5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC Kodu: R03AK06

Farmakoterapötik grup: Kortikosteroidler veya Diğer İlaçlar ile Kombine Adrenerjikler (Antikolinerjik Kombinasyonları Hariç)

Etki mekanizması:

NEUAIR DISCAIR, farklı etki mekanizmalarına sahip salmeterol ve flutikazon propiyonat içerir. Her iki ilacın da etki mekanizmaları aşağıda verilmiştir:

Salmeterol

Salmeterol, reseptörün dış bölgesine bağlanan bir uzun yan zinciri olan, selektif uzun etkili (12 saat) bir beta2 adrenoseptör agonistidir.

Salmeterol klasik kısa etkili beta2 agonistlerin önerilen dozlarına kıyasla, en az 12 saat süren daha uzun süreli bronkodilatasyon sağlamaktadır.

Flutikazon propiyonat

Önerilen dozlarda inhalasyon yoluyla verilen flutikazon propiyonat, akciğerlerde bir glukokortikoid antienflamatuvar etkiye sahiptir ve bu etki, sistemik yolla uygulanan kortikosteroidlerle görülenden daha az yan etkiyle semptomlarda ve astım alevlenmelerinde azalma sağlamaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Salmeterol/Flutikazon propiyonat astım klinik çalışmaları

Persistan astımlı 3.416 erişkin ve adolesanla yapılan 12 aylık bir çalışmada (Optimal Astım Kontrolünü Sağlanması, GOAL), astım tedavisi hedeflerinin erişilebilir olup olmadığının belirlenmesi için tek başına inhale kortikosteroid (flutikazon propiyonat) ile salmeterol/ flutikazon propiyonatın etkililik ve güvenilirliği karşılaştırılmıştır. Tedavi dozu **Toplam kontrol sağlanana veya çalışma ilacının en yüksek dozuna erişilene kadar, 12 haftada bir arttırılmıştır. GOAL, salmeterol/flutikazon propiyonat verilen hastalarda tek başına inhale kortikosteroid (IKS) verilen hastalara kıyasla daha fazla astım kontrolü sağlandığı ve bu kontrolün daha düşük kortikosteroid dozuyla elde edildiğini göstermiştir.

*İyi kontrol altına alınmış astım, tek başına IKS'ye kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat ile daha hızlı şekilde elde edilmiştir. Bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftanın elde edilmesi için hastaların %50'sindeki tedavi süresi, salmeterol/flutikazon propiyonat için 16 gün ve IKS grubunda 37 gündü. Daha önce steroid tedavisi almamış bir hasta alt grubunda, bireysel olarak iyi kontrolün sağlandığı haftaya kadar geçen süre salmeterol/flutikazon propiyonat ile 16 gün olurken IKS ile 23 gündü.

Genel çalışma bulguları aşağıdakileri göstermiştir:

12 Ayda *İyi Kontrol Altına Alınmış (WC) ve **Tam Olarak Kontrol Altına Alınmış (TC) Astımlı Hastaların Oranı
Çalışma Öncesi Tedavi	Salmeterol/FP		FP
	WC	TC	WC	TC
IKS yok (tek başına kısa etki süreli beta agonisti-SABA)	%78	%50	%70	%40
Düşük doz IKS (≤500 mcg beklometazon dipropiyonat (BDP) veya eşdeğer/gün)	%75	%44	%60	%28
Orta doz IKS (>500-1000 mcg BDP veya eşdeğer/gün)	%62	%29	%47	%16
3 tedavi düzeyinde birleştirilmiş bulgular	%71	%41	%59	%28

*İyi kontrol altına alınmış astım; >1 semptom skoru ile ≤ 2 gün (semptom skoru 1, “gün içinde bir kısa süreli semptomâ€� şeklinde tanımlanır), ≤2 gün ve haftada ≤4 SABA kullanımı,

≥ %80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akımı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması.

**Tam kontrol altına alınan astım; semptomların olmaması, SABA kullanımının olmaması, ≥

%80 öngörülen sabah pik ekspiratuar akışı, gece uyanmalarının olmaması, alevlenmelerin olmaması ve tedavi değişikliği gerektiren yan etkilerin olmaması.

Bu çalışmadaki bulgular, günde iki kez salmeterol/flutikazon 50/100 mcg dozunun, hızlı astım kontrolünün gerekli olduğu düşünülen orta şiddette persistan astım hastalarında ilk idame tedavisi olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

≥18 yaşındaki dirençli astım hastası 318 kişide yapılan bir çift kör, randomize, paralel gruplu çalışmada, iki haftalık sürede günde iki kez iki inhalasyonla (çift doz) salmeterol/flutikazon kullanımının güvenlilik ve tolerabilitesi değerlendirilmiştir. Bu çalışma 14 güne kadar her salmeterol/flutikazon dozu inhalasyonunun iki katına çıkarılmasının günde iki kez tek inhalasyona kıyasla, beta agonist ile ilişkili yan etkilerde küçük bir artışa (tremor; 0'a karşı 1 hasta [%1], palpitasyonlar; 1'e [<%1] karşı 6 hasta [%3], kas krampları; 1 [<%1] hastaya karşı 6 [%3]) ve inhale kortikosteroid ile ilişkili yan etkilerde benzer bir insidansa neden olduğunu göstermiştir (örn, oral kandidiyazis; 16 hastaya [%8] karşı 6 [%6], ses kısıklığı; 4 hastaya [%2] karşı 2 [%2]). İlave kısa süreli (14 güne kadar) inhale kortikosteroid tedavisine ihtiyaç duyulan erişkin hastalarda salmeterol/flutikazon dozunun iki katına çıkarılması düşünülürse, beta agonist ile ilişkili yan etkilerdeki küçük artış dikkate alınmalıdır.

Salmeterol/Flutikazon propiyonat KOAH klinik çalışmaları

TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazon, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) veya plasebo ile yapılan tedavinin, tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEV1'i beklenen normal değerin % 60'ından az olan KOAH hastaları çift-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süre sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık sağkalım durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın

hastaların tümü için tespit edilmiştir. Primer sonlanma noktası, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır.

	Plasebo N=1.524	Salmeterol 50 N=1.521	FP 500 N=1.534	Salmeterol/flutikazon propiyonat 50/500 N=1.533
3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm
Ölüm sayısı	231	205	246	193
(%)	(%15,2)	(%13,5)	(%16)	(%12,6)
Plaseboya karşı risk	Geçerli değil	0,879	1,06	0,825
oranı (GA)		(0,73, 1,06)	(0,89, 1,27)	(0,68, 1)
p değeri		0,18	0,525	0,052
Risk oranı;	Geçerli değil	0,932	0,774	Geçerli değil
komponentlerine		(0,77, 1,13)	(0,64, 0,93)
karşı		0,481	0,007
salmeterol/flutikazon
propiyonat 50/500
(GA)
p değeri

1. Birincil etkililik karşılaştırılması üzerinde yapılmış 2 ara analizin sigara içme durumu açısından gruplandırılmış bir log-rank analizi için ayarlanmış P değeri.

3 yıl boyunca, plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon propiyonat ile tedavi edilen hastaların iyileştirilmiş sağkalımı arasında bir eğilim olmuş; fakat bu durum istatistiksel olarak anlamlı olmamıştır (p≤0,05).

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6, salmeterol için %6,1, FP için %6,9 ve salmeterol/flutikazon için %4,7'dir.

Salmeterol, FP ve plasebo ile tedavi edilenlere kıyasla salmeterol/flutikazon ile 1 yılda meydana gelen orta ila şiddetli alevlenmelerin ortalaması anlamlı derecede azalmıştır (ortalama oran salmeterol/flutikazon grubunda 0,85, salmeterol grubunda 0,97, FP grubunda 0,93 ve plasebo grubunda 1,13). Yani plaseboya kıyasla salmeterol/flutikazon, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri % 25 (% 95 GA: % 19 ve % 31 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır. Salmeterol/flutikazon alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında % 12 (% 95 GA: % 5 ve % 19 arasında; p = 0,002), FP ile karşılaştırıldığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0,024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla % 15 (% 95 GA: % 7 ve % 22 arasında; p < 0,001) ve % 18 (% 95 GA: % 11 ve % 24 arasında; p < 0,001) oranında azaltmıştır.

St. George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya

kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca salmeterol/flutikazon ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla – 3,1 birim (% 95 GA: - 4,1 ve – 2,1 arasında; p

< 0,001), salmeterole kıyasla – 2,2 birim (p < 0,001) ve FP'ye kıyasla – 1,2 birimdir (p = 0,017). Dört birimlik bir azalmanın, klinik olarak uygun olduğu kabul edilmektedir.

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için %12,3, salmeterol için %13,3, FP için %18,3 ve salmeterol/flutikazon için %19,6'dır (salmeterol/flutikazon'ın plaseboya karşı risk oranı: 1,64, % 95 GA: 1,33 ve 2,01 arasında, p

< 0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve salmeterol/flutikazon için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo %5,1, salmeterol %5,1, FP %5,4 ve salmeterol/flutikazon %6,3; salmeterol/flutikazona karşı plasebo için risk oranı: 1,22, %95 GA: 0,87 ve 1,72 arasında, p = 0,248).

6 ve 12 ay boyunca yürütülen plasebo kontrollü klinik çalışmalar, 50/500 mikrogram salmeterol/flutikazonun düzenli kullanımının akciğer fonksiyonunu düzelttiğini, nefes darlığını ve rahatlatıcı ilaç kullanımını azalttığını göstermiştir.

SCO40043 ve SCO100250 günde iki kez kullanılan 50/250 mcg salmeterol/flutikazon ile günde iki kez kullanılan 50 mcg salmeterolün, alevlenme öyküsü olan ve FEV1 tahmini değeri

%50'den az olan KOAH'lı hastalardaki orta/şiddetli alevlenmelerin yıllık oranı üzerine etkilerini karşılaştıran randomize, çift kör, paralel gruplu ve tekrarlı çalışmalardır. Orta/şiddetli alevlenmeler, oral kortikosteroid ve/veya antibiyotik ile tedavi edilmesi gereken veya hastaneye yatış gerektiren, kötüleşen semptomlar olarak tanımlanmıştır.

Hastalar 52 hafta sürecek çalışmaya randomize edilmeden önce, standart KOAH farmakoterapisini standardize etmek ve hastalığı stabilize etmek için ilk 4 hafta boyunca 50/250 mcg salmeterol/FP almışlardır. Sonrasında hastalar 50/250 mcg salmeterol/FP (n=776) veya salmeterol (n=778) almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Çalışmaya başlamadan önce hastalar kısa etkili bronkodilatörler hariç önceki KOAH ilaçlarını kullanmayı bırakmışlardır. Tedavi periyodu boyunca hastaların ilaveten inhale uzun etkili bronkodilatörler (beta2 agonisti ve antikolinerjik), ipratropium/salbutamol kombinasyon ürünleri, oral beta2 agonistleri ve teofilin preparatlarını kullanmalarına izin verilmemiştir. KOAH alevlenmelerinin akut tedavisinde oral kortikosteroid ve antibiyotiklerin kullanımına izin verilmiştir. Hastalar çalışmalar boyunca ihtiyaç duyduklarında salbutamol kullanmışlardır.

Her iki çalışmanın sonuçları, 50/250 mcg salmeterol/FP tedavisinin salmeterole kıyasla orta/şiddetli KOAH alevlenmelerinin yıllık oranını anlamlı derecede düşürdüğünü göstermiştir (SCO40043: sırayla 1,06 ve 1,53 hasta/yıl, 0,7 oranı, %95 GA: 0,58 ila 0,83,

p<0,001; SCO100250: sırayla 1,1 ve 1,59 hasta/yıl, 0,7 oranı, %95 GA: 0,58 ila 0,83, p<0,001). İkincil etkililik ölçümleri için bulgular (ilk orta/şiddetli alevlenmeye kadar geçen süre, oral kortikosteroid gerektiren alevlenmelerin yıllık oranı, doz öncesi sabah FEV1

değeri), salmeterole kıyasla anlamlı derecede 50/250 mcg salmeterol/FP lehine sonuçlanmıştır. Salmeterole kıyasla, günde iki kez kullanılan 50/250 mcg salmeterol/FP grubunda bilinen belli yan etkiler (kandidiyaz ve disfoni) ve yüksek pnömoni insidansı hariç advers olay profilleri benzer bulunmuştur. Pnömoni ile ilişkili olaylar salmeterol/FP grubunda 55 (%7), salmeterol grubunda 25 (%3) kişide görülmüştür. Günde iki kez kullanılan 50/250 mcg salmeterol/FP ile bildirilen yüksek pnömoni insidansı, TORCH çalışmasında günde iki kez kullanılan 50/500 mcg salmeterol/FP ile bildirilen insidansa benzer büyüklükte olmuştur.

Astım

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması (SMART)

Çok Merkezli Salmeterol Astım Araştırma Çalışması (SMART), yetişkin ve ergen gönüllülerde olağan tedaviye salmeterol veya plasebo eklenmesinin güvenliliğini karşılaştıran 28 haftalık bir ABD çalışmasıdır. Solunum ile ilişkili ölüm ve solunum ile ilişkili yaşamı tehdit eden olayların kombine sayısı olan primer sonlanım noktası açısından anlamlı farklılık olmasa da, çalışma salmeterol alan hastalarda astımla ilişkili ölüm sayısında anlamlı artış göstermiştir (salmeterol ile tedavi edilen 13.176 hastada 13 ölüme kıyasla plasebo alan 13.179 hastada 3 ölüm). Çalışma eşzamanlı inhale kortikosteroid kullanımının etkisi değerlendirmek için tasarlanmamıştır ve gönüllülerin yalnızca %47'si başlangıçta İKS kullanımını bildirmiştir.

Astımda salmeterol/FP ile tek başına FP'nin güvenliliği ve etkililiği

Salmeterol/FP ile tek başına FP'nin güvenliliği ve etkililiğini karşılaştırmak için biri yetişkin ve ergen gönüllülerde (AUSTRI çalışması), diğeri 4-11 yaşlarında pediyatrik gönüllülerde (VESTRI çalışması) olmak üzere iki tane çok merkezli 26 haftalık çalışma yürütülmüştür. Her iki çalışmaya dahil edilen gönüllülerin bir önceki yılda astımla ilişkili hastaneye yatış veya astım alevlenmesi ile öyküsü birlikte, orta ila şiddetli inatçı astımı vardı. İki çalışmanın da primer hedefi, tek başına İKS'ye (FP) kıyasla İKS tedavisine LABA eklenmesinin (salmeterol/FP) astımla ilişkili olaylar (astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeal entübasyon ve ölüm) açısından üstün olup olmadığını değerlendirmekti. Çalışmaların ikincil hedefi, ciddi astım alevlenmesi (astımın kötüye gitmesi nedeniyle en az 3 gün sistemik kortikosteroid kullanımına gerek olması veya sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren astım nedenli hastaneye veya acile yatış olarak tanımlanmıştır) açısından İKS+LABA'nın (salmeterol/FP) tek başına İKS tedavisine (FP) üstünlüğünü değerlendirmekti.

AUSTRI ve VESTRI çalışmalarına sırasıyla 11.679 ve 6.208 hasta randomize edilmiş ve tedavi görmüştür. Primer güvenlilik sonlanım noktası için, her iki çalışmada da non-inferiorite gösterilmiştir (bkz. aşağıdaki tablo)

26 haftalık AUSTRI ve VESTRI çalışmalarında astımla ilişkili ciddi olaylar

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol/FP (n=5.834)	FP (n=5.845)	Salmeterol/FP (n=3.107)	FP (n=3.101)
Bieleşik sonlanım noktası	34 (% 0,6)	33 (% 0,6)	27 (% 0,9)	21 (% 0,7)

(Astımla ilişkili hastaneye yatış, endotrakeal entübasyon ve ölüm)
Salmeterol/FP Risk oranı (%95 GA)	1,029 (0,638- 1,662)		1,285 (0,726- 2,272)
Ölüm	0	0	0	0
Astımla ilişkili hastaneye yatış	34	33	27	21
Endotrakeal entübasyon	0	2	0	0

a Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2'den azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir.

b Göreceli risk için %95 GA üst sonucu 2,675'ten azsa, non-inferiorite sonucuna karar verilmiştir.

İkincil etkililik sonlanım noktası için, FP ile karşılaştırıldığında salmeterol/FP'ta ilk astım alevlenmesine kadar geçen sürede azalma her iki çalışmada da görülmüştür; ancak yalnızca AUSTRI'de istatistiksel olarak anlamlı fark sağlanmıştır:

	AUSTRI		VESTRI
	Salmeterol/FP (n=5.834)	FP (n=5.845)	Salmeterol/FP (n=3.107)	FP (n=3.101)
Astım alevlenmesi olan gönüllülerin sayısı	480 (%8)	597 (%10)	265 (%9)	309 (%10)
Salmeterol/FP-FP Risk oranı (GA: %95)	0,787 (0,698, 0,888)		0,859 (0,729, 1,012)

Pediyatrik popülasyon:

SAM101667 çalışmasında, 6 ila 16 yaşlarında semptomatik astımı olan 158 çocukta, semptom kontrolü ve akciğer fonksiyonu açısından salmeterol/flutikazon propiyonat kombinasyonu flutikazon propiyonat dozunun ikiye katlanmasıyla eşit etkililikte bulunmuştur. Bu çalışma alevlenme üzerine etkileri araştırmak için tasarlanmamıştır.

4 ila 11 yaşlarındaki çocukların (n=257), her ikisi de günde iki defa olmak üzere salmeterol/flutikazon propiyonat 50/100 veya salmeterol 50 mcg + flutikazon propiyonat 100 mcg ile tedavi edildiği 12 haftalık bir çalışmada, her iki tedavi kolunda pik ekspiratuar akımda %14'lük bir gelişme ile semptom skoru ve kurtarıcı salbutamol kullanımında iyileşmeler görülmüştür. İki tedavi kolu arasında farklılık bulunmamıştır. İki tedavi kolu arasında güvenlilik parametreleri açısından farklılık bulunmamıştır.

4 ila 11 yaşlarında persistan astımı olan ve inhale kortikosteroid tedavisindeyken semptomatik olan çocukların (n=203) dahil edildiği 12 haftalık bir randomize paralel grup çalışmasında, güvenlilik primer hedef olmuştur. Çocuklara günde iki defa tek başına salmeterol/flutikazon propiyonat (50/100 mcg) veya tek başına flutikazon propiyonat (100 mcg) tedavisi verilmiştir. Salmeterol/flutikazon propiyonat alan 2 çocuk ve flutikazon propiyonat alan 5 çocuk, astımın

kötüleşmesi nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır. 12 hafta sonunda çalışmanın her iki kolunda da 24 saatlik üriner kortizol atılımı anormal düşük olan çocuk bulunmamıştır. Çalışma kolları arasında güvenlilik profili açısından başla bir fark bulunmamıştır.

Gebelik sırasında astımda flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı

Majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için, Birleşik Krallık elektronik sağlık kayıtları kullanılarak birinci trimesterde tek başına inhale FP ve salmeterol/FP ile FP içermeyen İKS maruziyetinin karşılaştırıldığı, gözlemsel bir retrospektif epidemiyolojik kohort çalışması yürütülmüştür. Bu çalışmaya karşılaştırma amaçlı plasebo dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde İKS-maruziyeti olan 5.362 gebeden oluşan astım kohortunda, 131 tanı konmuş MKM belirlenmiştir; FP veya salmeterol/FP maruziyeti olan 1.612'sinden (%30) 42'sinde MKM tanısı konulduğu belirlenmiştir. 1. yılda FP ile FP içermeyen İKS maruziyeti karşılaştırıldığında kadınlarda tanı konulmuş MKM'ler için ayarlanmış olasılık oranı orta şiddette astımlılarda 1,1 (%95 GA: 0,5 – 2,3) ve şiddetli astımlılarda 1,2 (%95 GA: 0,7 – 2) olmuştur. İlk trimesterde tek başına FP ile salmeterol/FP maruziyeti karşılaştırıldığında MKM riskinde farklılık görülmemiştir. Astım şiddet basamaklarında mutlak MKM riskleri FP maruziyeti olan 100 gebelikte 2 ila 2,9 arasında değişmektedir. Bu da Pratisyen Hekimlik Araştırma Veritabanında astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmanın sonuçlarıyla benzer olmuştur (100 gebelikte 2,8 MKM).

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Farmakokinetik açıdan her iki bileşen ayrı ayrı düşünülebilir. Salmeterol

Salmeterol akciğerlerde lokal olarak etki eder; bu nedenle plazma seviyeleri terapötik etkinin belirleyicisi değildir. Terapötik dozlarda inhalasyondan sonra çok düşük plazma konsantrasyonları gösterdiği için (yaklaşık 200 pg/mL veya daha az) plazmadaki ilaç miktarının tayini teknik olarak zor olduğundan, salmeterolün farmakokinetiği ile ilgili sadece sınırlı veriler bulunmaktadır.

Flutikazon propiyonat Emilim:

Sağlıklı gönüllülerde inhalasyon yoluyla alınan tek doz flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı, kullanılan inhalasyon cihazına göre nominal dozun yaklaşık %5-11'i arasında değişmektedir. Astım veya KOAH'lı hastalarda inhale flutikazon propiyonata sistemik maruziyet daha düşük düzeyde gözlenmiştir.

Sistemik emilim temelde akciğerlerde meydana gelmekte olup, ilk başta hızlı ve sonrasında uzun sürelidir. İnhale dozun kalanı yutulabilir; ancak düşük suda çözünürlük ve presistemik metabolizma nedeniyle sistemik maruziyete minimum katkıda bulunur ve oral biyoyararlanımının %1'den az olmasına neden olur. Sistemik maruziyet, inhale dozun artışıyla lineer şekilde artar.

Dağılım:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu, yüksek plazma klerensi (1150 mL/dak), kararlı durumda yüksek dağılım hacmi (yaklaşık 300 L) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir.

Flutikazon propiyonatın plazma proteinlerine bağlanma oranı % 91'dir.

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Temel yolak, sitokrom P450 enzimi CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asit metabolitine metabolizasyondur. Ayrıca feçeste tanımlanmamış diğer metabolitler de tespit edilmektedir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonatın renal klerensi önemsiz düzeydedir. Dozun %5'inden daha azı idrarda temelde metabolitler olarak atılmaktadır. Dozun büyük bir bölümü feçeste metabolitler ve değişmemiş ilaç olarak atılmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

4 ila 77 yaş arası 350 astımlı hastayı (hastaların 174'ü 4-11 yaş) içeren, farklı cihazların (diskus, ölçülü inhalasyon cihazı) kullanıldığı, kontrol gruplarına yer verilen 9 klinik çalışmadan bildirilen verilerin kullanıldığı bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, FP 100 ile karşılaştırıldığında salmeterol/FP 50/100 ile tedavi sonrasında daha yüksek FP sistemik maruziyeti görülmüştür.

Çocuklarda ve Adolesan/Erişkin Popülasyonlarda FP karşısında salmeterol/FP karşılaştırması için Geometrik Ortalama Oranı [%90 GA]

Tedavi (test karşısında referans)	Popülasyon	EAA	C
Salmeterol/FP 50/100 FP 100	Çocuklar (4–11 yaş)	1,2 [1,06 – 1,37]	1,25 [1,11 – 1,41]
Salmeterol/FP 50/100 FP 100	Adolesan/Yetişkin (≥12 yaş)	1,52 [1,08 – 2,13]	1,52 [1,08 – 2,16]

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Ayrı ayrı verilen salmeterol ve flutikazon propiyonat hayvan çalışması verilerine dayanarak insanlarda kullanıma yönelik tek güvenlilik sorunu, aşırı farmakolojik aktiviteyle ilişkili etkiler olmuştur.

Hayvan üreme çalışmalarında, glukokortikoidlerin malformasyonlara (yarık damak, iskelet bozuklukları) neden olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, bu hayvan deneylerinin önerilen dozların verildiği insanlar için anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Salmeterol ile yapılan hayvan çalışmaları, sadece yüksek maruziyet düzeylerinde embriyofetal toksisite göstermiştir. Birlikte uygulanımı takiben, glukokortikoid kaynaklı olduğu bilinen anomalilerle ilişkilendirilen dozlarda sıçanlarda, transpoze umblikal arter ve ossipital kemikte eksik

ossifikasyon insidanslarında artış tespit edilmiştir. Salmeterol ksinafoat veya flutikazon propiyonat, genetik toksisite potansiyeli göstermemiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.