4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NİNAX oral tedavinin uygun olmadığı veya arzu edilmediği kısa süreli hipertansiyon tedavisinde, özellikle aşağıdaki durumlarda akut yaşamı tehdit eden hipertansiyonun tedavisi için endikedir:

Malign arteriyel hipertansiyon/Hipertansif ensefalopati

Kısa etkili beta bloker tedavisinin uygun olmadığı durumlarda veya tek başına beta blokör etkili olmadığında bir beta bloker ile kombinasyon halinde aort diseksiyonu

Diğer intravenöz antihipertansif ajanlar önerilmediğinde veya kontrendike olduğunda şiddetli preeklampsi durumunda

NİNAX ayrıca ameliyat sonrası hipertansiyon tedavisi için endikedir.

Kan basıncının uzun süreli kontrolünü sağlamak için, hastalar klinik durumları düzeldiği anda oral ilaç tedavisi ile devam ettirilir (Bkz. Bölüm 4.2 ).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

UYARI: AMPULLER İNFÜZYON ÖNCESİNDE SEYRELTİLMELİDİR.

NİNAX intravenöz kullanım içindir. Kan basıncında istenilen düşmeyi sağlamak için dozu titre ediniz.

NİNAX, kan basıncının sürekli olarak izlendiği hastaneler ve yoğun bakım üniteleri gibi iyi kontrol edilen ortamlarda yalnızca uzmanlar tarafından uygulanmalıdır. Uygulama hızı, elektronik bir şırınga pompası veya bir infüzyon pompası kullanılarak doğru bir şekilde kontrol edilmelidir. Kan basıncı ve kalp hızı, infüzyon sırasında en az 5 dakikada bir ve daha sonra yaşamsal belirtiler stabil olana kadar izlenmelidir; bu izleme NİNAX uygulamasının bitiminden sonra da en az 12 saat boyunca devam edilmelidir.

Antihipertansif etki, uygulanan doza bağlı olacaktır. İstenilen kan basıncını elde etmek için dozaj rejimi, hedeflenen kan basıncına, hastanın yanıtına ve hastanın yaşına veya durumuna bağlı olarak değişebilir.

Santral venöz hattan verilmediği sürece, kullanımdan önce 0,1 – 0,2 mg/mL'lik bir

konsantrasyonda seyreltiniz (uyumlu çözeltilerin ayrıntıları için Bkz. Bölüm 6.2).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

Erişkinler

Başlangıç dozu: Tedaviye 15 dakika süreyle 3-5 mg/saat'lik bir başlangıç dozunun sürekli infüzyonu ile başlanmalıdır. Doz her 15 dakikada bir 0,5 veya 1 mg arttırılabilir. İnfüzyon hızı saatte 15 mg'ı aşmamalıdır.

İdame dozu: Hedef kan basıncına ulaşılınca, doz terapötik etkinliğin devamını sağlayacak şekilde genellikle saatte 2-4 mg olacak şekilde giderek düşürülmelidir.

Oral bir antihipertansif ajana geçiş: Uygun bir oral tedavinin etkisi görülene kadar nikardipin tedavisini kesiniz ya da dozu azaltınız. Oral bir antihipertansif kullanılacaksa, bu ilacın etkisinin görülmesi için gereken süreyi dikkate alınız. Arzulanan etki görülene kadar kan basıncı izlemine devam ediniz.

İzlem:

Kan basıncının azalması için geçen süre infüzyonun başlangıç hızına ve dozun ayarlanma sıklığına bağlıdır. Sabit infüzyon ile kan basıncı dakikalar içerisinde düşmeye başlar. Yaklaşık 45 dakika içerisinde nihai düşüşünün %50'sine ulaşılır.

İnfüzyon sırasında kan basıncı ve kalp hızı sürekli takip edilmelidir ve tedavi boyunca hızlı veya aşırı kan basıncı düşmesinden kaçınılmalıdır. Eğer, hipotansiyon veya taşikardi görülme endişesi varsa infüzyon sonlandırılmalıdır. Daha sonra, kan basıncı stabil olduğunda, IV nikardipin 30-50 mL/saat (3-5 mg/saat) gibi düşük dozlarla yeniden başlanabilir ve arzu edilen

kan basıncının devamlılığını sağlamak için doz ayarlanır (Bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama talimatları

Görsel inceleme:

Tüm parenteral ilaçlarda olduğu gibi, NİNAX Ampul kullanılmadan önce içindeki çözelti partikül ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir. NİNAX Ampul çözeltisi normalde berrak ve açık-sarı çözeltidir.

Seyreltme:

NİNAX ampul 0,1 mg/mL konsantrasyonunda yavaş sürekli infüzyon şeklinde uygulanmaktadır. Her ampul (25 mg), 0,1 mg/mL konsantrasyonda toplam 250 mililitrelik çözelti elde edecek şekilde 240 mL geçimli bir intravenöz sıvı ile (aşağıda listelenmiştir) seyreltilmelidir.

Nikardipin hidroklorür, cam veya polivinil klorür kaplar içerisindeki aşağıdaki çözeltiler ile oda sıcaklığında 24 saat süreyle geçimli ve stabil bulunmuştur:

− %5 Dekstroz Enjeksiyonu, USP

− %5 Dekstroz ve %0,45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP

− %5 Dekstroz ve %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP

− %5 Dekstroz ile 40 mEq Potasyum, USP

− %0,45 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP

− %0,9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP

NİNAX ampul, “%5 Sodyum Bikarbonat Enjeksiyonu, USPâ€� ya da “Laktatlı Ringer Enjeksiyonu, USPâ€� ile GEÇİMSİZDİR.

Seyreltilmiş NİNAX çözeltisini aynı intravenöz yoldan veya aynı ambalaj içinde diğer ürünler ile birlikte karıştırmayınız.

SEYRELTİLMİŞ ÇÖZELTİLER ODA SICAKLIĞINDA 24 SAAT STABİLDİR.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer ya da böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda IV nikardipini yavaşça titre ediniz (Bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

NİNAX bu hastalarda özellikle dikkatli kullanılmalıdır. NİNAX karaciğerde metabolize edildiğinden, karaciğer fonksiyon bozukluğu veya hepatik kan akımı azalmış hastalarda yaşlı hastalarda kullanılan doz rejimlerinin aynısının kullanılması tavsiye edilir.

Böbrek yetmezliği:

NİNAX bu hastalarda özellikle dikkatli kullanılmalıdır. Orta derecede böbrek yetmezliği olan bazı hastalarda, önemli ölçüde daha düşük sistemik klirens ve daha yüksek eğri altında kalan alan (EAA) gözlenmiştir. Bu nedenle, böbrek yetmezliği olan hastalarda yaşlı hastalarla aynı doz rejimlerinin kullanılması tavsiye edilir.

Pediyatrik popülasyon:

Düşük doğum ağırlıklı bebeklerde, yenidoğanlarda, emzirilen bebeklerde, bebeklerde ve çocuklarda güvenlik ve etkinliği gösterilememiştir.

NİNAX, pediyatrik popülasyonda yalnızca pediyatrik yoğun bakım veya ameliyat sonrası yaşamı tehdit eden hipertansiyon için kullanılmalıdır.

Başlangıç dozu: Acil durumlarda, dakikada 0,5 ila 5 mcg/kg'lık bir başlangıç dozu önerilir. İdame dozu: Dakikada 1 ila 4 mcg/kg'lık idame dozu önerilir.

NİNAX, böbrek yetmezliği olan çocuklarda özellikle dikkatli kullanılmalıdır. Bu durumda sadece en düşük doz kullanılmalıdır.

Gebelik:

Kan basıncına ve klinik duruma bağlı olarak, 1 ila 5 mg/saat'ten başlayarak sürekli bir nikardipin infüzyonu önerilir. 30 dakika sonra, gözlemlenen etkiye bağlı olarak doz 0,5 mg/saat'lik artışlarla artırılabilir veya azaltılabilir.

Preeklampsi tedavisinde genellikle 4 mg/saatin üzerindeki dozlar aşılmaz, ancak uygulama hızı her durumda 15 mg/saati geçmemelidir. (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6 ve 4.8)

Geriyatrik popülasyon:

Nikardipin'in klinik çalışmalarına yaşlı hastaların gençlerden daha farklı bir yanıt oluşturup oluşturmadıklarını anlamak için yeterli sayıda 65 ve üzeri yaşta hasta dahil edilmemiştir.

Yaşlı hastalar bozulmuş renal ve/veya hepatik fonksiyonlar nedeniyle nikardipinin etkilerine daha duyarlı olabilirler. Kan basıncı ve klinik duruma göre tedaviye 1-5 mg/saat'lik bir sürekli infüzyon ile başlanmalıdır. 30 dakika sonra, gözlenen etkiye bağlı olarak doz 0,5 mg/saat'lik doz artırım ya da azaltmalarıyla uygulamaya devam edilir. İnfüzyon hızı saatte 15 mg'ı aşmamalıdır.

Uygulama yöntemi:

Nikardipin yalnızca sürekli intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

NİNAX, nikardipine veya preparatta bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kullanılmamalıdır.

NİNAX, art-yükü azaltan etkisi nedeniyle ileri aort stenozu olan hastalarda kontrendikedir. Bu hastalarda diyastolik basıncın azalması myokardiyal oksijen dengesini kötüleştirebilir.

Kompansatuvar hipertansiyonda, örneğin arteriyovenöz şant veya aort koarktasyonu durumunda kontrendikedir.

Myokard enfarktüsünden sonraki 8 gün içinde kontrendikedir. Kararsız anjina durumunda kontrendikedir.

Nadir kalıtsal fruktoz intoleransı sorunları olan hastalar bu ilacı almamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uyarılar‌

Kan basıncındaki hızlı farmakolojik düşüşler sistemik hipotansiyon ve refleks taşikardiye neden olabilir. Nikardipin ile sistemik hipotansiyon ya da refleks taşikardi ortaya çıkarsa, dozu yarı yarıya azaltmayı veya infüzyonu durdurmayı düşünün.

Elektronik şırınga pompası veya infüzyon pompası kullanımıyla kontrol edilmeyen bolus uygulama veya intravenöz uygulama önerilmez ve özellikle yaşlılarda, çocuklarda, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda ve hamilelikte ciddi hipotansiyon riskini artırabilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar

Nikardipin, konjestif kalp yetmezliği veya pulmoner ödemi olan hastalarda, özellikle bu hastalar eşzamanlı beta-bloker alıyorsa, kalp yetmezliğinin kötüleşmesine neden olabileceğinden dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5)

İskemik kalp hastalığı

Nikardipin'in kararsız anjina durumunda ve myokard enfarktüsünden hemen sonra kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3).

Nikardipin koroner iskemi şüphesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Nadiren, hastalarda nikardipin dozu başlatıldığında veya artırıldığında veya tedavi sırasında anjina sıklığı, süresi veya ciddiyeti artmıştır.

Gebelik

Şiddetli maternal hipotansiyon ve potansiyel olarak ölümcül fetal hipoksi riski nedeniyle, kan basıncındaki düşüş basamaklı olmalı ve her zaman yakından izlenmelidir. Olası pulmoner ödem veya kan basıncında aşırı düşüş riski nedeniyle, magnezyum sülfatın birlikte kullanılması durumunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu veya karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan hastalar Nadiren nikardipin kullanımı ile ilişkili anormal karaciğer fonksiyonu vakaları bildirilmiştir. Potansiyel risk grupları, nikardipin tedavisinin başlangıcında karaciğer fonksiyon bozukluğu öyküsü olan veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalardır.

Portal hipertansiyonu olan hastalar

Yüksek dozlarda intravenöz nikardipinin sirotik hastalarda portal ven hipertansiyonunu ve portal-sistemik kollateral kan akış indeksini kötüleştirdiği bildirilmiştir.

Önceden kafa içi basıncı yüksek olan hastalar

Serebral perfüzyon basıncının hesaplanmasına izin vermek için kafa içi basınç izlenmelidir.

İnmeli Hastalar

Akut serebral enfarktüslü hastalarda nikardipin dikkatli kullanılmalıdır. İnmeye sıklıkla eşlik eden bir hipertansif epizot, acil antihipertansif tedavi için bir endikasyon değildir. Akut hipertansiyon yeterli bir tedavinin (örn. tromboliz) uygulanmasını engellemedikçe veya kısa vadede yaşamı tehdit eden başka bir son organ hasarı olmadıkça, iskemik inmeli hastalarda antihipertansif ilaçların kullanımı önerilmez.

Önlemler Genel‌

Beta blokerlerle kombinasyon

Kardiyak fonksiyonu azalmış hastalarda nikardipin bir beta bloker ile kombinasyon halinde kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Böyle bir durumda, beta blokerin pozolojisi klinik duruma göre kişiselleştirilmelidir. (Bkz. Bölüm 4.5).

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları

İnfüzyon bölgesi reaksiyonları, özellikle uzun süreli uygulama ile ve periferik damarlarda meydana gelebilir. Herhangi bir infüzyon bölgesi tahrişi şüphesi olması durumunda infüzyon bölgesinin değiştirilmesi tavsiye edilir. Santral venöz hattın kullanılması veya çözeltinin daha fazla seyreltilmesi, infüzyon bölgesi reaksiyonunun meydana gelme riskini azaltabilir.

Venöz tromboz, flebit, lokal iritasyon, şişme, ekstravazasyon ve vasküler hasar olasılığını azaltmak için; bileğin veya elin sırtında (dorsum) bulunan geniş periferal ven veya santral venlere (arter veya küçük periferal ven yerine) ilacı uygulayınız. Periferal venöz tahriş riskini en aza indirmek için, her 12 saatte bir ilacın infüzyon uygulama bölgesini değiştiriniz.

Pediatrik popülasyon

İntravenöz nikardipinin güvenliliği ve etkililiği bebeklerde veya çocuklarda kontrollü klinik çalışmalarda test edilmemiştir, bu nedenle bu popülasyonda özel dikkat gösterilmesi gerekmektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

Bu tıbbi ürün her 10 mililitresinde 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani sodyum içermediği kabul edilebilir.

NİNAX içeriğinde hayvansal ürün bulunmamaktadır.

Bu tıbbi ürün her 10 mililitresi 480 mg sorbitol ihtiva eder. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans

problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Beta-blokerler (Negatif inotropik etkinin arttırılması)

Nikardipin, beta blokerlerin negatif inotropik etkisini artırabilir ve latent veya kontrolsüz kalp yetmezliği olan hastalarda kalp yetmezliğine neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Dantrolen

Hayvan çalışmalarında, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulaması ölümcül ventriküler fibrilasyona neden olmuştur. Bir kalsiyum kanalı inhibitörü ve dantrolen kombinasyonu bu nedenle potansiyel olarak tehlikelidir.

Magnezyum

Olası pulmoner ödem veya kan basıncında aşırı düşüş riski nedeniyle, birlikte magnezyum sülfat kullanılıyorsa dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 indükleyicileri ve inhibitörleri

Nikardipin, sitokrom P4503A4 tarafından metabolize edilir. CYP 3A4 enzimini indükleyen ajanların (örn. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon ve rifampisin) birlikte uygulanması, nikardipinin plazma konsantrasyonlarında azalmaya neden olabilir.

CYP3A4 enzimini inhibe eden ajanların (örn. simetidin, itrakonazol ve greyfurt suyu) birlikte uygulanması, nikardipinin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir. Kalsiyum kanal blokerlerinin itrakonazol ile birlikte uygulanması, özellikle karaciğerde kalsiyum kanal blokerinin metabolizmasındaki azalmaya bağlı ödem olmak üzere advers olay riskinin arttığını göstermiştir.

Siklosporin, takrolimus ve sirolimus:

Nikardipin ve siklosporin, takrolimus veya sirolimusun birlikte uygulanması, plazma siklosporin, takrolimus veya sirolimus düzeylerinin yükselmesine neden olur. Siklosporin, takrolimus veya sirolimus düzeyi izlenmeli ve gerekirse immünosupresan ve/veya nikardipin dozu azaltılmalıdır.

Digoksin

Nikardipinin farmakokinetik çalışmalarda plazma digoksin düzeylerini arttırdığı bildirilmiştir. Nikardipin ile eş zamanlı tedavi başlatıldığında digoksin seviyeleri izlenmelidir.

Tedaviye eklenen diğer ilaçların antihipertansif etkiye katkısı

Nikardipinin antihipertansif etkisini güçlendirebilecek eşzamanlı ilaçlar arasında baklofen, alfa blokerler, trisiklik antidepresanlar, nöroleptikler, opioidler ve amifostin bulunur.

Antihipertansif etkinin azalması

Nikardipin, intravenöz kortikosteroidler ve tetrakosaktid ile kombinasyon halinde (Addison hastalığında replasman tedavisi olarak kullanılan hidrokortizon hariç) antihipertansif etkide azalmaya neden olabilir.

İnhalasyon anestezikleri

Nikardipinin inhalasyon anestezikleriyle birlikte uygulanması, potansiyel bir aditif veya sinerjistik hipotansif etkinin yanı sıra periferik vazodilatörlerle bağlantılı barorefleks kalp hızı artışının anestezikler tarafından inhibisyonuna neden olabilir. Sınırlı klinik veriler, inhale anesteziklerin (örn. izofluran, sevofluran ve enfluran) nikardipin üzerindeki etkilerinin orta düzeyde olduğunu göstermektedir.

Kompetetif nöromusküler blokerler

Sınırlı veriler, nikardipinin, diğer kalsiyum kanal blokerleri gibi, muhtemelen post-junctional bölgede etki ederek nöromusküler bloğu artırdığını göstermektedir. Vekuronyum infüzyon dozu gereksinimleri, nikardipin ile birlikte kullanıldığında azaltılabilir. Neostigmin ile nöromüsküler bloğun tersine çevrilmesi, nikardipin infüzyonundan etkilenmemiş gibi görünmektedir. Ek izleme gerekli değildir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediatrik popülasyon:

Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C'dir.

Gebe kadınlarda nikardipin kullanımı ile ilişkili yeterli ve iyi kontrollü araştırmalar bulunmamaktadır. Bununla birlikte, preeklampsisi olan gebe kadınlarda veya zamanından önce (prematüre) doğum ile ilişkili sınırlı sayıda veri bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/ve-veya/embriyonal/fetal gelişim/ve veya/doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir.

İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

NİNAX'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Sınırlı

farmakokinetik veriler intravenöz nikardipinin birikmediğini ve plasenta ile geçişinin düşük olduğunu göstermiştir.

Klinik uygulamada, sınırlı sayıda gebelikte ilk iki trimesterde nikardipin kullanımı bugüne kadar herhangi bir malformatif veya fetusa özel bir toksik etki göstermemiştir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde şiddetli preeklampsi için nikardipin kullanımı, potansiyel olarak spontan doğum indüksiyonuna müdahale edebilecek istenmeyen bir tokolitik etki üretebilir.

Nikardipin gebelik sırasında tokolitik olarak kullanıldığında (Bkz. Bölüm 4.8), özellikle çoğul gebelik vakalarında (ikiz veya daha fazla), intravenöz yol ve/veya beta-2 agonistlerinin birlikte kullanımı sırasında akut pulmoner ödem gözlenmiştir. Nikardipin, kabul edilebilir başka bir alternatif olmadığı sürece, çoğul gebeliklerde veya kardiyovasküler rahatsızlığı olan hamile kadınlarda kullanılmamalıdır.

Emzirme

Nikardipin ve metabolitleri çok düşük konsantrasyonlarda insan sütüne geçer. Yenidoğanlarda/bebeklerde nikardipinin etkileri hakkında yeterli bilgi yoktur. Nikardipin emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Doğurganlık

Veri yok

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Hayvanlarda yapılan çalışmalarda IV nikardipin ile embriyotoksisite görülmüş fakat teratojenite görülmemiştir; oral yol ile nikardipin verildiğinde ise embriyotoksisite ya da teratojenite ile ilgili herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Bununla birlikte, distosi, düşük doğum ağrılığı, yeni doğanlarda düşük yaşama oranı, yeni doğanlarda yavaş kilo alımı belirtilmiştir. (Bkz. Bölüm 5.3).

Nikardipin hidroklorürün gebelik ve/veya fetüs/yenidoğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

Gebelik süresince hipertansiyon nedeniyle intravenöz nikardipin ile tedavi edilen gebe kadınlarda hipotansiyon, refleks taşikardi, postpartum hemoraji, tokolizis, baş ağrısı, bulantı, baş dönmesi ve yüz kızarması meydana geldiği bildirilmiştir. Geçici fötal kalp hızında yavaşlama ile hiçbir yan etkinin görülmediğinin bildirildiği farklı fötal güvenlilik sonuçları bulunmaktadır.

Yeni doğanlardaki güvenlilik verileri hipotansiyon ve herhangi bir advers olayın gelişmediği aralıkta bildirilmiştir.

Pre-term doğum sırasında IV nikardipin ile tedavi edilen kadınlardaki advers etkiler arasında; pulmoner ödem, dispne, hipoksi, hipotansiyon, taşikardi, baş ağrısı ve injeksiyon bölgesinde flebit bulunmaktadır. Neonatal advers etkiler arasında asidoz (pH <7,25) bulunmaktadır.

Hayvan çalışmalarına göre fötal hasara neden olabilir. Olası yararlar ve riskler göz önüne alınarak uygulanmalıdır.

Vücut yüzey alanı (mg/m)'na göre önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) 8 katı oral dozlar ile ratlarda yürütülen hayvan çalışmalarında, embriyotoksisite meydana gelmemiştir, ancak vücut yüzey alanı (mg/m)'na göre MRHD'nin 24 katı oral dozlar ile tavşanlarda yürütülen çalışmalarda IV nikardipin ile embriyotoksisite görülmüştür. IV nikardipinin gebelik süresince sadece annenin sağlayacağı yarar açıkça fetüsun maruz kalacağı risklerden fazla olduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Embriyofötal toksisite çalışmalarında, nikardipin intravenöz olarak gebe rat ve tavşanlara organogenesis sırasında vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD 0,14 katı (5 mg/kg/gün) (ratlara) ve vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD 0,03 katı (0,5 mg/kg/gün) (tavşanlara) dozlarına kadar uygulanmıştır. Bu dozlarda embriyotoksisite veya teratojenite görülmemiştir. Ratlarda vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m2) MHRD 0,27 katı (10 mg/kg/gün) ve tavşanlarda vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD 0,05 katı (1 mg/kg/gün) dozlarda embriyotoksisite görülmüş ancak teratojenite görülmemiştir.

Diğer hayvan çalışmalarında, gebe Japon Beyaz tavşanlara oral nikardipin organogenesis sırasında vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD'nin 8 ve 24 katı (50 ve 150 mg/kg/gün) dozlarda verilmiştir. Yüksek dozlarda embriyotoksisite maternal toksisite işaretleri ile görülmüştür (maternal kilo alımı belirgin olarak baskılanmıştır). Organogenesis sırasında vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD'nin 16 katı (100 mg nikardipin/kg/gün) oral nikardipin Yeni Zelanda albino tavşanlara verilmiştir. Anlamlı maternal mortalite görülürken, fetus üzerine hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Gestasyonun 6. gününden 15. gününe kadar vücut yüzey alanı esasına göre (mg/m) MHRD'nin 8 katı (100 mg /kg/gün) dozlarda oral nikardipin alan ratlarda embriyotoksisite veya teratojenite olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır ancak, distosi, azalmış doğum ağırlığı, azalmış hayatta kalan neonat ve azalmış neonatal kilo alımı kaydedilmiştir.

Laktasyon dönemi

Nikardipin az miktarda insan sütüne geçmektedir. Postpartum dönemde anne sütü ile nikardipine maruz kalan 18 infantta, günlük infant dozu 0,3 mcg'dan daha az olarak hesaplanmıştır ve hiçbir advers etki gözlenmemiştir. Emziren annelerde nikardipin kullanılırken bebeklerin olası maruziyetleri göz önüne alınmalıdır. Doğum sonrası 4 ila 14 günleri arasında oral nikardipin alan 11 kadın ile yapılan bir çalışmada; 4 kadın 40-80 mg/gün hemen-salınımlı nikardipin, 6 kadın 100-150 mg/gün sürekli-salınımlı nikardipin ve bir kadın günlük 120 mg intravenöz nikardipin almıştır. Pik süt konsantrasyonları 7,3 mcg/l (1,9-18,8

aralığında) ve ortalama süt konsantrasyonu 4,4 mcg/L 9 (1,3-13,8 aralığında) bulunmuştur. İnfantlar kiloya göre maternal oral dozun ortalama %0,073'ünü ve kiloya göre göre maternal intravenöz dozun ortalama %0,14'ünü almaktadır.



Bir diğer çalışmada, preeklampsi tedavisi gibi acil postpartum dönemde ortalama 1,9 gün süreyle intravenöz nikardipin alan 7 kadında, spesifik olmayan zamanlarda 34 süt numunesi elde edilmiştir ve nikardipin numunelerin %82'sinde belirlenememiştir (<5 mcg/L). 1 – 6,5 mg/saat dozlarda nikardipin alan dört kadının 6 süt numunesinde nikardipinin tespit edilebilir düzeylerde (5,1 – 18,5 mcg/L aralığında) olduğu görülmüştür. En yüksek konsantrasyon 18.,5 mcg/L, 5,5 mg/saat nikardipin alan bir kadında bulunmuştur. Anne sütü ile beslenen infantlarda yaklaşık maksimum doz <0,3 mcg/gün ya da 1 kg bir bebekte terapötik dozun %0,015 – 0,004'ü arasındadır.

Üreme yeteneği (fertilite)

İnsanlarda üreme yeteneği üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Nikardipin ile yapılan hayvan çalışmalarında fertilite bozukluğu görülmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Bu ilaç sadece tıbbi gözetim altında sağlık kuruluşlarında ve intravenöz yol ile uygulanmaktadır. Baş dönmesi olası yan etkileri arasındadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Nikardipin uygulaması ile deneyimlenen advers etkiler nikardipinin vazodilatör etkilerine bağlıdır. En sık görülen etkiler baş ağrısı, baş dönmesi, periferik ödem, çarpıntı ve flushing şeklindedir.

Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası ya da literatürde nikardipin uygulaması ile ilişkilendirilmiş raporlanan advers etkiler aşağıdaki şekilde gruplandırılmıştır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Kan ve lenf sistemi bozuklukları

Bilinmiyor : Trombositopeni

Bağışıklık sistemi bozuklukları

Bilinmiyor : Anafilaktik reaksiyonlar

Sinir sistemi bozuklukları

Çok yaygın : Baş ağrısı

Yaygın : Baş dönmesi

Bilinmiyor : Konfüzyon, hipertoni

Kardiyak bozukluklar

Yaygın : Alt ekstremite ödemi, çarpıntı, hipotansiyon, taşikardi Bilinmiyor : Atriyoventriküler blok, anjina pektoris

Vasküler bozukluklar

Yaygın : Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal bozuklukları

Bilinmiyor : Pulmoner ödem *

Gastrointestinal bozukluklar

Yaygın : Bulantı, kusma

Bilinmiyor : Paralitik ileus

Deri ve deri altı doku bozuklukları

Yaygın : Flushing

Bilinmiyor : Eritem

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Bilinmiyor : Filebit

Araştırmalar

Bilinmiyor : Karaciğer enzimlerinde yükselme

* gebelikte tokolitik olarak kullanım sırasında bildirilen vakalar da vardır (Bkz. Bölüm 4.6)

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; eposta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Nikardipin hidroklorür ile doz aşımı potansiyel olarak belirgin hipotansiyon, bradikardi, çarpıntı, al basması, uyuşukluk, kollaps, periferik ödem, konfüzyon, geveleyerek konuşma ve hiperglisemi ile sonuçlanabilir. Laboratuvar hayvanlarında doz aşımı ayrıca geri dönüşümlü karaciğer fonksiyon anormallikleri, sporadik fokal hepatik nekroz ve ilerleyici atriyoventriküler iletim bloğu ile sonuçlanmıştır.

Oral nikardipin ile birkaç doz aşımı bildirilmiştir. Yetişkin bir hasta belirtildiğine göre 600 mg hemen-salımlı oral nikardipin ve diğer hasta 2160 mg sürekli salımlı nikardipin formülasyonu almıştır. Semptomlar arasında belirgin hipotansiyon, bradikardi, çarpıntı, kızarma, uyku hali, konfüzyon ve konuşma bozukluğu bulunmaktadır. Tüm semptomlar sekel bırakmaksızın çözülmüştür. 1 yaşındaki bir hasta standart 30 mg nikardipin kapsül içerisindeki tozun yarısını içmiş ve doz aşımı görülmüştür. Çocuk asemptomatik olarak izlenmiştir.

Laboratuvar hayvanlarından elde edilen sonuçlara göre, letal doz aşımı sistemik hipotansiyon, bradikardi (taşikardi başlamasını takiben) ve progresif atrioventriküler iletim bloğuna neden olabilir. Çok yüksek doz nikardipin alan bazı hayvan türlerinde geri dönüşümlü hepatik fonksiyon anormallikleri ve sporadik fokal hepatik nekroz kaydedilmiştir.

Tedavi

Doz aşımı durumunda, kalp ve solunum fonksiyonunun izlenmesi dahil olmak üzere rutin önlemlerin kullanılması tavsiye edilir. Genel destekleyici önlemlere ek olarak, kalsiyum giriş blokajının etkilerini sergileyen hastalarda intravenöz kalsiyum preparatları ve vazopresörler klinik olarak endikedir. Majör hipotansiyon, herhangi bir plazma hacmi genişleticinin intravenöz infüzyonu ve bacaklar yükseltilmiş olarak sırtüstü pozisyon ile tedavi edilebilir.

Nikardipin diyalize edilemez.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.