4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NİTİNAB,

-Yeni tanı konmuş Philadelphia kromozomu pozitif kronik miyeloid lösemili (Ph+ KML) yetişkin hastalarda kronik evre tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Tedavi, klinik yarar gözlendiği sürece veya kabul edilemez toksisite ortaya çıkana kadar sürdürülmelidir.

Bir dozun atlanması durumunda, hasta ilave bir doz almayıp, reçete edilen bir sonraki doz ile devam etmelidir.

NİTİNAB için önerilen doz günde iki kez 300 mg'dır.

Günde bir kez 400 mg dozu için (bkz. aşağıda doz ayarlamaları), 200 mg kapsüller mevcuttur.

Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilen ve kalıcı derin moleküler yanıt elde eden kronik fazdaki yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif KML hastaları (MY4.5)

En az 3 yıl süreyle günde iki kez 300 mg dozunda NİTİNAB ile tedavi edilmiş olan kronik fazdaki uygun yetişkin Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) KML hastalarında, tedavinin kesilmesinden hemen önce eğer derin moleküler yanıt en az bir yıl süreyle kalıcı olmuşsa, tedavinin kesilmesi düşünülebilir. NİTİNAB tedavisinin kesilmesi süreci, KML hastalarının tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

NİTİNAB tedavisini bırakan uygun hastalar BCR-ABL transkript düzeylerini ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımlarını bir yıl süreyle her ay, ardından ikinci yılda 6 haftada bir ve sonrasında 12 haftada bir ölçtürmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri izlemi, Uluslararası Ölçekte (IS) moleküler yanıt düzeylerini ölçmek üzere valide edilmiş olan, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0.0032 IS) hassasiyete sahip bir kantitatif tanı testi ile gerçekleştirilmelidir.

Tedavisiz faz sırasında doğrulanmış MY4 (MY4=BCR-ABL/ABL ≤%0.01 IS) yanıtını kaybeden fakat MMY (MMY=BCR-ABL/ABL ≤%0.1 IS) yanıtını kaybetmeyen hastalarda BCR-ABL transkript düzeyleri, BCR-ABL düzeyleri MY4 ile MY4.5 arası bir aralığa dönene kadar 2 haftada bir izlenmelidir. BCR-ABL düzeylerinin arka arkaya en az 4 ölçümde MMY ile MY4 arasında korunduğu hastalar orijinal izlem planına geri dönebilir.

MMY'yi kaybeden hastalar, remisyon kaybının meydana geldiğinin bilindiği tarihi izleyen 4 hafta içinde tedaviye yeniden başlamalıdır. Eğer hastada tedavi kesilmeden önce doz azaltımı yapılmışsa, NİTİNAB tedavisi, günde iki kez 300 mg ya da günde bir kez 400 mg şeklinde azaltılmış doz düzeyinde yeniden başlatılmalıdır. NİTİNAB tedavisine yeniden başlayan hastalar, MMY tekrar elde edilene kadar ayda bir ve sonrasında 12 haftada bir BCR-ABL transkript düzeylerini ölçtürmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Doz ayarlamaları ya da doz değişiklikleri:

Temelde yatan lösemi ile ilişkili olmayan hematolojik toksisiteler (nötropeni, trombositopeni) nedeniyle NİTİNAB tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Nötropeni ve Trombositopeni için Doz Ayarlamaları

Yeni tanı konmuş KML kronik evre 300 mg 2x1

ANC * <1 x 10 /L ve/veya trombosit sayısı <50 x 10 /L

trombosit >50 x 10 /L ise 2 hafta içinde önceki dozdan başlanır bir kez 400 mg olacak şekilde azaltılması gerekebilir.

Nilotinib kesilir ve kan sayımı izlenir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NİTİNAB, nilotinibe ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. Nilotinib kullanımı ile ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle NİTİNAB, hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullanılmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nilotinib QT intervalini uzatmaktadır. NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmeli ve tedavi sırasrnda periyodik olarak kontrol edilmelidir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endike olduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

Nilotinib alan hastalarda ani ölüm vakaları raporlanmıştır. NİTİNAB hipokalemi, hipomagnezemi veya uzun QT sendromlu hastalarda kullanılmamalıdır.

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen ilaçlarla birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır.

İlaç alınmadan en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az l saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir.

QT Uzaması:

Nilotinibin konsantrasyona bağlı olarak erişkin ve pediyatrik hastalarda yüzey EKG'sinde QT aralığı ölçümü ile kardiyak ventriküler repolarizasyonu uzattığı gösterilmiştir.

Faz III çalışmasında yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik faz hastalarında kararlı durumda başlangıca göre ortalama QTcF (Fridericia yöntemi ile düzeltilen QT) aralığı ortalama zamanı günde 2 kez nilotinib 300 mg grubunda 6 milisaniye olmuştur. Günde 2 kez 300 mg olan önerilen dozda hiçbir hastada mutlak QTcF 480 milisaniye üzerine çıkmamıştır ve torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

Hastalardakilere benzer maruziyetlerin gözlendiği bir sağlıklı gönüllü çalışmasında, plasebo kolunun çıkarıldığı ortalama QTcF değişimi başlangıca göre 7 milisaniye (güven aralığı ±4 milisaniye) olarak bulunmuştur. Hiçbir denekte 450 milisaniyenin üzerinde bir QTcF gözlenmemiştir. İlave olarak, çalışma sırasında klinik olarak anlamlı bir aritmi vakası meydana gelmemiştir. Özellikle de, hiçbir torsades de pointes (geçici ya da uzun süreli) epizodu gözlenmemiştir.

Nilotinib besinlerle ve/veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte yanlış biçimde alındığında QT aralığında anlamlı uzama meydana gelebilir. Bu nedenle, besinlerle birlikte uygulamaktan ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri ve/veya QT'yi uzatma potansiyeli olduğu bilinen tıbbi ürünlerle birlikte kullanımdan kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve bölüm 4.5).

Hipokalemi ve hipomagnezemi varlığı, hastaları QT uzamasının görülmesi açısından riske maruz bırakabilir. QT aralığı uzaması hastaları ölümcül sonuç riskine maruz bırakabilir. Tedavi başlanmadan hipokalemi yadahipomagnezemivarsadüzeltilmelidir ve tedavi boyunca

QTc (düzeltilmiş QT) aralığında uzama görülen veya uzama riski olan aşağıdaki hastalarda NİTİNAB kullanılmamalıdır:

− uzun QT sendromu olanlar,

− yakın tarihli miyokard infarktüsü, konjestif kalp yetmezliği, stabil olmayan angina veya klinik anlamlı bradikardi dahil kontrol edilemeyen veya önemli kardiyak hastalığı olanlar,

− antiaritmik ürünlerin veya QT aralığının uzamasına neden olan diğer ürünleri kullananlar.

QTc aralığının etkilenip etkilenmediğinin yakından takip edilmesi önerilir. NİTİNAB tedavisine başlamadan önce bazal EKG, başladıktan sonra 7. günde ve klinik olarak endike olduğu takdirde daha sonra tekrar EKG çekilmesi uygundur.

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir.

Miyelosupresyon:

Nilotinib tedavisinin genellikle trombositopeni, nötropeni ve anemi ile ilişkisi olabilir (Ulusal kanser enstitüsü, Genel toksisite kriteri Derece 3/4). Akselere Faz (AF) KML hastalarında bu durumlar daha sık meydana gelmektedir. Tedavinin ilk 2 ayı süresince 2 haftada bir ve daha sonra ayda bir ya da klinik olarak endike olduğu şekilde tam kan sayımı yapılmalıdır. Miyelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olup, çoğunlukla tedaviye geçici olarak ara verilerek ya da doz azaltılarak kontrol altına alınmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Ani Ölüm:

Kalp hastalığı öyküsü veya anlamlı kardiyak risk faktörleri bulunan imatinib dirençli veya intolere kronik ve akselere faz KML hastalarında, klinik çalışmalarda nilotinib kullanımı ile nadiren (%0,1-1) ani ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu hastalarda sıklıkla altta yatan maligniteye ek olarak komorbiditelerin de mevcut olduğu görülmüş ve eş zamanlı ilaç kullanımı tespit edilmiştir. Ventriküler repolarizasyon anomalilerinin de katkı sağlayan faktörler olabileceği düşünülmüştür. Yeni tanı konmuş Ph+ KML kronik fazda, Faz III çalışmasında ani ölüm vakası bildirilmemiştir.

Sıvı tutulumu:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada ilaçla bağlantılı sıvı tutulumunun plevral efüzyon, pulmoner ödem ve perikard efüzyonu gibi şiddetli formları yaygın olmayan sıklıkla (%0,1 ila %1) gözlenmiştir. Pazarlama sonrası bildirimlerde benzer olaylar gözlenmiştir. Beklenmedik, hızlı kilo alımı dikkatle incelenmelidir. Nilotinib ile tedavi sırasında şiddetli sıvı tutulumuna dair belirtiler ortaya çıkarsa, etiyolojisi değerlendirilmeli ve hasta bu doğrultuda tedavi edilmelidir (bkz. bölüm Pozoloji ve uygulama şekli / Advers reaksiyonlar için doz ayarlamaları / Hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları).

Kardiyovasküler olaylar:

Kardiyovasküler olaylar yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen randomize bir Faz III nilotinib çalışmasında bildirilmiştir ve pazarlama sonrası raporlarda gözlenmiştir. Klinik çalışmada 60,5 ay medyan tedavi süresiyle 3 / 4. derece kardiyovasküler olaylar şunları kapsamıştır: periferik arter hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %1,4 ve %1,1); iskemik kalp hastalığı (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla %2,2 ve

%6,1) ve iskemik serebrovasküler olaylar (günde iki kere 300 mg ve 400 mg grubunda sırasıyla

kardiyovasküler durumu değerlendirilmeli ve kardiyovasküler risk faktörleri standart kılavuzlara uygun olarak izlenmeli ve aktif olarak tedavi edilmelidir (bkz. bölüm 4.2).

Hepatit B reaktivasyonu:

Hepatit B virüsü (HBV) kronik taşıyıcısı olan hastalarda, BCR-ABL tirozin kinaz inhibitörleri ile tedavi sonrası, Hepatit B reaktivasyonu ortaya çıkmıştır. Bazı vakalar, karaciğer nakli veya ölüme sebep olan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ile sonuçlanmıştır.

NİTİNAB tedavisine başlanmadan önce, hastalar HBV enfeksiyonu açısından test edilmelidir. Pozitif HBV serolojisine sahip (aktif hastalığı olanlar dahil) ve tedavi sırasında HBV enfeksiyonu için pozitif test sonucu veren hastalarda, tedavi başlatılmadan önce karaciğer hastalığı ve HBV tedavisi konusunda uzman hekimlere danışılmalıdır. NİTİNAB ile tedaviye ihtiyaç duyan HBV taşıyıcıları, tedavi boyunca ve tedavi sonlandırıldıktan sonra birkaç ay boyunca aktif HBV enfeksiyonu bulgu ve belirtileri için yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında özel izlem

Tedavinin kesilmesi için uygunluk

Tipik BCR-ABL transkriptleri olan e13a2/b2a2 veya e14a2/b3a2'yi eksprese ettiği doğrulanan uygun hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Hastaların, kantitatif BCR-ABL ölçümüne, moleküler yanıtın derinlik değerlendirmesine ve NİTİNAB ile tedavinin kesilmesinden sonra olası bir moleküler remisyon kaybının tespitine olanak verebilecek tipik BCR-ABL transkriptleri olmalıdır.

Tedavisi kesilen hastaların izlemi

Tedavinin kesilmesine uygun hastalarda BCR-ABL transkript düzeylerinin sık izlemi, en az MY4.5 (BCR-ABL/ABL ≤%0.0032 IS) hassasiyeti ile moleküler yanıt düzeylerini ölçeceği valide edilmiş olan kantitatif bir tanı testi ile gerçekleştirilmelidir. BCR-ABL transkript düzeyleri, tedavi kesilmeden önce ve kesilme sürecinde değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.1).

Major moleküler yanıt kaybının (MMY=BCR-ABL/ABL ≤%0.1 IS) meydana geldiği bilinen tarihi izleyen 4 hafta içerisinde tedaviye yeniden başlanması gerekmektedir. Tedavisiz faz sırasında moleküler relaps meydana gelebilir ve uzun süreli veriler henüz hazır değildir. Bu nedenle, olası bir remisyon kaybını belirleyebilmek için BCR-ABL transkript düzeylerinin ve diferansiyelli (lökosit formülü de içeren) tam kan sayımlarının sık izlemi çok önemlidir (bkz. bölüm 4.2). Tedaviye yeniden başlandıktan sonra 3 ay içinde MMY elde edemeyen hastalarda BCR-ABL kinaz bölge mutasyon testinin yapılması gerekir.

Laboratuar testleri ve takip:

Kan Lipidleri:

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %1,1'inde total kolesterolde derece 3/4 (genel toksisite) artışlar görülmüştür; öte yandan, günde iki kez 300 mg doz grubunda derece 3/4 artışlara rastlanmamıştır. Lipid profilleri NİTİNAB tedavisi başlatılmadan önce belirlenmeli ve tedavi başlatıldıktan 3 ve 6 ay sonra ve kronik tedavi sırasında en az yılda bir kez değerlendirilmelidir. (bkz. bölüm 4.2). HMG CoA reduktaz inhibitörüne (Lipid düşürücü ajan) ihtiyaç olursa, belirli HMG CoA reduktaz inhibitörleri de CYP3A4 yolağı ile metabolize edildiğinden, tedavi

başlatılmadan önce bölüm 4.5'e başvurulmalıdır (Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler)

Kan glukozu

Yeni tanı konmuş KML hastalarında yürütülen bir Faz III çalışmada, günde iki kez 400 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların %6.9'unda kan glukozunda Derece 3/4 artış ve günde iki kez 300 mg ile tedavi edilen hastaların %7.2'sinde kan glukozunda Derece 3/4 artış gözlenmiştir. Glukoz düzeylerinin NİTİNAB ile tedavi başlatılmadan önce değerlendirilmesi ve tedavi sırasında klinik olarak gerekli olduğu şekilde izlenmesi önerilmektedir (bkz. 4.2). Test bulgularına göre tedaviye karar verilirse, hekimler yerel uygulama standartları ve tedavi kılavuzlarını izlemelidir.

İlaç Etkileşimleri:

NİTİNAB'ın güçlü CYP3A4 inhibitörü (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromisin, telitromisin, ritonavir) olan ajanlarla bir arada uygulanmasından kaçınılmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve bölüm 4.5). Bu ilaçlardan herhangi biriyle tedavi gerekli olduğunda, mümkünse NİTİNAB tedavisine ara verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.5). NİTİNAB tedavisine geçici olarak ara verilmesi mümkün değilse, hastanın QT aralığının uzaması açısından yakından izlenmesi gereklidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5 ve bölüm 5.2).

NİTİNAB'ın potent CYP3A4 indükleyicileri olan tıbbi ürünlerle (fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort vb.) eş zamanlı olarak uygulanması, nilotinibe maruziyeti klinik olarak anlamlı bir dereceye kadar düşürebilir. Bu nedenle, NİTİNAB alan hastalarda CYP3A4 indükleme potansiyeli daha düşük olan alternatif terapötik ajanların eş zamanlı kullanımı tercih edilmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Besin Etkisi:

Nilotinibin biyoyararlanımı gıdalarla artmaktadır. NİTİNAB yemekle birlikte alınmamalıdır ve öğünden en az 2 saat öncesine kadar ve ilaç alındıktan sonra en az 1 saat herhangi bir gıda tüketilmemelidir (bkz. bölüm 4.2, bölüm 4.5). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler hiçbir zaman tüketilmemelidir.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği nilotinibin farmakokinetiği üzerinde hafif derecede bir etki gösterir. Tek dozluk 200 mg nilotinib uygulaması, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda EAA değerinde, hepatik fonksiyonu normal olan bir kontrol grubuna karşı sırasıyla %35, %35 ve %19 artışa neden olmuştur. Nilotinibin öngörülen kararlı durum Cdeğeri sırasıyla %29,

%18 ve %22 artış göstermiştir. Klinik çalışmalara ALT ve/veya AST düzeyi normal aralığın üst sınırının 2,5 mislinden fazla (ya da hastalığa bağlı ise 5 mislinden fazla) ya da toplam bilirubin düzeyi normal aralığın üst sınırının 1,5 mislinden fazla olan hastalar dahil edilmemiştir. Nilotinib çoğunlukla karaciğer aracılığıyla metabolize edilmektedir. NİTİNAB karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Serum Lipaz:

Serum lipaz düzeylerinde yükselme gözlenmiştir. Pankreatit öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Abdominal semptomlarla birlikte izlenen lipaz yükselmesi olgularında doza ara verilmemeli ve pankreatit tanısını dışlamak için uygun tanı yöntemlerine başvurulmalıdır.

Elektrolit Anormallikleri:

NİTİNAB uygulamasına başlanmadan önce hipokalemi veya hipomagnazemi düzeltilmeli ve tedavi sırasında periyodik olarak kontrol edilmelidir. Hipokalemi ve hipomagnezemisi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Total Gastrektomi:

Total gastrektomi geçiren hastalarda nilotinibin biyoyararlanımı azalabilir (bkz. bölüm 5.2). Bu hastaların daha sık takip edilmesi düşünülmelidir

Tümör Lizis Sendromu:

Tümör Lizis Sendromunun (TLS) meydana gelme olasılığı nedeniyle, nilotinib tedavisine başlanmadan önce klinik açıdan anlamlı dehidratasyonun düzeltilmesi ve yüksek ürik asit düzeylerinin tedavi edilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.8).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NİTİNAB, eğer klinik endikasyon mevcut ise eritropoietin veya granülositkoloni uyarıcı faktör (G-CSF) gibi hematopoetik büyüme faktörleri ile kombinasyon halinde verilebilir. Eğer klinik olarak endike ise hidroksiüre veya anagrelid ile verilebilir.

Nilotinib ağırlıklı olarak karaciğerde metabolize olup CYP3A4'ün oksidatif metabolizmaya katkısı olan başlıca faktör olması beklenir. Nilotinib ayrıca çoklu organ dışa akış pompası P- glikoproteinin (P-gp) bir substratıdır. Bu nedenle, sistemik emilen nilotinibin absorpsiyonu ve sonraki eliminasyonu CYP3A4 ve/veya Pgp'yi etkileyen ilaçlar tarafından etkilenebilir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını arttırabilecek ilaçlar:

İmatinib (P-gp ve CYP3A4'ün bir substratı ve moderatörü) ile kombinasyon halinde verilen nilotinib ile yapılan bir Faz I çalışmada her iki ilaç da CYP3A4 ve/veya PgP üzerinde hafif bir inhibitör etki göstermiştir. Bu iki ilaç eş zamanlı olarak uygulandığında, imatinibin EAA değeri

%18 - %39, nilotinibin EAA değeri ise %18 - %40'a yükselmiştir. Bu değişikliklerin klinik önemi olması muhtemel değildir.

Sağlıklı deneklerde güçlü CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulandığında nilotinibin biyoyararlanımı 3 misli artmıştır. Bu nedenle güçlü CYP3A4 inhibitörleri (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisin dahil olmakla birlikte bunlarla sınırlı değildir) ile eş zamanlı tedaviden kaçınılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 4.4). Nilotinibe artmış maruziyet aynı zamanda orta güçte CYP3A4 inhibitörleri ile de beklenebilir. CYP3A4 inhibisyonuna yol açmayan ya da minimum düzeyde yol açan alternatif ilaçlarla eşzamanlı tedavi düşünülmelidir.

Nilotinibin serum konsantrasyonlarını azaltabilecek ilaçlar:

Potent bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin nilotinib Cdeğerini %64 azaltır ve nilotinib EAA'sını %80 azaltır. Rifampisin ve nilotinib bir arada kullanılmamalıdır.

CYP3A4 aktivitesini indükleyen ilaçlar nilotinibin metabolizmasını artırmak suretiyle plazma konsantrasyonlarını azaltabilir. CYP3A4'ü indükleyen ilaçların (örneğin; fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John's Wort) eşzamanlı kullanımı nilotinibe olan maruziyeti azaltabilir. CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda, nispeten düşük bir indüksiyon potansiyeline sahip alternatif ajanların kullanımı düşünülmelidir.

Nilotinibin çözünürlüğü pH'a bağlıdır ve yüksek pH'da daha az çözünür. 5 gün boyunca günde bir kere 40 mg esomeprazol alan sağlıklı gönüllülerde, gastrik pH belirgin biçimde artmış, fakat nilotinibin emilimi sadece orta düzeyde bir düşüş göstermiştir (C'ta %27 düşüş ve EAA

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozu famotidinden 10 saat sonra ve 2 saat önce uygulandığında nilotinibin farmakokinetiğinde anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu nedenle, H2 blokörü ile eşzamanlı kullanım gerekli olduğunda, NİTİNAB dozundan yaklaşık 10 saat önce ve yaklaşık 2 saat sonra uygulanabilir.

Yukarıda bahsedilen aynı çalışmada, 400 mg'lık tekli nilotinib dozundan 2 saat önce veya sonra bir antasid uygulaması da (alüminyum hidroksit/magnezyum hidroksit/simetikon) nilotinib farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Bu nedenle, gerekli olduğunda, NİTİNAB dozundan yaklaşık 2 saat önce veya 2 saat sonra bir antasid uygulanabilir.

Sistemik konsantrasyonları nilotinib tarafından değiştirilebilen ilaçlar:

Nilotinib CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ve UGT1A1'in in vitro olarak görece güçlü inhibitörü olup, en düşük Ki değeri CYP2C9 içindir (Ki=0.13 mikroM).

Sensitif bir CYP2C9 substratı olan 25 mg varfarin ile sağlıklı gönüllülerle yürütülen tek doz ilaç-ilaç etkileşimi çalışmasında 800 mg nilotinib, varfarinin farmakokinetik parametrelerinde ve protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalize oran (INR) ile ölçüldüğünde varfarin farmakodinamiğinde herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. Kararlı durum verisi bulunmamaktadır. Bu çalışma, varfarin ile nilotinib arasında klinik açıdan anlamlı ilaç-ilaç etkileşiminin varfarinin 25 mg'a kadarki dozlarında daha az olası olduğunu göstermektedir. Kararlı durum verileri bulunmadığından varfarin tedavisine başlandıktan sonra (en az ilk 2 hafta boyunca) varfarin farmakodinamik parametrelerinin (INR ya da PT) kontrolü önerilir.

KML hastalarında 12 gün süreyle günde iki kez 400 mg dozunda uygulanan nilotinib, oral midazolamın (CYP3A4 substratı) sistemik maruziyetini (EAA ve C) sırasıyla 2.6 kat ve 2.0 kat artırmıştır. Nilotinib orta kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörüdür. Bunun sonucu olarak, temelde CYP3A4 ile metabolize olan diğer ilaçların (örn. belirli HMG-CoA redüktaz inhibitörleri) sistemik maruziyeti, nilotinib ile bir arada uygulamada artabilir. CYP3A4 substratları olan ve dar terapötik indekse sahip ilaçlar (bunlarla sınırlı olmamakla birlikte alfentanil, siklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus ve takrolimus dahil) nilotinib ile bir arada uygulandığında uygun izlem ve doz ayarlaması gerekli olabilir.

Anti-aritmik ilaçlar ve QT uzamasına neden olabilecek diğer ilaçlar:

Nilotinib; amiodaron, disopiramid, prokainamid, kinidin ve sotatol gibi anti-aritmik tıbbi ürünleri kullanan hastalar dahil QT aralığı uzaması görülmüş veya bu durumun gelişebileceği hastalarda ve klorokin, halofantrin, klaritromisin, haloperidol, metadon ve moksifloksasin gibi QT uzamasına yol açabilecek diğer tıbbi ürünleri kullanan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.4).

Besin Etkileşimleri:

Nilotinibin emilimi, yemekle birlikte alındığında artarak, daha yüksek bir serum konsantrasyonuna yol açmaktadır (bkz. Bölüm 4.2, Bölüm 4.4 ve Bölüm 5.2). Greyfurt suyu ya da CYP3A4'ü inhibe ettiği bilinen diğer besinler tüketilmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, NİTİNAB tedavisi sırasında ve bitiminden 2 hafta sonrasına kadar çok etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulamaları tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Nilotinibin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. NİTİNAB gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. NİTİNAB, kadının klinik durumu nilotinib ile tedavi gerektirmedikçe gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebelik sırasında kullanılırsa, hasta fetüs için potansiyel risk konusunda bilgilendirilmelidir.

Eğer nilotinib ile tedavi edilmekte olan bir hasta gebelik düşünüyorsa, Bölüm 4.2 ve 4.4'te tarif edilen tedavinin kesilmesine uygunluk kriterlerine dayalı olarak tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Tedavisiz remisyon (TFR) denenirken hastalarda gebeliklere ilişkin sınırlı miktarda veri mevcuttur. Eğer TFR fazında gebelik planlanıyorsa hasta, gebelik sırasında NİTİNAB tedavisine olası bir yeniden başlama gerekliliği konusunda bilgilendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Nilotinibin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilmiş toksikolojik veriler, nilotinibin sütle atıldığını göstermektedir. Yeni doğanlar/bebekler için risk olasılık dışı bırakılamadığından, NİTİNAB tedavisi sırasında ve son dozdan sonraki 2 hafta boyunca kadınların emzirmemesi gerekir.

Üreme yeteneği /Fertilite

Hayvan çalışmaları erkek ve dişi sıçanlarda fertilite üzerinde etki göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Nilotinibin araç ve makine kullanma becerisi üzerinde etkisi yoktur ya da göz ardı edilebilir etkiye sahiptir. Baş dönmesi, yorgunluk, görme bozukluğu ya da güvenli taşıt kullanma ya da makine kullanma yeteneği üzerinde potansiyel bir etkiye sahip diğer istenmeyen yan etkiler yaşayan hastalar, bu yan etkiler devam ettiği sürece bu aktiviteleri gerçekleştirmemelidir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşağıda tarif edilen veriler, kronik fazla Ph+ KML tanısı yeni koyulan ve günde iki kez 300 mg nilotinib ile tedavi edilen hastalardaki randomize Faz III çalışmanın 279 hastasında nilotinibe maruziyeti yansıtmaktadır. Birinci basamak tedavi olarak nilotinib ile tedavi edilmiş

olan KML hastalarında nilotinib tedavisinin kesilmesi çalışmasına ait güvenlilik verileri de sunulmaktadır.

Medyan maruziyet süresi 60,5 aydır (aralık 0.1-70,8 ay).

En sık (≥%10) hematolojik olmayan advers reaksiyonlar döküntü, kaşıntı, baş ağrısı, bulantı, yorgunluk, saç dökülmesi, kas ağrısı ve üst karın ağrısı olmuştur. Bu advers reaksiyonların çoğu hafif ile orta şiddettedir. Kabızlık, deri kuruluğu, asteni, kas spazmları, ishal, eklem ağrısı, karın ağrısı, kusma ve periferik ödem daha az sıklıkla görülmüştür (<%10 ve ≥%5), hafif ila orta şiddettedir, kontrol edilebilirdir ve genellikle dozun azaltılmasını gerektirmemiştir.

Tedavi kaynaklı hematolojik toksisiteler miyelosüpresyonu içermiştir: trombositopeni (%18), nötropeni (%15) ve anemi (%8). Biyokimyasal advers ilaç reaksiyonları alanin aminotransferaz artışı (%24), hiperbilirubinemi (%16), aspartat aminotransferaz artışı (%12), lipaz artışı (%11), kan bilirubin artışı (%10), hiperglisemi (%4), hiperkolesterolemi (%3) ve hipertrigliseridemiyi (<%1) içermektedir. Plevral ve perikardiyal efüzyonlar, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, günde iki kez nilotinib 300 mg alan hastaların sırasıyla %2 ve <%1'inde görülmüştür. Gastrointestinal kanama, nedensellik ilişkisine bakılmaksızın, bu hastaların %3'ünde bildirilmiştir.

Kararlı durumda ortalama zaman için averajı alınan QTcF aralığında başlangıca göre değişiklik 6 milisaniye bulunmuştur. Hiçbir hastada çalışmada incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında

>500 milisaniye mutlak QTcF değeri söz konusu olmamıştır. Başlangıç değeri ile karşılaştırıldığında 60 milisaniyeyi aşan QTcF artışı, incelenen tıbbi ürün kullanımı sırasında hastaların <%1'inde gözlenmiştir. Herhangi bir ani ölüm ya da torsade de pointes (geçici veya sürekli) epizodu gözlenmemiştir. Tedavi sırasında herhangi bir zamanda ortalama sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) başlangıç değerinden bir düşüş gözlenmemiştir. Tedavi sırasında hiçbir hastada <%45 LVEF ya da LVEF değerinde %15'ten fazla mutlak azalma olmamıştır.

Advers olaylara bağlı olarak tedaviden ayrılma hastaların %10'unda gözlenmiştir. En sık bildirilen yan etkiler:

Tüm nilotinib klinik çalışmalarında hastaların en az %5'inde bildirilen ve hematolojik olmayan advers ilaç reaksiyonları (laboratuvar anormallikleri dışında) aşağıda verilmektedir:

Bu olaylar, aşağıdaki sistem kullanılarak, en sık gözlenen ilk sırada yer almak üzere görülme sıklıklarına ve her bir sıklık grubu içindeki advers ilaç reaksiyonları azalan ciddiyetlerine göre sıralanmıştır. Ayrıca her bir advers ilaç reaksiyonu için ilgili sıklık kategorisinde aşağıdaki (CIOMS III) dönüşüm temel alınmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) Randomize Faz III çalışmada günde iki kez 300 mg nilotinib ile tedavi edilen hastaların en az %5'inde bildirilen hematoloji dışı advers olaylar (laboratuvar anormallikleri hariç) aşağıda listelenmektedir:

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş ağrısı

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Üst karın ağrısı, bulantı

Yaygın: Karın ağrısı, dispepsi, kabızlık, diyare, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları Çok yaygın: Döküntü, kaşıntı, alopesi Yaygın: Kuru cilt

Kas-iskelet bozukluklar ve bağdoku ve kemik hastalıkları:

Çok yaygın: Miyalji

Yaygın: Kas spazmları, ekstremitede ağrı, artralji

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

Çok yaygın: Yorgunluk Yaygın: Asteni, periferik ödem

Klinik çalışmalardan elde edilen ilave veriler

Aşağıdaki advers ilaç olayları, nilotinib ile gerçekleştirilen tüm klinik çalışmalarda %5'den düşük bir sıklıkta bildirilmiştir (çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor kategorisindedir). Yukarıya dahil edilmeyen, laboratuvar bulguları kapsamındaki çok yaygın advers olaylar (≥1/10) aşağıda “laboratuvar bulgularıâ€� başlığı altında verilmektedir.

Bu advers reaksiyonlar, klinik anlamlılığa dayalı olarak dahil edilmiş ve her bir kategoride azalan bir ciddiyet sırasına göre listelenmiştir; bunlar iki klinik çalışmadan alınmıştır: 1. Yeni tanı almış Ph+ KML-KF 60 aylık analiz ve 2. Dirençli veya intolere Ph+ KML-KF ve KML- AF 24 aylık analiz.

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Follikülit, üst solunum yolu enfeksiyonu (farenjit, nazofarenjit ve rinit dahil) Bilinmiyor: Herpes virüs enfeksiyonu, oral kandidiyazis, subkutan apse, anal abse, tinea pedis, hepatit B reaktivasyonu.

Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar

Yaygın: Deri papilloması

Bilinmiyor: Oral papilloma, paraproteinemi

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın: Eozinofili, lökopeni, lenfopeni Yaygın olmayan: Pansitopeni Bilinmiyor: Febril nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları:

Bilinmiyor: Hipersensitivite

Endokrin hastalıkları

Bilinmiyor: Sekonder hiperparatiroidizm

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hipofosfatemi (kan fosfor seviyesi düşüşü dahil)

Yaygın: Hiperglisemi, hiperkolestrolemi, hiperlipidemi, hipertrigliseridemi, diyabet, iştah azalması, hipokalsemi, hipokalemi.

Yaygın olmayan: Gut, dislipidemi, hiperkalemi Bilinmiyor: Hiperürisemi, hipoglisemi, iştah bozukluğu

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Uykusuzluk, depresyon, anksiyete Bilinmiyor: Amnezi, disföri

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, hipoestezi, periferik nöropati

Yaygın olmayan: İskemik inme, serebral infarktüs, migren, parestezi.

Bilinmiyor: Serebrovasküler olay, baziler arter stenozu, senkop, tremor, huzursuz bacak sendromu, disastezi, letarji, hiperastezi

Göz hastalıkları

Yaygın: Göz kaşıntısı, konjonktivit, gözde kuruma (kseroftalmi dahil)

Yaygın olmayan: Hiperemi (skleral, konjunktival, okular), göz kapağı ödemi, fotopsi, konjuktival kanama

Bilinmiyor: Periorbital ödem, blefarit, göz ağrısı, koriyoretinopati, allerjik konjonktivit, bulanık görme, oküler yüzey hastalığı

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Kardiyak hastalıklar*

Yaygın: Angina pektoris, aritmi (atriyoventriküler blok, taşikardi, atriyal fibrilasyon, ventriküler ekstrasistoller, bradikardiyi içerir), elektrokardiyogramda QT uzaması, çarpıntı, miyokard infarktüsü

Yaygın olmayan: Kalp yetmezliği, siyanoz

Bilinmiyor: Ejeksiyon fraksiyonunda azalma, perikardiyal efüzyon, perikardit, diyastolik disfonksiyon, sol dal branş bloğu

* Faz III çalışmanın günde iki kez 300 mg ve/veya günde iki kez 400 mg tedavi kolunda bildirilmiştir

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Yüz kızarıklığı, hipertansiyon

Yaygın olmayan: İntermitan kladikasyon, periferik arteriyel tıkayıcı hastalık, arteriyoskleroz Bilinmiyor: Hematom, periferik arter stenozu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Plevral efüzyon,

Bilinmiyor: Eforlu dispne, plörezi, burun kanaması, orofaringeal ağrı

Gastrointestinal hastalıklar

Bilinmiyor: Özofagus ülseri, gastrik ülser, özofagus ağrısı, stomatit, ağız kuruluğu, enterokolit, hemoroidler, hiatus hernisi, rektal kanama, diş eti iltihabı

Hepato-biliyer hastalıklar

Çok yaygın: Hiperbilirubinemi (kan bilirubin değerlerinde artış dahil) Yaygın: Hepatik işlevlerde anormallik

Yaygın olmayan: Sarılık Bilinmiyor: Toksik hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Gece terlemeleri, hiperhidroz, egzema, ürtiker, dermatit (alerjik, eksfolyatif ve akneli), kontüzyon, akne

Yaygın olmayan: İlaç döküntüsü, deri ağrısı.

Bilinmiyor: Eritema multiforme, ürtiker, blister, dermal kist, sebasöz hiperplazi, yüzde şişlik, deri atrofisi, deri hipertrofisi, deride eksfoliasyon, deride hiperpigmentasyon, deride renk değişikliği, hiperkeratoz, psöriazis.

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın: Kemik ağrısı, sırt ağrısı, kas zayıflığı

Yaygın olmayan: Kas-iskelet ağrısı, vücudun yan tarafında ağrı.

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Bilinmiyor: Dizüri, pollakiüri, kromatüri.

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Erektil fonksiyon bozukluğu

Bilinmiyor: Jinekomasti, memede indurasyon, menoraji, meme başında şişlik

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Yaygın: Pireksi, göğüs ağrısı (kardiyak olmayan göğüs ağrısı dahil), göğüste sıkıntı

Yaygın olmayan: Ağrı, titremeler, vücut sıcaklığında hissedilen değişiklikler (sıcak hissetme ve soğuk hissetme dahil), halsizlik.

Bilinmiyor: Lokalize ödem, yüz ödemi

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Alanin aminotransferaz düzeylerinde artış, aspartat aminotransferaz düzeylerinde artış, lipaz düzeylerinde artış, lipoprotein kolesterol düzeyinde artış (düşük yoğunluklu ve yüksek yoğunluklu dahil), total kolesterol düzeyinde artış, kan trigliseritleri düzeyinde artış.

Yaygın: Hemoglobin düzeyinde düşüş, kan amilaz düzeyinde artış, kan alkalen fosfataz düzeyinde artış, gama-glutamiltransferaz düzeyinde artış, beden ağırlığında artış, kan insülin düzeyinde artış, globülinler düzeyinde düşüş.

Bilinmiyor: Kanda paratiroit hormon artışı, kan insülin düzeyinde azalma, insülin C-peptit düzeyinde azalma, beden ağırlığında azalma.

Rutin hematolojik veya biyokimya laboratuvar değerlerinde klinik anlama sahip ya da şiddetli anormallikler Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2 Derece 3-4 laboratuvar anormallikleri *

	n=279 (%)
Hematolojik parametreler
Miyelosüpresyon
- Nötropeni	12
- Trombositopeni	10
- Anemi	4
Biyokimyasal parametreler
- Kreatinin düzeyinde artış	0
- Lipaz düzeyinde artış	9
- SGOT (AST) düzeyinde artış	1
- SGPT (ALT) düzeyinde artış	4
- Hipofosfatemi	8
- Bilirubin (total) düzeyinde artış	4
- Glukoz düzeyinde artış	7
- Kolesterol (total) düzeyinde artış	0
- Trigliseritler düzeyinde artış	0

* Tek ondalık haneli yüzdeler kullanılmış ve bu tabloda tam sayıya yuvarlanarak sunulmuştur.

Kalıcı derin moleküler yanıt elde etmiş olan kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarında tedavinin kesilmesi

Tedavisiz remisyon (TFR) denemesi çerçevesinde nilotinib tedavisinin kesilmesinden sonra hastalar, tedavinin kesilmesi öncesi ile karşılaştırıldığında daha sık miyalji, ekstremite ağrısı, artralji, kemik ağrısı, spinal ağrı veya kas-iskelet ağrısı gibi kas-iskelet semptomları yaşayabilir. Yeni tanı almış kronik fazdaki yetişkin Ph+ KML hastalarındaki (N=190) bir Faz II klinik çalışmada kas-iskelet semptomları, nilotinibin kesilmesini takip eden bir yıl içinde %24,7 oranında bildirilirken bu oran nilotinib tedavisi sırasında bir önceki yılda %16,3 olmuştur.

Seçili advers reaksiyonların tanımlanması

Hepatit B reaktivasyonu

BCR-ABL TKI'lerle ilişkili olarak hepatit B reaktivasyonu bildirilmiştir. Bazı vakalarda, karaciğer nakliyle veya ölümle sonuçlanan akut karaciğer yetmezliği veya fulminan hepatit ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Spontan vaka bildirimleri ve literatür vakalarından elde edilen advers etkiler (sıklığı bilinmeyen)

Pazarlama sonrası deneyim, spontan vaka bildirimleri, literatür vakaları, genişletilmiş erişim programları ve global ruhsatlandırma çalışmaları dışındaki klinik çalışmalardan aşağıdaki advers reaksiyonlar elde edilmiştir. Bu reaksiyonlar boyutu tam olarak bilinmeyen bir popülasyondan bildirilmiş olduğundan, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak ya da nilotinib maruziyeti ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün olmamaktadır.

Seyrek: Nilotinib ile tedavi edilen vakalarda tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem

taşımaktadır. Raporlama yapılması,ilacınyarar/riskdengesinin sürekli olarak izlenmesine

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Nilotinible, belirtilmeyen sayıda nilotinib kapsülün alkol veya diğer ilaçlarla birlikte içildiği kasıtlı doz aşımına ilişkin münferit raporlar alınmıştır. Advers olaylar nötropeni, kusma ve sersemlik olmuştur. EKG değişiklikleri veya hepatoksisite bildirilmemiştir. Bildirilen sonuçlar olayların reversibl olduğu yönündedir.

Doz aşımı durumunda, hasta gözlem altında tutulmalı ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.