NEVAKSON IV 1 gr 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laktam antibiyotikleri (3* Kuşak sefalosporinler)

ATC kodu: J01DD04

Seftriakson, hücre duvarı sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Seftriakson, gram-negatif ve gram-pozitif mikroorganizmaların büyük bir kısmında in vitro etkilidir. Seftriakson, gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin penisilinaz ve sefalosporinazlanna, p-laktamazların çoğuna karşı yüksek oranda stabildir. Seftriakson aşağıdaki mikroorganizmalara karşı in vitro ve klinik enfeksiyonlarda etkilidir (Endikasyonlan bölümüne bakınız).

Gram-pozitif aeroblar:

Metisiline duyarlı Staphylococcus aureusmetisiline duyarlı koagülaz-negatif stafilokoklar1 (S. epidermis gibi), Streptococcus pyogenes (A grubu, p-hemolitik), Streptococcus agalactiae (B grubu, P-hemolitik), P-hemolitik streptokoklar (A ve B grubuna dahil olmayan), Streptococcus viridansStreptococcus bovis, Streptococcus pneumoniae1

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

Not: Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus suşlan, seftriakson da dahil olmak üzere, sefalosporinlere karşı dirençlidir. Genel olarak Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium ve Listeria monocytogenes de dirençlidir.

Metisiline dirençli koagülaz negatif Staphylococcus türleri (S. epidermidis gibi) doğal olarak dirençli organizmalardır.

Gram-negatif aeroblar:

+Acinetobacter türleri (Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus [özellikle A. baumanii]*, Acinetobacter calcoaceticus)1, Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, Alcaligenes benzeri türleri, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga türleri, Citrobacter türleri (Citrobacter diversus [C. amalonaticus dahil], Citrobacter freundii**), Escherichia coli\ +Enterobacter aerogenes1 * +Enterobacter cloacae’*, +Enterobacter türleri (diğer/*, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (betalaktamaz pozitif izolatları1 dahil), Haemophilus parainfluenzae\ Hafhia alvei, Klebsiella türleri1 (Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae**), Moraxella catarrhalis1 (Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella türleri (diğer), Morganella morganu , Neisseria gonorrhoea] (penisilin dirençli izolatları), Neisseria meningitidis1, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus türleri1 (Proteus mirabilis1, Proteus penneri*, Proteus vulgaris1*), Pseudomonas fluorescens*, Pseudomonas türleri (diğer)* Providentia rettgeri*, Providentia türleri (diğer), Salmonella typhi, Salmonella türleri (tifoid olmayan), Serratia türleri1 (Serratia marsescens*), Serratia türleri (diğer)*, Shigella türleri, Vibrio türleri, Yersinia enterocolitica, Yersinia türleri (diğer)

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler * Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle kromozomal p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

** Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, özellikle genişletilmiş spektrumlu ve plazmide bağlı p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç göstermektedir.

+: Bir veya birden fazla Avrupa Birliği bölgesinde yüksek direnç oranlarının gözlendiği türler, mikroorganizmaların duyarlı olup olmama olasılığı konusunda tahmini bir kılavuz niteliği taşımaktadır.

Not: Yukandaki organizmalann, amino- ve üreido-peni silini er, eski sefalosporinler ve aminoglikozidler gibi diğer antibiyotiklere karşı multipl direnç gösteren birçok suşu, seftriaksona duyarlıdır. Treponema pallidum, in vitro çalışmalar ve hayvan deneylerinde duyarlı bulunmuştur. Klinik çalışmalar, primer ve sekonder sifilizin seftriakson tedavisine

iyi cevap verdiğini göstermektedir. Birkaç istisna dışında, klinikte izole edilen P. Aeruginosa+ suşlan seftriaksona dirençlidir.

Listeria monocytogenes, Mycoplasma türleri, Stenotrophomanas maltophilia, Ureplasma urealyticum, Chlamydia türleri de seftriaksona doğal olarak dirençli organizmalardır. Anaerob organizmalar:

Bacteroides türleri (safraya duyarlı)*, Clostridium türleri] (C. difficile grubu hariç), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri (diğer), Gajfkia anaerobica (peptococcus), Peptostreptococcus türleri1.

1: Hem in vitro, hem de in vivo olarak seftriaksona duyarlılık göstermiş olan türler

* Bu türlerin izole edilen bazı suşlan, p-laktamaz üreterek seftriaksona direnç

göstermektedir.

Not: P-laktamaz üreten Bacteroides türlerinin birçoğu (özellikle B.fragilis) dirençlidir. Clostridium difficile dirençlidir.

Sınır değerleri:

Seftriaksona duyarlılık tayini, disk difuzyon testi, agar veya besiyeri dilüsyon testi gibi, “National Committee for Clinical Laboratory Standards” (NCCLS) (Klinik Laboratuvar Standartlan Ulusal Komitesi) tarafından önerilen standart teknikler kullanılarak yapılabilir. Aşağıdaki seftriakson duyarlılık kriterleri NCCLS tarafından bildirilmiştir:

30 mg/L’lık ilaç konsantrasyonu kullanılarak bildirilen değerler mg/L (MIC testi) veya

mm’dir (disk difüzyon testi)

Klinik Laboratuvar Standartları Ulusal Komitesi (NCCLS)-(M100-S12)

*2002 S. Pneumoniae sınır değerleri (NCCLS M100-S12), non-menenjit örnekler için <1 (Duyarlı), 2 (Orta derece) ve >4 (Dirençli) olarak ve menenjit örnekleri için >0.5 (Duyarlı), 1 (Orta derece), ve> 2 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

** 2002 Streptococcus viridans grubu sınır değerleri (NCCLS M100-S12) <\ (Duyarlı), 2 (Orta derece), ve >4 (Dirençli) olarak belirlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: İntramüsküler, tek doz 1 g’lık uygulamadan sonraki 2-3 saat içinde ulaşılan maksimum plazma konsantrasyonu 81 mg/Iitre’dir. Bolus intravenöz enjeksiyondan sonra ortalama pik konsantrasyonlar, 500 mg’lık dozu takiben yaklaşık olarak 120 mg/1 ve 1 gramlık dozu takiben yaklaşık olarak 200 mg/l’dir; 30 dakikalık 2 gramlık infüzyondan sonra ortalama 250mg/Plık düzeyler elde edilir, %1.06’lık lidokainde 500 mg seftriaksonun intramüsküler enjeksiyonu, 1 saat içinde 40-70 mg/l’lık ortalama pik plazma konsantrasyonlan oluşturur. İntramüsküler enjeksiyondan sonra biyoyararlanım %100’dür.

Dağılım: Seftriaksonun dağılım hacmi 7-12 litredir. Seftriakson 1-2 g’lık dozdan sonra akciğer, kalp, safra yolu/karaciğer, tonsillalar, orta kulak ve nazal mukoza, kemik, serebrospinal, plevra, prostat ve sinovyal sıvılannın da dahil olduğu 60’ın üzerinde doku ve vücut sıvısında, etken patojenlerin çoğunun minimum inhibisyon konsantrasyonunun üzerinde ve 24 saatten uzun sürelerle mükemmel penetrasyon sağlamaktadır.

İntravenöz uygulamada, seftriakson interstisyel sıvıya süratle difüze olur ve duyarlı organizmalara karşı 24 saat süren bakterisid konsantrasyonlar sağlanır (şekle bakınız).

NEVAKSON’un farmakokinetiği, büyük ölçüde konsantrasyona bağlı olarak serum albüminine bağlanması ile belirlenir. İnsanda ilacın plazmada serbest (bağlı olmayan) fraksiyonu, terapötik konsantrasyon aralığının çoğu için yaklaşık olarak %5’tir ve 300 mg/Plik konsantrasyonlarda %15’e yükselir.

Seftriakson albümine geri dönüşümlü olarak bağlanır ve bağlanma oranı ilacın kandaki konsantrasyonu yükseldikçe azalır; örneğin, 100 m g/litre’den düşük plazma konsantrasyonlarında %95, 300 mg/litre’lik plazma konsantrasyonlarında ise %85 bağlanma görülür. Düşük albümin miktarına bağlı olarak interstisyel sıvıdaki serbest seftriakson oranı plazmadakine göre daha yüksektir.

Seftriakson, yenidoğan, bebek ve çocuklarda enflamasyonlu meninkslere penetre olur. Bebek ve çocuklarda 50-100 mg/kg i.v. seftriakson enjeksiyonunu izleyen 24 saat içinde, serebrospinal sıvıda seftriakson konsantrasyonu 1.4 mg/litre’nin üstündedir. Serebrospinal sıvıda ortalama 18 mg/1 olan doruk konsantrasyona i.v. enjeksiyondan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Ortalama serebrospinal sıvı düzeyleri, bakteriyel menenjitte plazma konsantrasyonunun %17’si, aseptik menenjitte ise %4’ü kadardır. Menenjitli erişkinlerde 50 mg/kg’lık uygulamayla 2-24 saat süreyle elde edilen serebrospinal sıvı konsantrasyonlan, menenjitte en sık rastlanan etken patojenlerin MİK değerlerinin birkaç kat üzerindedir.

Seftriakson plasentadan geçer ve anne sütünde düşük konsantrasyonlarda bulunur. Bivotransformasvon: Seftriakson sistematik olarak metabolize edilmez, fakat bağırsak florası tarafından inaktif metabolitlere dönüştürülür.

Eliminasyon: Seftriakson esas olarak değişmeden atılır. Seftriaksonun %50-60Mı değişmemiş olarak idrarla (tamamına yakını glomerüler fıltrasyon ile), %40-50’si ise değişmemiş olarak safrayla ve bağırsaklarla atılır.

Seftriaksonun total plazma klerensi 10-22 ml/dakika’dır. Renal klerens 5-12 ml/dakikadır. Yetişkinlerde eliminasyon yan-ömrü yaklaşık 8 saattir ve yan ömür, doz, uygulama yolu veya tekrarlanan uygulamalardan büyük ölçüde etkilenmez.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum: Seftriaksonun farmakokinetiği lineer değildir. Toplam ilaç konsantrasyonu bazında eliminasyon yan-ömrü hariç, tüm temel farmakokinetik parametreler doza bağımlıdır.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Yaslı hastalar: 75 yaşın üstündeki yaşlı hastalarda ortalama eliminasyon yarı ömrü genç yetişkinlerle karşılaştırıldığında genellikle 2-3 kez daha uzundur. Tüm sefalosporinlerde olduğu gibi, yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonundaki azalma, yarı ömürde uzamaya yol açabilir. Ancak, seftriaksonla ilgili bugüne kadar toplanan bulgular, doz rejiminde değişiklik yapılmasının gerekli olmadığını göstermektedir.

Yeni doğanlar: Yeni doğan bebeklerde ilk hafta dozun % 80’i idrarla atılır. Sekiz günlükten küçük bebeklerde ortalama eliminasyon yan-ömrü genç erişkinlerle karşılaştınldığında 2-3 kez daha uzundur.

Böbrek ve karaciğer yetmezliği olan hastalar: Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda, seftriaksonun farmakokinetik özelliklerinde çok az değişiklik gözlenir ve eliminasyon yan ömrü hafif düzeyde uzar. Tek başına böbrek fonksiyonlannda bozukluk varsa seftriaksonun safra yoluyla atılımı ve tek başına karaciğer fonksiyonlannda bozukluk varsa böbrek yoluyla atılımı artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsanlarda üreme çalışmaları embriyotoksisite, fetotoksisite, teratojenİsite veya doğumda, perinatal ve postnatal gelişimde erkek veya dişi fertilitesinde olumsuz etkiler göstermemiştir. Primatlarda embriyotoksisite veya teratojenİsite gözlenmemiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.