NITROLINGUAL PUMP 0.4 mg 250 püskürtme sprey Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kardiyak hastalıklarda kullanılan vazodilatörler, organik nitratlar ATC kodu: C01DA02

Gliseril trinitrat, koroner arterlerde dilatasyon ve kalbin işini azaltmak suretiyle anjina pektorisi hafifletir.

Gliseril trinitratın vasküler düz kaslar üzerine direkt gevşetici etkisi vardır ve vazodilatasyona sebep olur.

Postkapillar kapasitans damarlar ve geniş arterler, özellikle koroner arterlerin hala yanıt verebilen bölümleri, direnç damarlarına göre daha fazla etkilenirler. Sistemik vasküler sistemdeki vazodilatasyon kalbe venöz dönüşü azaltarak venöz kapasiteyi arttırır (periferik göllenme). Ventriküler hacim ve dolum basıncı azalır (ön-yük azalması). Küçülmüş ventriküler çap ve azalmış sistolik duvar tansiyonu miyokardiyal enerjiyi ve oksijen gereksinimini azaltır.

Kardiyak doluş basıncında azalma iskemi tehdidi altındaki subendokardiyal duvar katmanlarının perfüzyonunu arttırır. Bölgesel duvar hareketi ve atım hacmi düzeltilebilir.

Geniş perikardiyal arterlerin dilatasyonu sadece sistemik azalmaya (art-yük azalması) neden olmamakta, aynı zamanda pulmoner ejeksiyon direncinde de azalmaya yol açmaktadır.

Gliseril tirinitrat sfinkterler dahil, kalın ve ince bağırsaklar, özofagus, bronş kasları, eferent üriner sistem kasları, safra kesesi kasları ve safra kaslarını gevşetir.

Moleküler seviyede nitratlar, nitrik oksit ve siklik guanosin monofosfat oluşumu yoluyla gevşemeye yol açmak suretiyle etki ederler.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Gliseril trinitrat bağırsaklardan tamamiyle emilir. Ancak, bu yoldan uygulandığında yaygın bir ilk-geçiş metabolizmasına maruz kalır. Ayrıca, kanda spontan hidrolize uğrar.

  Dilaltı kullanımında hızlıca ağız boşluğundan absorbe olur. Sistemik yararlanımı yaklaşık % 39 civarındadır.

  Terapötik kan seviyesi: 0,1 nanogram/mL- 3 (-5) ng/mL’dir.

  Plazma konsantrasyonu:

  Dilaltı uygulamadan sonra gerek bireyin kendisinde gerekse bireyler arasında plazma konsantrasyonu açısından yaygın bir değişkenlik sözkonusudur.

  0,4 mg’lık dilaltı dozunda, Cmax:1,9 ng (nanogram)/mL ± 1,6 ng/mL (değişkenlik katsayısı % 87) ve tmax: 5 ± 2 min (ortalama 2-10 dak.).

  Dağılım:

  Plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 60’dır.

  Biyotransformasyon:

  Gliseriltrinitrat, hızlıca metabolize olur. Metabolizması, dinitrat ve mononitratlara hidroliz olması ile gerçekleşir. NİTROLİNGUAL, yoğun olarak karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır. Gliseril trinitrat karaciğerde, diğer birçok hücrede (örn; eritrositler) olduğu gibi, bir veya daha fazla nitrat grubunun moleküler ayrılması ile metabolize olur.

  Eliminasyon:

  Gliseril trinitratın yarılanma ömrü kısadır (1 - 4 dakika). Dilaltı uygulamada yarılanma ömrünün 2,5 – 4,4 dakika olduğu bildirilmiştir.

  Gliseril trinitrat metobolizmasına ek olarak, metabolitlerininde böbrek yoluyla eliminasyonu söz konusudur. İnaktif metabolitleri idrardan atılmaktadır.

  Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

  Bilgi bulunmamaktadır.

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    a. Akut toksisite

  LD50

  Sıçanlar            : (i.v.) 40,83 mg/kg vücut ağırlığı

  (oral) 525,00 mg/kg vücut ağırlığı

  Köpekler           : (i.v) 19,00 mg/kg vücut ağırlığı

  Otopsi yapılan deney hayvanlarında patolojik bulgulara rastlanmamıştır.

  • b. Kronik toksisite

  13 haftalık bir çalışmada aşağıdaki dozlarda oral yolla verilen gliseril trinitrat toksik etkiler göstermemiş, sadece yüksek dozda sıçanların kilo alımında bir düşüş saptanmıştır.

  Köpekler : 5 mg /kg /gün’e kadar

  Sıçanlar : 234 mg/kg /gün’e kadar

  Fareler      : 608 mg/kg/gün’e kadar

  • c. Mutajenik ve tümorijenik potansiyel

  Köpeklere, 12 aylık bir periyot boyunca 25 mg/kg/gün’e kadar oral dozlar uygulanmıştır. Yalnızca doza bağlı hafif bir methemoglobin formasyonu gözlemlenmiştir. Başka bir toksik etki görülmemiştir.

  Sıçanlarda, iki yıl 38,1 mg/kg/gün’e kadar uygulamanın ardından kontrol grubuna kıyasla istatistiksel olarak anlamlı toksik etki gözlenmemiştir. Daha yüksek dozlarda kilo alımı oldukça yavaşlatılmış ve methemoglobin formasyonunun yanı sıra hepatoselüler değişiklikler görülmüştür.

  Farelere iki yıl boyunca 114 mg/kg/gün’e kadar dozlar uygulanmıştır. Bu miktarlar herhangi bir toksisite işareti olmaksızın tolere edilmiştir. Daha yüksek dozlarda, kilo alımında ve methemoglobin formasyonunda azalma olabilir. Başka hiçbir toksik etki gözlenmemiştir.

  Her biri 0,4 mg gliseril trinitrat içeren 25 sprey dozluk olası maksimum günlük doz varsayıldığında, insanlarda maksimum toplam alım 10 mg olabilir. Bu, 70 kg ağırlığındaki bir insanda yaklaşık 0,14 mg/kg vücut ağırlığına karşılık gelir. Bu doz, uzun süreli çalışmalarda güvenli biçimde tolere edilen dozdan önemli ölçüde düşüktür. Gliseril trinitratın tümörijenik potansiyelini belirlemeye yönelik güncel modern tekniklerle yapılmış uzun süreli hayvan çalışması yoktur. Gliseril trinitrat, mutajenik etkisi açısından ayrıntılı biçimde test edilmemiştir. Bakterilerde yapılan bir gen mutasyonu çalışması (AMES testi) negatif sonuç vermiştir.

  • d. Üreme toksisitesi

  İnsanlarda, hamileliğin özellikle ilk üç ayında yapılmış yeterli çalışma yoktur. Oral kullanımı için hayvanlarda üreme çalışması yapılmamıştır. Intraperitonal veya intravenöz kullanımından sonra hayvanlar ile üreme çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalar fertilite, üreme kapasitesi, embriyo toksisitesi, perinatal ve postnatal gelişimi üzerine olmuştur. Vücut ağırlığının kg başına 5-20 mg’lık doza kadar dahi embriyo, fetus ve genç hayvan üzerinde herhangi bir toksik etki göstermemiştir. Özellikle teratojenik etkisinin olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır.

  Anne sütünde etkili olabilecek konsantrasyonuna karar vermek için yapılan herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

  • 6.

    Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.

    Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.