5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nikotin bağımlılığında kullanılan ilaçlar

ATC kodu: N07B A01

Etki mekanizması:

Nikotin periferal ve santral sinir sisteminde nikotin reseptörlerine agonistik etki gösterir ve santral sinir sistemi ve kardiyak sistem üzerine etkileri vardır.

Nikotinin farmakolojik etkileri iyi düzeyde bilinmektedir. NICORETTE® FRESHMINT'in çiğnenmesi sonucunda elde edilen etkiler nispeten daha zayıftır. Bir seferde ortaya çıkan yanıt, çeşitli organlar üzerindeki doğrudan, refleks ve kimyasal mediyatör etkilerden kaynaklanan stimülan ve depresan aktivitelerin toplamıdır. Başlıca farmakolojik etkileri santral stimülasyon ve/veya depresyon; geçici hiperpne; periferik vazokonstriksiyon (genellikle sistolik basınçta yükselme ile ilişkili); iştahın baskılanması ve peristalsi stimülasyonudur.

İştah artışı nikotin yoksunluğu semptomu olarak kabul edilmektedir ve sigara bırakma sonrası kilo artışı yaygındır. Klinik çalışmalar, NRT'nin sigara bırakma sonrası kilo kontrolüne yardımcı olabileceğini göstermektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Nikotin zayıf bir bazdır ve hücreler arası hareketi pH'ya bağlıdır. İyonizasyon derecesine göre hem

yağda hem de suda kolayca çözünebilir.

Emilim:

Sakızlardan salıverilen nikotin bukkal mukoza membranlarından kolaylıkla emilir.

Bir sakızdan elde edilecek nikotin miktarı sakızın çiğnenme süresi ve şiddetine göre değişiklik göstermektedir. Gösterilebilir kan düzeyleri 5-7 dakika içerisinde elde edilir ve çiğnemeye başlandıktan sonra yaklaşık 30 dakikada maksimuma ulaşılır. Farmakokinetik çalışmalarında, her iki saniyede bir çiğneme hızıyla 30 dakika çiğnemenin ardından, 2 mg sakızdan alınan ortalama nikotin miktarı 1.3 - 1.6 mg ve 4 mg sakızdan alınan ortalama nikotin miktarı 2.5 - 3.5 mg olarak bulunmuştur. Absorbe edilen nikotin miktarı sakızdan alınan miktara, yutulan miktara ve bununla bağlantılı karaciğerden ilk geçiş etkisine bağlıdır.

Dağılım:

Nikotinin intravenöz alımını takiben dağılım hacmi çeşitli çalışmalarla araştırılmıştır. Hukkanen ve ark. tarafından değerlendirilen 6 çalışmada ortalama değerler 2.2 ile 3.3 l/kg arasındadır.

Nikotinin plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (%5 civarı). Bu sebeple ilaçlarla beraber kullanıldığında nikotin bağlanma farklılıklarının veya hastalık durumlarındaki plazma protein değişimlerinin nikotin farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi beklenmemektedir.

Biyotransformasyon:

Nikotini yüksek oranda elimine eden organ karaciğerdir ama beyin ve akciğer de nikotini az oranda metabolize eder. Öncelikli olarak nikotin biyotransformasyonuna katılan enzim CYP2 A6‘dır. Nikotinin on yedi adet metaboliti tespit edilmiştir; her birinin aktifliği ana bileşikten daha azdır. Nikotinin plazmadaki birincil metaboliti kotininin yarılanma ömrü 14-20 saattir ve plazma konsantrasyonu nikotinin 10 katı kadardır.

Eliminasyon:

Ortalama plazma klirensi 66.6 ve 90 L/saat ve yarılanma ömrü 2-3 saat aralığındadır.

Birincil nikotin idrar metabolitleri kotinin ve trans-3-hidroksi-kotinindir. Absorbe edilen nikotin dozunun %10-12'si kotinin, %28-37'si ise trans-3-hidroksi-kotinin olarak atılmaktadır. Nikotinin yaklaşık %10-15'i değişmeden idrar ile atılır. Buna rağmen, idrar pH'sının 5'in altında olması durumunda, nikotin dozunun %23'üne kadarı değişmeden atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Kan değerleri, çiğnenerek alınan nikotin miktarıyla kabaca orantılıdır ve sigara içmekten elde edilen değeri hiçbir zaman geçmediği gösterilmiştir.

Doz ile ilintili nikotin eliminasyonunun doğrusallık değerlendirilmesine dair bilgi yoktur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliğinde:

Böbrek yetmezliğinin progresif şiddeti, azalan total nikotin klirensi ile ilişkilidir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde nikotinin klirensi ortalama %50 oranında azalabilir. Hemodiyalizi devam eden sigara içicilerinde, artmış nikotin seviyeleri gözlemlenmiştir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda tedavi doktor kontrolünde sürdürülmelidir.

Karaciğer yetmezliğinde:

Nikotinin farmakokinetik özellikleri hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Skoru 5) olan sirotik hastalarda etkilenmemiştir, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Skoru 7) olan sirotik

hastalarda azalmıştır. Nikotinin total klirensi ortalama %40-50 azalabilmektedir. Child-Pugh Skoru 7'den fazla olan sirotik hastalarda nikotinin farmakokinetiği hakkında bilgi bulunmamaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tedavi doktor kontrolünde sürdürülmelidir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlı hastalarda nikotinin total klirensi azalmıştır ancak yaşa bağlı doz ayarı yapılmasını gerektirmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İn vivo ve in vitro nikotin genotoksisite testleri, büyük çoğunlukla genotoksik olmayan sonuçlar açığa çıkarmıştır. İn vitro ve in vivo testlerden çıkan pozitif sonuçlara rağmen, otoritelerce kabul görmüş metod ve protokoller kullanılarak yapılan araştırmalar, terapötik dozlardaki nikotinin genotoksik aktivitesinin olduğuna dair bir kanıt göstermemektedir.

Nikotin veya kotinin (nikotin ana metaboliti) ile yapılan uzun dönem karsinojenite çalışma sonuçlarının analizi, nikotinin belirgin veya ilişkili karsinojik aktivitesinin olmadığına belirgin bir şekilde işaret etmektedir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.