NIBULEN % 1 20 krem Kısa Ürün Bilgisi

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Dermal emilimi tespit etmek amacıyla gönüllülerde sağlıklı dorsal deriye, %1 krem formunda, ortalama 36 - 37 mg ¹⁴C işaretli siklopiroksolamin (0,43-0,52 mg/kg/vücut ağırlığına eşdeğer) 4 dakika boyunca masaj yapılarak uygulanmıştır.

Takip eden 6 saatlik maruziyet periyodu içerisinde (bunun 5 saati oklüzyon altındadır), 0,012 pg/mL’ye kadar serum seviyeleri ölçülmüştür. Cilde uygulanan etkin maddenin %1,1 ve %1,6 arasındaki miktarı 4 günlük süre içerisinde idrarda tespit edilmiştir.

Oral uygulamayı takiben, dozun yaklaşık %98’i böbrekler yoluyla atılmıştır. İdrarda tespit edilen %1,3’lük ortalama miktarlar emilimin kapsamına eşit tutulabilir.

Cinsel olgunluğa ulaşmış beagle köpeklerine, 1 mg 14-C işaretli %1 siklopiroksolamin krem/kg vücut ağırlığı intravajinal uygulamanın ardından absorpsiyonu hemen hemen tam olmuştur. Maksimum kan seviyesine (0,2’den 0,23 pg/ml) 1 saatte ulaşmıştır.

Dağılım: 6 saatlik uygulama sonrasında (5 saati emilim), serum seviyesi 0,012 pg/ml ölçülmüştür.

Biyotransformasyon: Oral yoldan 10 mg 14-C işaretli siklopiroksolamin/kg uygulamasının ardından köpeklerde yapılan metabolizasyon ile ilgili çalışmalar, %12’sinin değişmeden, %75’nin, glukuronat siklopiroksolamin şeklinde idrarda elimine edildiğini göstermiştir. Yaklaşık %6’sı 3’ten fazla metabolite dönüşmüştür.

Eliminasyon: Uygulanan etkin maddenin %1,1 ve 1,6’sı 4 gün içerisinde ve rezorbe olan dozun ortalama %1,3’ü idrarda tespit edilmiştir. Hastalıklı deriye yapılan topikal uygulamanın hesaplanan oranları %3,6’dan 13,9’e değişen, ortalama %11,3 değerlerindedir.

• 5.3    Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Akut toksisite:

Siklopiroksolaminin akut toksisitesi düşük kabul edilebilir. PEG 400 içinde %1 siklopiroksolamin çözeltisinin tavşan derisi üzerinde tek doz uygulanması, 24 saatlik maruziyet sonrasında herhangi bir lokal veya sistemik toksik etkiye yol açmamıştır.

Lokal cilt tolere edilebilirliğini araştırmak için gerçekleştirilen hayvan çalışmalarında, siklopiroksolaminin iyi tolere edildiği tespit edilmiştir.Tavşanlarda göze uygulama irritasyona yol açmıştır.

Subakut toksisite:

Tekrarlanan kütanöz uygulamanın tolere edilebilirliği, 20 günlük bir çalışma içerisinde, polietilen glikol 400 içinde %1 siklopiroksolamin çözeltisi kullanılarak sağlam ve aşındırılmış tavşan derilerinde test edilmiştir. Çözelti sağlam deride geçici, hafif kızarmaya (çalışma süresi arttıkça kızarıklığın artık oluşmaması) neden olmuş; aşındırılmış deride ise daha ciddi, kalıcı kızarmalar oluşturmuştur.

Sağlam ve aşındırılmış tavşan ve kobay faresi derilerinde 30 günlük çalışmalar uygulanmıştır. Kobay farelerinde 60 cm²’ye kadar deri yüzeyine her gün 0,5 g’a kadar %1 siklopiroksolamin krem, tavşanlarda ise 240 cm²’ye kadar deri yüzeyine her gün 2,0 g’a kadar krem bazı uygulanmıştır. Klinik, klinik-kimyasal ve patolojik organ incelemelerinde etkin madde ile ilişkilendirilebileek patolojik bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Diğer çalışmalarda 6 erişkin beagle köpeğe insanlardaki uygulamaya benzer biçimde 14 gün vajinal aplikatör ile 5 ml siklopiroksolamin krem uygulanmıştır. Bunun dışında 6 köpeğe plasebo krem uygulanmış ve bu grup kontrol olarak kullanılmıştır. Hayvanlarda advers etki saptanmamış, vajinal epitelde değişim ya da vajinal mukozada inflamasyon belirtisi gözlenmemiştir.

Kronik toksisite:

3 ay boyunca tavşanların ve 6 ay boyunca köpeklerin sağlam veya aşındırılmış derilerine polietilen glikol 400 içinde %1, 3 veya 10’luk konsantrasyonlarda 1,5 mL siklopiroksolamin uygulandığı klinik, klinik-kimyasal ve patolojik organ incelemelerinde etkin madde ile ilişkilendirilebileek patolojik bir bulgu ortaya çıkmamıştır.

Sürekli bir şekilde 30 mg/kg/gün oral doz uygulaması sıçanlarda miyokard nekrozuna, köpeklerde kalp ve karaciğerde patolojik değişiklşklere neden olmuştur. Bununla beraber, terapötik dozun birkaç katı olan 10 mg/kg/gün dozu, herhangi bir zararlı yan etki olmaksızın her iki türde de tolere edilmiştir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

In vitro ve in vivo mutajenite çalışmalarının bulguları klinik uygulama koşullarında siklopiroksolaminin mutajenik potansiyelinin yeterli biçimde dışlandığını göstermiştir.

Farelerde yürütülen 18 aylık dermal uygulama çalışmasında karsinojenik potansiyel belirtisi saptanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Çalışmalar yüksek dozlarda intravajinal uygulamada bile siklopiroksolaminin annede veya fetüste zarara neden olmadığını göstermiştir. Fertilite veya postnatal gelişime olumsuz etki göstermemiştir.

Sıçanlarda 1 mg/kg/gün doz ile gözlenmezken, 5 mg/kg/gün dozda fertilitenin bozulduğuna ilişkin belirtiler gözlenmiştir. Siklopiroksolamin embriyotoksik ya da teratojenik etki göstermemiştir. Peri/postnatal toksisite gözlenmemiştir fakat uzun süreli sonuçları araştırılmamıştır.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Benzil alkol

2-Oktildodekanol

Likit parafin

Stearil alkol

Setil alkol

Miristil alkol

Polisorbat 60

Sorbitan monostearat

Laktik asit

Arıtılmış su