NEUPRO 2 mg 28 transdermal flaster Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-parkinson grubu ilaçlar, Dopamin reseptör agonistleri, Rotigotin ATC kodu: N04BC09

Etki mekanizması:

Rotigotin, Parkinson hastalığının ve Huzursuz Bacak Sendromunun bulgu ve belirtilerinin tedavisinde kullanılan ergolinik olmayan dopamin agonistidir.

Çeşitli reseptör alt tiplerindeki fonksiyonel aktivitesi ve beyindeki dağılımı ile ilgili olarak, rotigotin; D1, D4 ve D5 reseptörler üzerinde de etki gösteren bir D2 ve D3 reseptör agonisti olarak tanımlanır. Dopamineıjik olmayan reseptörler arasında, rotigotin alpha2B’ de antagonizim ve 5HT1A reseptörlerde agonizim gösterir ki bu ayrıca in vivo olarak etkililik profiline de katkı sağlar. Rotigotinin 5HT2B reseptör üzerine aktivitesi yoktur.

Rotigotinin Parkinson hastalığı üzerine yararlı etkisini, beyinde kaudat-putamen D3, D2 ve D1 reseptörlerini aktive ederek gösterdiği düşünülmektedir.

Rotigotinin Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) tedavisinde kesin etki mekanizması bilinmemektedir. HBS’nin hafif santral dopamineıjik disfonksiyona bağlı olarak oluştuğu dikkate alındığından, rotigotinin dopamin reseptörleri aracılığıyla etki gösterebileceği düşünülmektedir.

Klinik çalışmalar:

Huzursuz bacak sendromundaki klinik çalışmalar

NEUPRO’ nun etkililiği idiyopatik Huzursuz Bacak Sendromu (HBS) olan 1,400 hastanın katıldığı 5 plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Etkililik, kontrollü çalışmalarda, 29 haftaya kadar tedavi edilen hastalarda gösterilmiştir. Etki, 6 aylık bir süre boyunca korunmuştur.

Uluslararası HBS Çalışma Grubu Değerlendirme Ölçeği (IRLS) toplam puanında ve Klinik Global İzlenim (CGI) Madde 1 puanında (Hastalığın Şiddeti) başlangıca göre değişiklikler primer etkililik parametreleridir. Her iki primer etkililik parametresi için, plaseboya karşı 1 mg, 2 mg ve 3 mg dozları için istatistiksel açıdan anlamlı farklar gözlenmiştir. Orta ile ağır şiddetli HBS’ u olan hastalarda 6 aylık idame tedavisinin IRLS başlangıç puanı plasebo için 30.7’ den 20.7’ e, NEUPRO için ise 30.2’ den 13.8’ e düzelmiştir. Düzenlenen ortalama fark -6.5 nokta idi (GA%95 -8.7; -4.4, p<0.0001). CGI-I cevap verenlerin oranları (iyi derecede düzelmiş, çok iyi derecede düzelmiş olarak) plasebo ve NEUPRO için sırasıyla %43 ve %67.5’ dur (%24.5 fark GA%95: %14.2; %34.8, p<0.0001).

Plasebo kontrollü 7 haftalık bir çalışmada polisomnografk parametreler araştırılmıştır. NEUPRO ile Periyodik Ekstremite Hareket İndeksi (PLMI) 50.9’ dan 7.7’ ye anlamlı ölçüde düşerken, plasebo ile 37.4’ den 32.7’ ye düşmüştür (p< 0.001).

Parkinson hastalığındaki klinik çalışmalar

İdiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve belirtilerinin tedavisinde NEUPRO’ nun etkililiği, dört pivotal, paralel, randomize, çift-kör plasebo kontrollü çalışmayı içeren çok uluslu bir ilaç geliştirme programı ile değerlendirilmiştir.

İdiyopatik Parkinson hastalığının bulgu ve belirtilerinin tedavisinde NEUPRO’ nun etkililiğini araştıran iki çalışma, eş zamanlı dopamin agonisti tedavisi almayan ve hiç L-dopa almamış veya bir önceki L-dopa tedavisi 6 ay veya 6 aydan daha kısa olan hastalarda yapılmıştır.

Primer sonuç değerlendirmesi, Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeğinin (UPDRS) Motor Muayene bileşeninin (III. kısım) puanı ile günlük yaşam aktivitesi (ADL) (II. kısım) puanı toplamıdır.

Etkililik, deneğin tedaviye verdiği yanıt yanında ADL ve Motor Muayene (UPDRS kısım II+III) birleşik mutlak puanlardaki iyileşmeye dayanarak saptanmıştır.

Çift kör bir çalışmada 177 hasta rotigotin ve 96 hasta plasebo almıştır. Hastalar 2 mg ile başlanarak maksimum 6 mg’ a kadar haftalık 2 mg’ lık doz artışları yapılarak kendilerine uygun optimum dozda rotigotin veya plaseboya titre edilmiştir. Her bir tedavi grubundaki hastalar 6 ay boyunca optimum dozlarında tedaviyi sürdürmüşlerdir.

Rotigotin ile tedavi edilen deneklerin %91’ inde idame tedavisinin sonunda ulaşılan optimum doz, izin verilen en yüksek doz olan 6 mg’ dır. Rotigotin ile tedavi edilen deneklerin %48’ inde ve plasebo alan deneklerin %19’ unda %20 iyileşme görülmüştür (farklılık %29 GA%95 %18; %39, p<0.0001). Rotigotin ile UPDRS skorunda (II+III. kısım) ortalama düzelme -3.98 puandır (başlangıç 29.9 puan). Plasebo alan hastalarda ise 1.31 puan olup, kötüleşme göstermiştir (başlangıç 30.0 puan). Aradaki fark 5.28 puandır ve istatistiksel olarak anlamlıdır (p<0.0001).

Çift kör ikinci çalışmada 213 hasta rotigotin, 227 hasta ropinirol ve 117 hasta plasebo almıştır. Hastalar 2 mg ile başlanarak maksimum 8 mg’ a kadar dört haftada haftalık 2 mg’ lık doz artışları yapılarak optimum rotigotin dozuna titre edilmiştir. Ropinirol grubundaki hastalar maksimum günde 24 mg olacak şekilde 13 haftada optimum doza titre edilmişlerdir. Her tedavi grubundaki hastalar 6 ay boyunca idamede kalmışlardır.

İdame tedavisinin sonunda rotigotin ile tedavi edilen deneklerin %92’ sinde ulaşılan optimum doz, izin verilen en yüksek doz olan 8 mg’ dır. Rotigotin ile tedavi edilen deneklerin %52’ sinde, ropinirol alan deneklerin %68’ inde ve plasebo alan deneklerin %30’ unda %20 iyileşme olduğu belirlenmiştir (plaseboya karşı rotigotin farkı %21.7; GA%95 %11.1; %32.4, plaseboya karşı ropinirol farkı %38.4; GA%95 %28.1; %48.6, rotigotine karşı ropinirol farkı %16.6; GA%95 %7.6; %25.7). UPDRS skorunda (II+III. kısım) ortalama düzelme rotigotin ile tedavi edilen hastalarda 6.83 puan (başlangıç 33.2 puan), ropinirol ile tedavi edilen hastalarda 10.78 (başlangıç 32.2 puan), plasebo alan hastalarda ise 2.33 puandır (başlangıç 31.3 puan). Aktif tedaviler ve plasebo arasındaki tüm farklılıklar istatistiksel olarak anlamlıdır. Ropinirol ile rotigotin etkileri arasındaki fark da ropinirol lehine istatistiksel olarak anlamlıdır.

Eş zamanlı levodopa tedavisi alan hastalarda iki ek çalışma yapılmıştır. Primer sonuç değerlendirmesi "off" süredeki (saat) azalmadır. Etkililik deneğin tedaviye verdiği yanıta ve "off" olarak harcanan süredeki mutlak iyileşmeye dayanarak saptanmıştır.

Çift kör bir çalışmada 113 hasta maksimum 8 mg’ a kadar, 109 hasta maksimum 12 mg’ a kadar rotigotin ve 119 hasta da plasebo almıştır. Hastalar 4 mg’ dan başlayarak haftalık 2 mg’ lık artışlarla optimum dozda rotigotin veya plaseboya titre edilmişlerdir. Her tedavi grubundaki

hastalar 6 ay boyunca kullandıkları optimum dozda kalmışlardır.

İdame tedavisinin sonunda 8 mg ve 12 mg rotigotin alan deneklerin sırasıyla %57 ve %55’ inde ve plasebo alan deneklerin %34’ ünde en az %30 iyileşme görülmüştür (%22 ve %21 fark; sırasıyla GA%95 %10; %35, ve %8; %33, p<0.001, her iki rotigotin grubu için). Rotigotin alan grupta "off" sürede ortalama azalmalar sırasıyla 2.7 ve 2.1 saat, plasebo alan grupta ise 0.9 saattir. Farklar istatistiksel olarak anlamlıdır (sırasıyla, p<0.001 ve p=0.003).

İkinci bir çift kör çalışmada 201 hasta rotigotin, 200 hasta pramipeksol ve 100 hasta plasebo almıştır. Bu hastalar 4 mg’ dan başlayarak haftalık 2 mg’ lık artışlarla maksimum 16 mg’ a kadar optimum rotigotin dozlarına titre edilmişlerdir. Pramipeksol grubunda hastalar birinci haftada

0.375 mg, ikinci haftada 0.75 mg almışlardır ve maksimum günde 4.5 mg’ a kadar haftalık 0.75 mg’ lık artışlar yapılarak optimum dozlarına titre edilmiştir. Her tedavi grubundaki hasta

tedaviye 4 ay boyunca idame etmiştir.

İdame tedavisinin sonunda rotigotin alan deneklerin %60’ ında, pramipeksol alan deneklerin %67’ sinde ve plasebo alan deneklerin %35’ inde en az %30 iyileşme görülmüştür (plaseboya karşı rotigotin farkı %25; GA%95 %13; %36, plaseboya karşı pramipeksol farkı %32; GA%95 %21; %43, rotigotine karşı pramipeksol farkı %7, GA%95 %-2; %17). "Off” süresinde ortalama azalma, rotigotin alanlarda 2.5 saat, pramipeksol alanlarda 2.8 saat ve plasebo alanlarda 0.9 saattir. Aktif tedavi ve plasebo grupları arasındaki tüm farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur.

Bir ileri çokuluslu, çift-kör çalışma; erken sabah motor semptomların kontrolünde yetersiz

kalınan erken veya geç evre Parkinson hastalığı olan 287 hastada yürütülmüştür. Bu hastaların %81.5’ i eşzamanlı levodopa tedavisi almaktadır. 190 hasta rotigotin, 97 hasta plasebo almıştır. Hastalar, plasebo veya rotigotinin optimum dozuna; 2mg’ lık başlangıç dozu ve haftalık 2mg’ lık artışlarla 8 hafta boyunca 16mg’ lık bir maksimum doza çıkarak titre edilmiştir. Her iki tedavi grubundaki hastalar, 4 hafta süreyle optimum dozlarında idame etmişlerdir. UPDRS III. Kısım ile değerlendirilen erken sabah motor fonksiyonu ile birlikte değiştirilmiş Parkinson Hastalığı Uyku Skalası (PDSS-2) ile ölçülen geceleri görülen uyku bozukluğu primer sonuç ölçümleridir. İdame tedavisinin sonunda, rotigotin ile tedavi edilen hastalarda, ortalama UPDRS III. Kısım skoru 7.0 puan (başlangıç değeri: 29.6); ve plasebo grubunda 3.9 puan (başlangıç değeri: 32.0) düzelmiştir. Ortalama PDSS-2 toplam skorunda düzelme; rotigotin ile tedavi edilen hastalarda

5.9 puan (başlangıç değeri: 19.3) ve plasebo grubunda ise 1.9 puandır (başlangıç değeri: 20.5). Bu primer değişkenler için tedavi farkları istatistiksel olarak anlamlıdır (p=0.0002 ve p<0.0001). Aşağıda sıralanan sekonder ve diğer sonuç ölçümlerinin ilk tanımlanan analizlerinde; rotigotin ile tedavi edilen hastalarda başlangıca göre idame tedavisinin sonunda plaseboyla karşılaştırıldığında düzelmeler olduğu izlenmiştir;

Noktürnal Akinezi Distoni ve Kramp Skoru, Parkinson Hastalığı Non-Motor Semptom Ölçeği, Beck Depresyon Envanteri, 11-Puan Likert ağrı skalası, kısa-form Parkinson Hastalığı anketi,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Uygulamayı takiben rotigotin, transdermal flasterden sürekli olarak salınır ve deriden emilir. Flaster uygulamasından bir ile iki gün sonra kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır ve flasterin 24 saat boyunca deri üzerinde kaldığı günde bir kez uygulamayla, stabil düzeyde kalır. Rotigotin plazma konsantrasyonları 1 mg ile 24 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar.

Flaster içindeki aktif maddenin yaklaşık %45 ’ i 24 saat içinde deriye salınmaktadır. Transdermal uygulamadan sonra mutlak biyoyararlanım yaklaşık %37 ’ dir.

Flaster uygulama bölgesinin yerinin değiştirilmesi plazma düzeylerinin günden güne değişmesi ile sonuçlanabilir. Rotigotinin biyoyararlanımındaki farklılıklar %2’ den (lumbar dış kısımlara göre üst kol) %46’ e (uyluğa göre omuz) değişkenlik göstermiştir. Ancak, klinik sonuçlarda geçerli bir etki görülmemektedir.

Dağılım:

Rotigotinin plazma proteinlerine in vitro bağlanması yaklaşık %92’ dir. İnsanlarda görülen dağılım hacmi yaklaşık 84 L/kg’ dır.

Biyotrans formasyon:

Rotigotin, büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Rotigotin, N-dealkilasyon ile birlikte doğrudan ve sekonder konjugasyon ile metabolize olur. İn vitro sonuçlar, farklı CYP izoformlarının rotigotinin N-dealkilasyo nunu katalize edebileceğini göstermiştir. Ana metabolitler, biyolojik olarak inaktif olan N-desalkil-metabolitler yanında ana bileşiğin sülfat ve glukuronid konjugatlarıdır. Metabolitler üzerine bilgi tam değildir.

Elimi nasyon:

Rotigotin dozunun yaklaşık %71’ i idrarla ve %23’ ü dışkı ile atılır.

Rotigotinin transdermal uygulamadan sonraki klerensi yaklaşık olarak 10 L/dak’ dır ve toplam eliminasyon yarı ömrü 5 ila 7 saattir. Farmakokinetik profil, yaklaşık 2-3 saatlik bir başlangıç yarılanma ömrü ile bifazik bir eliminasyon gösterir.

Flaster transdermal olarak uygulandığından, gıda ve gastrointestinal koşullardan etkilenmesi beklenemez.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rotigotin plazma konsantrasyonları 1 mg ile 24 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

NEUPRO ile tedavi düşük dozda başlatıldığından ve optimum terapötik etkiyi elde etmek için, klinik toleransa göre, kademeli olarak titre edildiğinden, cinsiyet, ağırlık veya yaşa göre doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer/Böbrek yetmezli ği:

Orta siddetli karaciğer yetmezliği veya hafif ile ağır böbrek yetmezliği olan deneklerde rotigotinin plazma düzeylerinde anlamlı artış gözlenmemiştir. NEUPRO, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır.

Rotigotinin konjugatlarının ve desalkil metabolitlerinin plazma düzeyleri böbrek fonksiyon bozukluğunda artmaktadır. Ancak, bu metabolitlerin klinik etkiye katkısı beklenmez.

5.3.   Kliniköncesi güvenlilik verileri

Yinelenen doz ve uzun süreli toksisite çalışmalarında, başlıca etkiler dopamin agonisti ile ilişkili farmakodinamik etkiler ve buna bağlı prolaktin salgılanmasında azalma ile ilişkilidir.

Pigmentli sıçan ve maymunlarda, rotigotinin tek doz uygulanmasını takiben melanin içeren dokulara (Örn: gözler) bağlanma görülmüştür, fakat 14 günlük gözlem döneminde yavaşça kaybolmuştur.

Albino sıçanlarda yapılan 3 aylık bir çalışmada, mg/m2 bazında önerilen maksimum insan

dozunun 2.8 katına eşdeğer bir dozda transmisyon mikroskopisi ile retina dejenerasyonu gözlenmiştir. Etkiler dişi sıçanlarda daha belirgindir. Spesifik patolojiyi daha iyi değerlendirmek

için ek çalışmalar yapılmamıştır. Toksikoloji çalışmasında kullanılan türlerde yapılan rutin göz histopatolojik değerlendirmesinde retina dejenerasyonu hiçbir türde, hiçbir çalışmada gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarda geçerliliği bilinmemektedir.

Karsinojenisite çalışmasında erkek sıçanlarda Leyding hücreli tümörler ve hiperplazi gelişmiştir. Malign tümörler çoğunlukla orta ve yüksek doz alan dişilerin uterusunda bildirilmiştir.

Sıçanlarda yaşam boyu tedavinin ardından görülen bu değişiklikler dopamin agonistlerinin iyi bilinen etkileridir ve insanlarla ilişkili olmadığı yönünde değerlendirilir.

Rotigotinin üreme üzerine etkileri sıçanlarda, tavşanlarda ve farelerde araştırılmıştır. Rotigotin üç türde de teratojenik değildir, fakat sıçanlarda ve farelerde materno-toksik dozlarda embriyotoksiktir. Rotigotin sıçanlarda erkek üretkenliğini etkilememiş fakat özellikle

kemirgenlerde prolaktin düzeylerine anlamlı etkileri nedeniyle, sıçanlarda ve farelerde dişilerin doğurganlığını belirgin bir şekilde azaltmıştır.

Farelerde rotigotin Ames testinde gen mutasyonlarını indüklememiştir, ancak metabolik aktivasyon ile in vitro Lenfoma Tayininde etkilerini göstermiştir, metabolik aktivasyon olmadan ise daha zayıf bir etki göstermiştir. Bu mutajenik etki, rotigotinin klastojenik etkisine atfedilebilir. Bu etki in vivo olarak Fare Mikronükleus Testinde ve Sıçan Programlanmamış DNA Sentezi (UDS) testinde doğrulanmamıştır. Azalan bağıl toplam hücre gelişimi ile az çok paralel çalıştığından bileşenin sitotoksik etkisi ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, bir tane pozitif in vitro mutajenisite testinin geçerliliği bilinmemektedir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.