NEXIUM 10 mg oral sus. için enterik kaplı granüller içeren 28 saşe Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü ATC kodu : A02B C05

Esomeprazol, omeprazol’ün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Omeprazol’ün, hem R- hem de S- izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki mekanizması ve yeri

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, pariyetal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında aktif formuna çevrilir ve H+ K+ ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Gastrik asit salgısına etkisi

Esomeprazol 20 mg ve 40 mg oral yoldan alındıktan sonraki bir saat içinde etkisini gösterir. Günde bir defa 20 mg esomeprazol beş gün süreyle alındığında, pentagastrin ile uyarılan en yüksek asit salgılanma düzeyi ortalamasında, 5. günde ilaç alındıktan 6-7 saat sonra %90 azalma sağlanır.

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalığı (GÖRH) olanlarda beş gün 20 mg ve 40 mg oral dozlarda alındığında, sırasıyla ortalama 13 ve 17 saat süre ile mide içi pH’ının 4’ün üstünde kalmasını sağlar. En az 8, 12 ve 16 saat süre ile mide içi pH’ı 4’ün üzerinde kalan hastaların oranı, esomeprazol 20 mg için sırasıyla %76, %54 ve %24 ve esomeprazol 40 mg için sırasıyla %97, %92 ve %56’dır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA (Eğri altındaki alan) kullanıldığında asit sekresyonu inhibisyonu ile ilaca maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, esomeprazol 40 mg ile dört hafta sonunda % 78, sekiz hafta sonunda % 93’dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada 764 hastaya 80 mg bolusu takiben 71.5 saat boyunca devamlı olarak intravenöz infüzyon ve takiben 27 gün boyunca 40 mg oral NEXİUM verilmiştir. Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla NEXİUM uygulanan hastalarda %7,2’ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096) ve %7,7’ye karşılık %13,6 olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları engelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol tedavisi geçici olarak 5 gün durdurulmalıdır.

Esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Uzun süren tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonu inhibisyonunun fizyolojik bir sonucu olarak ortaya çıkan selim ve geri dönüşlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini hafifçe arttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Esomeprazol aside dayanıksızdır ve bu nedenle ağız yolundan enterik kaplı granüller halinde alınır. İn vivo olarak R-izomer’e dönüşümü ihmal edilebilir düzeydedir. Esomeprazolün emilimi hızlıdır. Oral yoldan alındıktan sonra doruk plazma konsantrasyonuna yaklaşık 1-2 saat sonra ulaşılır. 40 mg esomeprazol’ün tek doz olarak verilmesinden sonra mutlak biyoyararlanımı % 64 olup, günde tek doz olarak düzenli kullanıldığında biyoyararlanımı % 89’a yükselir. Bu değerler 20 mg için sırasıyla % 50 ve % 68’dir.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda dağılım hacmi yaklaşık 0.22 L/kg vücut ağırlığıdır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Yiyecekler esomeprazol’ün emilimini hem geciktirir hem de azaltır, ancak bu durum esomeprazol’ün mide asidine olan etkisini anlamlı düzeyde değiştirmez.

Biyotransformasyon:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Esomeprazolün metabolizmasının büyük bir bölümü polimorfik CYP2C19’a bağlıdır ve CYP2C19 esomeprazolün, hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumludur. Esomeprazolün metabolizmasının geri kalanı başka bir spesifik izoform olan CYP3A4’e bağlıdır ve CYP3A4 plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfon oluşumundan sorumludur.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin etkin olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır :

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi günde tek dozluk tekrarlanan dozlardan sonra 1.3 saattir. Esomeprazol’ün farmakokinetiği günde iki defa 40 mg’lık doza kadar çalışılmıştır. Esomeprazol’ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı (EAA) artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra - EAA’de daha çok doz orantılı bir artışa neden olmaktadır. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir. Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Atılım:

Esomeprazol’ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun metabolitleri, %80 idrarla, geri kalanı feçesle atılır. Ana ilacın %1’den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Özel hasta grupları:

İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir ve bunlara "yavaş metabolizörler" denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile metabolize olabilir. Bu kişilerde günde tek doz 40 mg esomeprazol tekrarlayan dozlarda EAA-Eğri altındaki alan, fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) %100 daha yüksektir. Ortalama zirve plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Bu bulguların esomeprazol pozolojisi ile ilişkisi yoktur.

Esomeprazol’ün metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra eğri altındaki alan (EAA) kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk kullanımdan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir. Bu bulguların esomeprazol pozolojisi ile ilişkisi yoktur.

Organ fonksiyon bozukluğu:

Hafif ve orta derecede karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda esomeprazol’ün metabolizması bozulabilir. Şiddetli karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda metabolizma hızı azalır ve esomeprazol’ün EAA-Eğri altındaki alanı iki kat artar. Bu nedenle ağır karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda günde 20 mg doz aşılmamalıdır.

Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitlerinin birikim eğilimi görülmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol’ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Pediyatrik:

12-18 yaş arasındaki adolesanlar:

12-18 yaş arasındaki hastalarda, tekrarlanan 20 mg ve 40 mg dozlarını takiben, toplam maruz kalma (EAA) ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmax), her iki esomeprazol dozunda yetişkinlerden elde edilen değerlerle benzerdir.

1-11 yaş arasındaki çocuklar:

Tekrarlanan 10 mg’lık doz uygulamalarından sonra, toplam maruz kalma (EAA) 1-11 yaş aralığında benzerdir ve adolesanlar ile yetişkinlerde 20 mg dozla görülen maruz kalma ile benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi destekleme çalışmaları, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanarak, insanlar için hiçbir belirgin tehlike bildirmemektedir. Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asit oluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemi sonucu ortaya çıkmıştır ve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.

Yetişkin hayvanlarla kıyaslandığında neonatal periyoddaki, emzirilme dönemindeki ve sütten kestikten sonraki dönemde ratlarda ve köpeklerde esomeprazol tedavisini takiben beklenmeyen bir toksisite ve/veya diğer etkilere rastlanmamıştır. Neonatal/juvenil hayvanların esomeprazol tedavisini takiben gastrik mukozadaki proliferatif değişikliklere daha duyarlı olduğuna dair bir bulgu yoktur. Bu sebeple, juvenil toksisite çalışmalarında pediyatrik popülasyona dair spesifik bir riske dair bulgu yoktur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.