıcıları: Sakubitrilin aktif metoboliti (LBQ657) ve valsartan OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ve OAT3 substratlarıdır; valsartan ayrıca MRP2 substratıdır. Bu nedenle, NEPRİLEX®'in OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (örn. rifampisin, siklosporin), OAT1 (örn. tenofovir, sidofovir) veya MPR2 inhibitörleri (örn. ritonavir) ile bir arada uygulanması LBQ657 veya valsartan sistemik maruziyetini artırabilir. Bu gibi ilaçlarla tedaviye başlanırken veya tedavi sonlandırılırken dikkatli olunmalıdır.

Metformin: Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun metformin ile birlikte uygulanması metforminin hem Cmaks hem de EAA değerini %23 düşürmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, metformin kullanan hastalarda NEPRİLEX® ile tedaviye başlanırken hastanın klinik durumu değerlendirilmelidir.

Anlamlı olmayan etkileşimler

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun; digoksin, varfarin, hidroklorotiyazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol veya levonorgestrel/etinil estradiol kombinasyonu ile birlikte kullanıldığında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar NEPRİLEX® ile tedavi süresince ve son dozlarından sonraki 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

NEPRİLEX®, gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Valsartan

Gebeliğin ilk üç ayında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrasındaki teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin bir sonuca işaret etmemektedir; ancak küçük bir risk artışı olasılık dışı bırakılamamaktadır. ARB'ler ile ilişkili riske dair kontrollü epidemiyolojik veriler olmamakla birlikte, bu tıbbi ürün sınıfı için de benzer riskler bulunabilir. ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu değilse; gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu gösterilmiş alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda, ARB'ler ile tedavi hemen durdurulmalı ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde ARB'lere maruziyetin insanlarda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramnios ve kafatası ossifikasyonu geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir.

Gebeliğin ikinci üç aylık döneminden itibaren ARB'lere maruziyet söz konusu olmuşsa, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının USG ile incelenmesi önerilir. Anneleri ARB kullanmış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Sakubitril

Gebe kadınlarda sakubitril kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Hayvanlarla

gerçekleştirilen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

NEPRİLEX®'in insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. NEPRİLEX®'in bileşenleri

olan sakubitril ve valsartan, laktasyondaki sıçanların sütü ile atılmıştır (bkz. Bölüm 5.3). Emzirilen yeni doğanlarda/bebeklerde advers ilaç reaksiyonları potansiyeli nedeniyle, emzirme sırasında NEPRİLEX® önerilmemektedir. NEPRİLEX®'in anne için faydası dikkate alınarak, emzirmeden kaçınılıp kaçınılmayacağı veya emzirme sırasında NEPRİLEX® tedavisinin kesilip kesilmeyeceği yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair mevcut veri yoktur. Erkek ve dişi sıçanlarda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozukluk gösterilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkiye sahiptir.

Araç ve makine kullanma durumlarında, seyrek olarak baş dönmesi ve yorgunluk görülebileceği konusunda dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar; hipotansiyon (17,6), hiperkalemi (11,6) ve böbrek bozukluğu (10,1) olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem (0,5) bildirilmiştir (bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı).

Sakubitril ve valsartan kombinasyonunun kronik kalp yetersizliği olan hastalardaki güvenliliği, günde iki kez sakubitril ve valsartan kombinasyonu 97 mg/103 mg (n=4.203) veya enalapril 10 mg (n=4.229) ile tedavi edilen hastaların karşılaştırıldığı PARADIGM-HF pivot faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir. Sakubitril ve valsartan kombinasyonu koluna randomize edilen hastalar 4,3 yıla kadar süreyle tedavi görmüş olup ortanca maruziyet süresi 24 aydır; 3.271 hasta bir yıldan uzun süreyle tedavi edilmiştir.

PARADIGM-HF çalışmasında hastalar önceden ADE inhibitörleri ve/veya ARB'ler ile tedavi edilmiş, ayrıca randomize çift kör dönem öncesinde ardışık enalapril ve sakubitril/valsartan kombinasyonu alıştırma fazını (medyan ilaç maruziyet sırasıyla 15 ve 29 gün) başarıyla tamamlamıştır. Enalapril alıştırma fazında, 1.102 hasta (%10,5) çalışmadan ayrılmıştır; %5,6 hasta advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmayı bırakmışlardır: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,7), hiperkalemi (%1,7) ve hipotansiyon (%1,4). Sakubitril ve valsartan kombinasyonu alıştırma fazında hastaların %10,4'ü çalışmadan ayrılmış olup hastaların %5,9'unda sebep advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,8), hipotansiyon (%1,7) ve hiperkalemi (%1,3) olmuştur. Alıştırma döneminde çalışmadan ayrılan hastalar nedeniyle aşağıdaki listede sunulan advers reaksiyon oranları, klinik pratikte beklenen advers reaksiyon oranlarından düşük olabilir.

PARADIGM-HF çalışmasının çift kör döneminde sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen 450 (%10,71) ve enalapril alan 516 (%12,20) hasta advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfına ve ardından sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekilde, aşağıdaki sistem kullanılarak sıralanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) (izole raporlar dahil). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddilik derecesine göre sıralanmaktadır.

Liste 1 PARADIGM-HF, Güvenlilik Setinde Advers İlaç Reaksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları‌

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkalemi* Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi‌

Psikiyatrik hastalıklar

Seyrek: Halüsinasyonlar**, uyku bozuklukları Çok seyrek: Paranoya

Sinir sistemi hastalıkları‌

Yaygın: Sersemlik hali, baş ağrısı, senkop Yaygın olmayan: Postüral sersemlik hali

Kulak ve iç kulak hastalıkları‌

Çok yaygın: Vertigo

Vasküler hastalıkları

Çok yaygın: Hipotansiyon* Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, anjiyoödem*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni

*bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı.

**işitsel ve görsel halüsinasyonlar dahil

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Anjiyoödem

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında anjiyoödem, sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %0,2'sinde bildirilmiştir.

Sakubitril ve valsartan kombinasyonu (%2,4) ve enalapril (%0,5) ile tedavi edilen Siyahi hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem insidansı gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hiperkalemi ve serum potasyum

PARADIGM-HF çalışmasında, hiperkalemi ve >5,4 mmol/1 serum potasyum konsantrasyonları sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların sırasıyla

%11,6'sı ve %19,7'sinde; enalapril ile tedavi edilenlerin ise sırasıyla %14,0'ü ve %21,1'inde

bildirilmiştir.

Kan basıncı

PARADIGM-HF çalışmasında, hipotansiyon ve klinik açıdan anlamlı düşük sistolik kan basıncı (<90 mmHg ve başlangıca göre >20 mmHg azalma), sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17,6 ve %4,76'sında, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,9 ve %2,67'sinde bildirilmiştir.

Böbrek bozukluğu

PARADIGM-HF çalışmasında böbrek bozukluğu, sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile tedavi edilen hastaların %10,1'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,5'inde bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda sakubitril ve valsartan kombinasyonu ile doz aşımına dair sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülerde sakubitril ve valsartan kombinasyonunun 583 mg sakubitril/ 617 mg valsartan'lık tek dozu ve 437 mg sakubitril/ 463 mg valsartan'lık çoklu dozları (14 gün) çalışılmıştır ve iyi tolere edilmiştir.

NEPRİLEX®'in kan basıncını düşürücü etkisi nedeniyle doz aşımının en olası semptomu hipotansiyondur. Semptomatik tedavi verilmelidir.

Yüksek oranda proteine bağlanması nedeniyle NEPRİLEX®'in hemodiyaliz ile uzaklaştırılması olası değildir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.