NIVESTIM 48 MU/0.5 ml SC/IV enjeksiyonluk çözelti içeren kullanıma hazır enjektör (1 enjektör) Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

Bir enjeksiyona hazır şırınga 0.5 nakde 48 milyon ünite (48 MU=480 mikrogram) fılgrastim (r-metHuG-CSF, non-glikozile rekombinant metiyonil insan granülosit koloni-uyarıcı faktörü) içerir.

Filgrastim yüksek derecede saflaştırılmış non-glikozile bir protein olup 175 aminoasit içerir. Filgrastim, Escherichia coli bakterisinin genetik olarak değiştirilmiş laboratuar suşunda, granülosit koloni-uyarıcı faktör için bir gen eklenmesiyle üretilmiş bir biyobenzerdir.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyona hazır enjektör, 0.5 ml Partikülsüz, steril apiroj en berrak çözelti

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Sitotoksik kemoterapi

NİVESTİM, kronik miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendromlar dışındaki malign hastalık nedeniyle sitotoksik kemoterapi gören hastalarda febril nötropeni oluşma sıklığının ve nötropeni süresinin azaltılmasında ve miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan uzun süreli ciddi nötropeni riskinin artmış olduğu düşünülen hastalarda nötropeni süresinin azaltılmasında ve klinik komplikasyonlarda endikedir. (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Periferik kan progenitör hücre (PKPH) mobilizasyonu

NİVESTİM, allojenik periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla sağlıklı gönüllü donörlerde tek başına veya otolog periferik kan progenitör hücrelerinin harekete geçirilmesi amacıyla veya kemik iliği baskılayıcı kemoterapiyi takip eden periferik kan projenitör hücre infüzyonu ile sağlanan hematopoietik iyileşmeyi hızlandırmaya yönelik uygulamalar için endikedir.

Ciddi kronik nötropeni

Uzun dönem NİVESTİM kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS)< 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuk veya erişkin hastalarda, ciddi veya tekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofıl sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir.

HIV enfeksiyonu

NİVESTİM, ilerlemiş HIV enfeksiyonu olan hastalarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltmak için, kalıcı nötropeninin (MNS <1.0 x 10⁹/L) tedavisinde endikedir.

Akut miyeloid lösemi (AML)

NİVESTİM, indüksiyon veya konsolidasyon kemoterapisi gören hastalarda nötropeni süresinin ve ilgili klinik sekelin azaltılmasında endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NİVESTİM tedavisi, granülosit koloni-uyarıcı faktörü (G-CSF) tedavisinde ve hematolojide deneyimli, gerekli diyagnostik donanıma sahip onkoloji merkezleriyle işbirliği halinde uygulanmalıdır. Mobilizasyon ve aferez prosedürleri bu sahada kabul edilebilen deneyime sahip ve de hematolojik progenitör hücrelerin doğru olarak monitorize edilebildiği onkoloji-hematoloji merkezleriyle işbirliği içinde yapılmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Sitotoksik kemoterapi uygulanmakta olan hastalarda kullanımı

Tavsiye edilen NİVESTİM dozu 0.5 MU (5 mikrogram) kg/gün’dür. İlk NİVESTİM dozu, sitotoksik kemoterapiyi izleyen 24 saatten daha kısa bir süre içinde uygulanmamalıdır. NİVESTİM günlük subkutan enjeksiyon ya da % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmiş halde 30 dakika süre ile verilen günlük intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir (Bkz. 4.2. Uygulama şekli/seyreltme talimatları). Çoğu durumda subkutan yol tercih edilmektedir. Tek doz uygulaması çalışmasında, intravenöz uygulamanın etki süresini kısaltabileceği yönünde bulgular elde edilmiştir. Bu bulgunun çoklu doz uygulaması ile olan klinik ilişkisi açık değildir. Uygulama yolu seçimi, bireysel klinik koşullara göre yapılmalıdır.

Günlük NİVESTİM uygulamaları, beklenen nötrofıl alt düzeyi geçinceye ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşıncaya kadar sürdürülmelidir. Solid tümörler, lenfomalar ve lenfoid lösemi için uygulanan yerleşik kemoterapi sonrasında, bu kriterleri karşılayacak tedavi süresinin, 14 güne kadar olması beklenir. Akut miyeloid lösemide indüksiyon ve konsolidasyon terapisi sonrasında, tedavi süresi, kullanılan sitotoksik kemoterapinin türüne, dozuna ve şemasına bağlı olarak, önemli oranda daha uzun (38 güne kadar) olabilir. Sitotoksik kemoterapi almakta olan hastalarda, NİVESTİM tedavisi başlatıldıktan 1 ile 2 gün sonra, nötrofıl sayılarında tipik olarak geçici bir artış görülür. Ancak, kalıcı bir terapötik yanıt için, NİVESTİM tedavisi, beklenen alt düzeyi geçmeden ve nötrofıl sayısı normal sınırlara ulaşmadan durdurulmamalıdır. Hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilmeden önce NİVESTİM tedavisinin erken kesilmemesi tavsiye edilir. (Çocuklarda kullanım için Bkz.

4.2.    Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

Miyeloablatif tedaviden sonra kemik iliği nakli uygulanan hastalarda kullanımı NİVESTİM’in tavsiye edilen başlangıç dozu, 30 dakika veya 24 saat intravenöz infüzyon yoluyla 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün veya 24 saat sürekli subkutan infüzyon yoluyla verilen 1.0 MU (10 mikrogram) /kg/gün’dür. NİVESTİM, 20 mL % 5’lik glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulama şekli/Seyreltme talimatları).

NİVESTİM’in ilk dozu; sitotoksik kemoterapiden sonra 24 saatten önce verilmemelidir, kemik iliği infüzyonundan en az 24 saat sonra uygulanmalıdır. Bu endikasyonlarda 28 günden daha uzun süreyle verilen NİVESTİM’in etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir.

Nötrofıl alt düzeyi geçildikten sonra, NİVESTİM günlük dozu nötrofıl cevabına göre aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

MNS= mutlak nötrofıl sayısı

Periferik kan progenitör hücreleri’nin (PKPH) mobilizasyonu amaçlanan hastalarda kullanımı

Miyelosupresif ya da miyeloablatif tedavi uygulanan ve bunu izleyerek kemik iliği nakli yapılsın ya da yapılmasın otolog PKPH nakli gerçekleştirilen hastalarda, PKPHTerinin mobilizasyonunu sağlamak amacıyla kullanılır.

PKPH mobilizasyonunu amaçlayan tek başına kullanımında, önerilen NİVESTİM dozu 24 saat kesintisiz subkutan infüzyon ya da 5 ile 7 gün süreyle günlük tek doz subkutan enjeksiyon şeklinde 1.0 MU (10 mikrogram)/kg/gün’dür. NİVESTİM, infüzyon yoluyla kullanım için 20 mL % 5 glukoz solüsyonu içinde seyreltilmelidir (Bkz. 4.2. Uygulama şekli/Seyreltme talimatları). Lökoferezin zamanlaması: 5.ve 6. günlerde bir ya da iki lökoferez sıklıkla yeterli olur. Diğer koşullarda, ek lökoferezlere gerek duyulabilir. NİVESTİM uygulamasına son lökofereze kadar devam edilmelidir.

Miyelosupresif kemoterapi sonrasında PKPHTerin mobilizasyonu için tavsiye edilen NİVESTİM dozu, uygulamaya kemoterapinin tamamlanmasından sonraki ilk günden başlayarak, hedeflenen nötrofıl alt düzeyi elde edilene ve nötrofıl sayısı normal düzeye ulaşana kadar devam edilmek üzere günlük subkutan enjeksiyon şeklinde 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün’dür. Lökoferez, MNS <0.5 x 10⁹/L’den > 5.0 x 10⁹/L’ye çıktığı dönem içinde uygulanmalıdır. Yaygın kemoterapi uygulanmamış hastalarda, genellikle bir lökoferez yeterli olmaktadır. Diğer durumlarda, ek lökoferez uygulamaları önerilmektedir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu

Sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu için, NİVESTİM ardarda 4 ile 5 gün süreyle subkutan 10 mikrogram/kg/gün dozunda uygulanmalıdır. Lökoferez 5.gün başlatılmalı ve 4x10⁶ CD34⁺ hücre/kg-alıcı vücut ağırlığı kadar hücre toplamak için, gerekirse 6.güne kadar sürdürülmelidir.

Sağlıklı donörlerde allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde PKPH mobilizasyonu için olan endikasyonda NİVESTİM’in 16 yaşından küçük veya 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde güvenliliği ve etkililiği değerlendirilmemiştir (Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/Pediyatrik popülasyon).

Ciddi kronik nötropenili hastalarda kullanımı Konjenital nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 1.2 MU (12 mikrogram)/kg/gün’dür.

İdiyopatik veya siklik nötropeni

Tavsiye edilen başlangıç dozu, tek defada veya birkaç enfeksiyona bölünerek subkutan yolla verilen 0.5 MU (5 mikrogram)/kg/gün’dür.

Doz ayarlaması

NİVESTİM nötrofıl sayısı 1.5 x 10⁹/L’ye ulaşıncaya ve bu düzeyde tutuluncaya kadar subkutan enjeksiyonlar halinde her gün verilmelidir. Bu cevap elde edildikten sonra, bu düzeyin korunması için gereken en düşük etkili doz belirlenmelidir. Yeterli nötrofıl sayısının korunabilmesi için uzun bir süre günlük enjeksiyonların sürdürülmesi gerekir. 1-2 haftalık tedaviden sonra, başlangıç dozu hastanın cevabına göre iki katma çıkarılabilir veya yarıya düşürülebilir. Bundan sonra doz, nötrofıl sayısı 1.5 x 10⁹/L ile 10 x 10⁹/L arasında olacak şekilde, her 1-2 haftada bir, her hasta için bireysel olarak ayarlanabilir. Ciddi enfeksiyonu olan hastalarda, doz artırımı için daha hızlı bir şema izlenebilir.

Klinik deneylerde, tedaviye cevap veren hastaların % 97’sinde < 24 mikrogram/kg/gün düzeyindeki dozlarla tam bir cevap elde edilmiştir.

Ciddi kronik nötropenili hastalara 24 mikrogram/kg/gün’ü aşan dozlarda NİVESTİM verilmesinin uzun dönem güvenliliği belirlenmemiştir.

(Çocuklarda kullanım için Bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli/Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

HIV enfeksiyonu

Nötropeninin düzeltilmesi

Önerilen NİVESTİM başlangıç dozu, günlük subkutan enjeksiyonlar yoluyla verilen 0.1 MU (1 mikrogram)/kg/gün’dür. Bu doz normal bir nötrofıl sayısına (MNS> 2.0 x 10⁹/L) ulaşılıncaya kadar ve bu düzey sürdürülmek üzere, en fazla 0.4 MU (4 mikrogram)/kg/gün’e kadar titre edilebilir.

Klinik çalışmalarda, hastaların % 90’dan fazlası bu dozlarda yanıt vermiştir ve nötropeninin ortanca değeri olarak 2 gün içerisinde düzelmesi sağlanmıştır.

Az sayıda hastada (< % 10) nötropeninin düzelmesini sağlamak için, 1.0 MIU (10 mikrogram) kg/gün’e kadar olan dozlar gerekmiştir.

Normal nötrofıl sayılarının sürdürülmesi için

Nötropenide düzelme elde edildiğinde, normal bir nötrofıl sayısını sürdürecek en düşük etkili doz belirlenmelidir. Başlangıç dozunun ayarlanması için, subkutan enjeksiyon yoluyla 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda uygulama önerilmektedir. > 2.0 x 10⁹/L düzeyinde nötrofıl sayısını koruyabilmek için, hastanın MNS değerine bağlı olarak daha başka doz ayarlamaları gerekli olabilir. Klinik çalışmalarda > 2.0 x 10⁹/L MNS düzeyini sürdürebilmek için, ortanca uygulama sıklığı haftada 3 gün olmak üzere, haftada 1 gün ile 7 gün arasında, 30 MU (300 mikrogram)/ gün dozunda verilmesi gerekmiştir.

> 2.0 x 10⁹/L’lik bir MNS düzeyinin korunması için, uzun dönem uygulama gerekli olabilir. Uygulama şekli:

İntravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon.

Ürünün uygulanması ile ilgili talimatlar:

•    Şiddetli çalkalamadan kaçınınız.

•    Kullanmadan önce çözelti görsel olarak incelenmelidir. Sadece partikülsüz, berrak çözeltiler kullanılmalıdır.

•    NİVESTİM enjeksiyona hazır enjektörler bir defalık kullanım içindir.

Seyreltme talimatları:

NİVESTİM, çökme (presipitasyon) olasılığı nedeniyle hiçbir zaman fizyolojik serum (% 0.9 NaCI) içinde seyreltilmez.

Gerektiğinde, NİVESTİM % 5 Tik glukoz içinde seyreltilebilir. 5 mikrogram/mL’den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

NİVESTİM (15 mikrogram) 1.5 MU/mL’nin altında konsantrasyonlara seyreltilmişse, 2 mg/mLTik son konsantrasyon elde edilecek şekilde insan serum albümini (HSA) ilave edilmelidir. Böylece, plastik yüzeylere adsorbsiyon önlenir.

Bu çözelti, 2-8 °C sıcaklıkta 7 gün boyunca stabil kalabilir ancak bakteriyel kontaminasyon riski nedeniyle ilk 24 saat içinde kullanılmalıdır.

Örnek: 20 mLTik son enjeksiyon hacminde, 30 MU (300 mikrogram)’dan az toplam fılgrastim dozları, % 20 insan albumin solüsyonunun (Ph.Eur) 0.2 mL’si eklenerek verilmelidir. 0.2 MU (2 mikrogram)/mL’den daha düşük konsantrasyona seyreltilmesi hiçbir zaman tavsiye edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek ya da karaciğer fonksiyonları ağır derecede bozulmuş hastalarda yürütülen fılgrastim çalışmalarında, bu ajanın normal bireyi erdekine benzer bir farmakokinetik ve farmakodinamik profil gösterdiği ortaya konulmuştur.

Bu durumlarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Pediyatrik popülasyon:

Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalarda

NİVESTİM’in güvenlilik ve etkililiği, sitotoksik kemoterapi alan yetişkinlerde ve çocuklarda benzerdir.

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkililiği, 16 yaşından küçük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Yeni doğanlarda güvenlilik ve etkililiği incelenmemiştir.

Uzun dönem NİVESTİM kullanımı, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) < 0.5 x 10⁹/L olan ciddi konjenital, siklik veya idiyopatik nötropenisi olan çocuklarda, ciddi ve tekrarlayan enfeksiyon hikayesi olan hastalarda nötrofıl sayısının artırılması ve enfeksiyonlara bağlı olayların sıklık ve süresinin azaltılmasında endikedir (Bkz. 4.1. Terapötik endikasyonlar). Çocuklarda ciddi kronik nötropeni ve kanser tedavisi alanında kullanımı Ciddi kronik nötropeni çalışmalarına katılan hastaların % 65’i 18 yaşın altındadır. Hastaların çoğunun konjenital nötropeni olduğu bu yaş grubunda tedavinin etkili olduğu açıktır. Ciddi kronik nötropeni nedeniyle tedavi gören pediyatrik hastalarda güvenlilik profilinde bir farklılık saptanmamıştır.

Pediyatrik hastalarla yapılan klinik çalışma verileri filgrastimin sitotoksik kemoterapi alan çocuklarda kullanımının etkinliği ve güvenliliğinin erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermektedir.

Pediyatrik hastalardaki tavsiye edilen doz miyelosupresif sitotoksik kemoterapi gören yetişkinlerle aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda

Filgrastimin güvenlilik ve etkinliği, 60 yaşından büyük sağlıklı donörlerde incelenmemiştir.

Filgrastim ile yapılan klinik deneyler az sayıda yaşlı hastayı içermiş, ancak bu grup üzerinde özel araştırmalar yapılmamıştır. Bu nedenle kesin doz tavsiyesi yapılamamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

E.coli kaynaklı proteinlere, filgrastim veya ilacın içerdiği diğer yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda NİVESTİM kullanımı kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NİVESTİM sitotoksik kemoterapi dozunu bilinen dozaj rejimlerinin ötesine artırmakta kullanılmamalıdır.

NİVESTİM lösemi gelişen veya lösemi başlangıcına dair kanıt olan şiddetli konjenital nötropeni hastalarında kullanılmamalıdır.

Diğer tüm proteinlerde olduğu gibi NİVESTİM içinde potansiyel immünoj eni site riski söz konusudur. . Filgrastime karşı antikor oluşma oranı genellikle düşüktür. Tüm biyolojik aj anlarda oluşması beklenilen bağlayıcı antikorlar oluşabilir, ancak bu nötralize edici aktivite ile ilişkilendirilmemiştir.

Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir.

Filgrastimin miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililik ve güvenliliği tespit edilmemiştir.

NİVESTİM bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloid löseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özel dikkat gösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, NİVESTİM dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15; 17), ve inv (16)) olan yeni AML hastalarında, NİVESTİM uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

Diğer özel önlemler

Altı aydan fazla NİVESTİM tedavisi gören osteoporotik kemik hastalıkları olan hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

G-CSF uygulaması sonrasında pulmoner advers etkiler, özellikle de interstisyel akciğer hastalığı bildirilmiştir. Akciğer infıltratları veya pnömoni hikayesi olan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

Bazı olgularda, fatal olabilen solunum yetmezliği ya da erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel pnömoni, pulmoner ödem ve pulmoner infıltratlar dahil seyrek pulmoner advers etkiler bildirilmiştir. Öksürük, ateş gibi pulmoner belirtilerin başlangıcı ve dispne ile birlikte pulmoner infıltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin solunum güçlüğü sendromunun (ARDS) ön işaretleri olabilir. NİVESTİM tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedavi uygulanmalıdır.

Granülosit koloni uyarıcı faktör uygulamasından sonra kapiler kaçış sendromu (KKS) hastalığı bildirilmiştir ve hipotansiyon, hipoalbüminemi, ödem ve hemokonsantrasyon ile karakterizedir. Kapiler kaçış sendromu hastalığını semptomlarını sergileyen hastalar yakından izlenmeli ve aralarında yoğun bakım ihtiyacının da bulunabileceği, standart semptomatik tedavi uygulanmalıdır.

Kanser hastalarında özel önlemler Lökositoz

0.3 MU/kg/gün’ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda fılgrastim alan hastaların %5’inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökosit sayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddi lökositoz riski göz önünde bulundurularak, NİVESTİM tedavisi sırasında düzenli aralıklarla lökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹/L üzerinde ise, NİVESTİM tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulanan NİVESTİM tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x 10⁹/L’ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötik ilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir (Lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerine bakınız).

Tek başına NİVESTİM ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (Örneğin, ürün bilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altında olabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Ciddi trombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılan kemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilen PKPHTerin kullanımı, miyelosüpresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

Diğer özel önlemler

Filgrastimin miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. NİVESTİM, nötrofıl sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofıl prekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofıl cevabı düşebilir (Yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliği infıltre edilenler gibi).

Yüksek doz kemoterapi ve ardından nakil uygulanan bazı vakalarda veno-oklüzif hastalık ve sıvı hacmi bozukluklarını içeren vasküler hastalıklar bildirilmiştir.

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra G-CSF alan hastalarda GvDH ve fataliteler bildirilmiştir (Bakınız bölüm 4.8 ve 5.1).

Büyüme faktörü tedavisine bağlı kemik iliğinin artan hematopoetik aktivitesi, geçici pozitif kemik görüntü değişiklikleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu, kemik görüntü sonuçları yorumlanırken göz önünde bulundurulmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan hastalarda özel önlemler Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (Tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine fılgrastim) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektif randomize çalışma yürütülememiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34⁺ hücrelerinin laboratuvar tahlil sonuçlan arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırma yapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur. Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavinin amaçlanyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 10⁶/CD34⁺ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmaya yetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) ve karboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmış olması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ile fılgrastimin birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir. Bir hastaya PKPH nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonunun tedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek doz kemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkat edilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göre yetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleri düşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

NİVESTİM tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34⁺ hücre sayısına ilişkin akım sitometrik analiz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuarlarda yürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancak sürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Minimum artışın > 2.0 x 10⁶ CD34⁺hücre/kg olması önerisi, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağlandığı görülen yayınlara dayanmaktadır. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler ise daha yavaş bir iyileşme sağlamakta gibi görünmektedir.

PKPH mobilizasyonu amaçlanan normal donörlerde özel önlemler

PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerde doğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonu amaçlandığında düşünülmelidir.

PKPH mobilizasyonu yalnızca, kök hücresi bağışı için normal klinik ve laboratuar elverişlilik kriterlerine sahip donörlerde, hematolojik değerler ve enfeksiyöz hastalık konularına özel bir dikkat gösterilerek düşünülmelidir.

16 yaşın altında veya 60 yaşın üzerinde normal donörlerde fılgrastimin güvenliği ve etkinliği değerlendirilmemiştir.

İncelenen kişilerin % 35’inde, fılgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (Trombositler <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin < 50 x 10⁹/L olduğu iki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/L ise aferez uygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayıları >70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, NİVESTİM uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSFTer alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Yine de, malign miyeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez. Uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla aferez merkezinin en az 10 yıl boyunca kök hücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

Hem sağlıklı donörlerde (ve hastalarda) granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygın olmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür. Dolayısıyla dalak boyu dikkatle izlenmelidir (ör., klinik inceleme, ultrason). Donörlerde ve/veya hastalarda sol üst abdominal ağrı ve omuz başı ağrısı görüldüğünde vakalar dalak rüptürü tanısı düşünülmelidir.

Normal donörlerde dispne yaygın ve diğer pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infıltratları ve hipoksi) yaygın olmayan şekilde bildirilmiştir. Şüphenden veya teyit edilmiş pulmoner advers olaylar halinde, NİVESTİM tedavisinin kesilmesi düşünülmeli ve gerekli tıbbi tedavi uygulanmalıdır.

NİVESTİM ile mobilize edilmiş allojeneik PKPH alıcılarında özel önlemler Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik GvHD riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında özel önlemler Kan hücresi sayımları

Trombosit sayısı, özellikle NİVESTİM tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir. Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/ mm^3,ün altına düşen hastalarda NİVESTİM dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir.

Hücre sayısının yakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçici artışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Lösemi veya miyelodisplastik sendroma dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tam kan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviye başlamadan önce yapılmalıdır.

Filgrastim ile tedavi edilen ciddi kronik nötropeni hastalarında düşük sıcaklıkta (yaklaşık % 3) miyelodisplastik sendrom (MDS) veya lösemi vakasına rastlanmıştır. Bu sadece konjenital nötropenisi olan hastalarda gözlenmiştir. MDS ve lösemi bu hastalığın doğal komplikasyonlarıdır ve NİVESTİM tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetik değerlendirmeleri normal olan yaklaşık % 12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutin değerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kronik nötropeni hastalarının uzun süreli tedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlı hale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Hastalarda morfolojik ve sitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez) yapılması tavsiye edilir.

Diğer özel önlemler

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır.

Splenomegali, doğrudan doğruya fılgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, hastaların yüzde otuz birinin (% 31) palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografık olarak saptanan dalaktaki hacim artışı, NİVESTİM tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli bir düzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğu görülmüş, hastaların % 3’ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenli olarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli bir yöntemdir.

Hematüri yaygındır ve proteinüri hastaların küçük bir bölümünde meydana gelmiştir. Bu olayların izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır.

Yenidoğanda ve otoimmün nötropenisi olan hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler Kan sayımları

NİVESTİM tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofıl sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar NİVESTİM’in başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler ve nötrofıl sayıları önemli oranda artabilir. NİVESTİM uygulamasının ilk 2-3 gününde MNS’nin her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada iki kez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümü yapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı fılgrastim uygulaması sırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir. Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kan örneklerinin, planlanmış NİVESTİM uygulamasının hemen öncesinde alınması önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosüpresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına NİVESTİM ile tedavi, miyelosüpresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. NİVESTİM tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çok sayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksek olabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (yukarı bakınız).

Miyelosüpresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infıltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infıltre edici enfeksiyonlar ya da malignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, NİVESTİM uygulamasına ek olarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir. NİVESTİM’in kemik iliğini infıltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tam olarak belirlenmemiştir.

Orak hücre hastalığında özel önlemler

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda fılgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadece potansiyel risk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra NİVESTİM kullanımını göz önüne almalıdır.

Tüm hastalar

NİVESTİM sorbitol (E420) içerir. Nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

NİVESTİM her dozunda 1 mmol ( 23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) izlenebilirliğini geliştirmek için, uygulanan ürünlerin ticari isimlerinin hasta dosyasına açık olarak kaydedilmesi gerekmektedir.

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5.    Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Miyelosupresif sitotoksik kemoterapi ile aynı gün verilen fılgrastimin güvenlilik ve etkililiği kesin olarak belirlenmemiştir. Hızla bölünen miyeloid hücrelerin miyelosupresif sitotoksik kemoterapiye olan duyarlılığı göz önünde alındığında, NİVESTİM’in, sitotoksik kemoterapiden 24 saat öncesi ile 24 saat sonrası arasındaki sürede kullanılmaması tavsiye edilir. NİVESTİM ile 5- floro-urasilin birlikte uygulandığı az sayıdaki hastanın ön bulgularına göre nötropeninin ağırlığı artabilir.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ve sitokinlerle olası etkileşmeleri henüz klinik deneylerde araştırılmamıştır.

Lityumun nötrofıl salınmamı artırması nedeniyle, fılgrastimin etkisini potansiyalize etme olasılığı vardır. Her ne kadar bu etkileşme tam olarak araştırılmamış ise de, böyle bir etkileşmenin zararlı olduğu yönünde hiçbir veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin hiçbir etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı yönünden bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Filgrastimin gebe kadınlarda güvenliliği ortaya koyulmamıştır. Literatürde, fılgrastimin gebe kadınlarda plasentadan geçtiğini gösteren raporlar bulunmaktadır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz. 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelikte ancak NİVESTİM ile beklenen terapötik yarar fetusun karşılanabileceği riski mazur gösterebildiği takdirde kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Filgrastimin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. NİVESTİM emziren kadınlara tavsiye edilmez.

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlarda yapılan çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Sıçanlar ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratojenik olduğuna dair bir kanıt yoktur. Tavşanlarda embriyo kaybında artış insi dansı gözlenmiştir ancak malformasyon görülmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine olan etkilere dair çalışma yapılmamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler, aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

a. Güvenlilik profilinin özeti

Kanser hastalarındaki klinik çalışmalarda en yaygın istenmeyen etki hastaların % 10’unda hafif veya orta, ve %3’ünde şiddetli olan kas iskelet ağrısıdır.

Graft versus Hoşt Hastalığı (GvHD) da bildirilmiştir (bakınız aşağıdaki c bölümü).

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonunda en yaygın bildirilen istenmeyen etki kas-iskelet ağrısıdır. Donörlerde fılgrastim sonrasında lökositoz ve trombositopeni gözlenmiştir ve donörlerde lökoferez de gözlenmiştir. Dalak büyümesi ve dalak rüptürü de bildirilmiştir. Bazı dalak rüptürü vakaları ölümcüldür.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında, fılgrastim ile ilişkilendirilebilen en yaygın istenmeyen etkiler kemik ağrısı, genel kas-iskelet ağrısı ve dalak büyümesidir. Filgrastim ile tedavi edilen konjenital nötropeni hastalarında miyelodisplastik sendromlar (MDS) veya lösemi gelişmiştir (Bakınız bölüm 4.4).

Tedavi gecikirse hayati tehlikesi olan kapiler kaçış sendromu hastalığı, granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin uygulanmasından sonra, kemoterapi alan kanser hastalarında ve PKPH mobilizasyonu amaçlanan sağlıklı donörlerde yaygın olmayan (> 1/1000 ila <1/100) şekilde bildirilmiştir; bakınız bölüm 4.4. ve bölüm 4.8’deki alt bölüm C.

HIV hastalarındaki klinik çalışmalarda, fılgrastim uygulaması ile ilgili olduğu tutarlı olarak düşünülen istenmeyen etkiler kas-iskelet ağrısı, kemik ağrısı ve miyaljidir.

b. Advers reaksiyonların tablolu özeti

Aşağıdaki veri tablolarında klinik çalışmalardan ve spontane bildirimlerde bildirilen advers reaksiyonlar yer almaktadır. Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmuştur. Veriler, kanser hastaları, normal donörlerde PKPH mobilizasyonu, ciddi kronik nötropeni hastaları ve HIV hastaları için ayrı olarak, bu popülasyonlardaki farklı advers reaksiyonları yansıtacak şekilde sunulmaktadır.

Kanser hastalan

a Bölüm c’ye bakınız

b Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (c bölümüne bakınız)

c Kemik ağrısı, sırt ağrısı, artralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

d Kemik iliği naklinden veya PKPH sonrası hastalarda pazarlama sonrası dönemde gözlenen vakalar

e Klinik çalışma döneminde gözlenen vakalar

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

a Bölüm c’ye bakınız

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

Ciddi kronik nötropeni hastalan

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

HIV hastaları

* Kemik ağrısı, sırt ağrısı, atralji, miyalji, uzuvlarda ağrı, kas-iskelet ağrısı, kas iskelet göğüs ağrısı, boyun ağrısını içermektedir.

c. Seçilmiş advers etkilerin tanımı

Allojeneik kemik iliği naklinden sonra hastalarda GvDH ve ölümler bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4. ve 5.1)

Granülosit koloni-uyarıcı faktör kullanımı ile pazarlama sonrası dönemde kapiler kaçış sendromu hastalığı vakaları bildirilmiştir. Bunlar genellikle ileri malign hastalıkları, sepsis geçiren ve birden çok kemoterapi ilacı alan veya aferez uygulanan hastalarda meydana gelmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Kanser hastalan

Randomize, plasebo kontrollü klinik araştırmalarda, fılgrastimin sitotoksik kemoterapiye bağlı yan etkilerin sıklığını artırmadığı saptanmıştır. Filgrastim/kemoterapi ve plasebo/kemoterapi ile tedavi edilen hastalarda eşit sıklıkta görülen istenmeyen etkiler arasında bulantı ve kusma, alopesi, ishal, yorgunluk, anoreksi (iştahta azalma), mukozal enflamasyon, baş ağrısı, öksürük, döküntü, göğüs ağrısı, asteni, farengolarenj ağrısı (orofarenj ağrısı), kabızlık ve ağn bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde kutanöz vaskülit fılgrastim ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir. Filgrastim alan hastalardaki vaskülitin mekanizması bilinmemektedir. Klinik çalışma    verilerinden    görülme    sıklığının    yaygın    olmayan    şeklinde    olduğu    tahmin

edilmektedir.

Pazarlama sonrası dönemde Sweet sendromu (Akut febril dermatoz) bildirilmiştir. Klinik çalışma    verilerinden    görülme    sıklığının    yaygın    olmayan    şeklinde    olduğu    tahmin

edilmektedir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde, bazı vakalarda fatal olabilen (bakınız bölüm 4.4) solunum yetmezliği ya da akut respiratuvar distres sendromu (ARDS) ile sonuçlanan interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner ödem ve akciğer infıltrasyonu dahil pulmoner advers etkiler bildirilmiştir.

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası dönemde anafılaksi, döküntü, ürtiker, anjiyoödem, dispne ve hipotansiyon gibi alerjik tipte reaksiyonlar ile ilgili semptomlar tedavinin başlangıcında veya devamında bildirilmiştir. Genelde bildirimler i.v. uygulama sonrasında daha fazladır. Bazı vakalarda ilacın tekrar verilmesi ile semptomlar tekrarlamıştır; bu da nedensel bir ilişkiyi düşündürmektedir. Ciddi alerjik reaksiyon yaşayan hastalarda fılgrastim tedavisi kesilmelidir.

Pazarlama sonrası dönemde orak hücre hastalığı olan hastalarda izole orak hücre krizleri bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4). Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Filgrastim ile tedavi edilen kanser hastalarında psödo gut bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olmayan şeklinde olduğu tahmin edilmektedir.

Normal donörlerde PKPH mobilizasyonu

Hem sağlıklı donörlerde hem de hastalarda granülosit koloni-uyarıcı faktörlerin (G-CSF) uygulanmasından sonra, yaygın ancak genellikle asemptomatik dalak büyümesi ve yaygın olmayan dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Pulmoner advers olaylar (hemoptiz, pulmoner kanama, akciğer infıltrasyonu, dispne ve hipoksi) bildirilmiştir (bakınız bölüm 4.4).

Artrit semptomlarında alevlenmeler, yaygın olmayan şekilde gözlenmiştir.

Lökositoz (BKH > 50 x 10⁹/L) donörlerin % 41 ’inde gözlenmiştir ve fılgrastim ve lökoferez sonrasında donörlerin % 35’inde geçici trombositopeni (Trombosit sayısı <100 x 10⁹/L) gözlenmiştir.

Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Görülen yan etkiler arasında az sayıda vakada ilerleyici olabilen dalak büyümesi ve trombositopeni vardır.

Olasılıkla fılgrastim tedavisi ile ilgili olan ve tipik olarak CKN hastalarının % T sinden daha azında görülen istenmeyen reaksiyonlar, enjeksiyon yerindeki reaksiyonlar, baş ağrısı, karaciğer büyümesi, artralji, alopesi, osteoporoz ve döküntüdür.

Uzun süreli kullanım sırasında CKN hastalarının % T sinde kutanöz vaskülit bildirilmiştir. HIV hastalarında

Hastaların % 3’ten azında dalak büyümesinin fılgrastim tedavisine bağlı olduğu bildirilmiştir. Bütün olgularda bu durum, fiziksel muayenede hafif ya da orta derecelidir ve selim bir klinik seyir izlemiştir; hiçbir hastaya hipersplenizm tanısı konulmamış ve hiçbir hastada splenektomi yapılmamıştır. Dalak büyümesinin HIV enfeksiyonlu hastalarda yaygın bir bulgu olması ve AIDS hastalarının çoğunda değişen derecelerde bulunması nedeniyle, fılgrastim tedavisi ile ilişkisi net değildir.

d. Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalardaki klinik çalışmalardan elde edilen veriler fılgrastimin güvenlilik ve etkililiğinin sitotoksik kemoterapi alan erişkinler ve çocuklarda benzer olduğunu göstermektedir ve bu da fılgrastim farmakokinetiklerinde yaşla ilişkili farklılıklar olmadığını göstermiştir. Tutarlı olarak bildirilen tek advers etki kas-iskelet ağrısıdır, bu da erişkin popülasyondaki deneyimden farklı değildir.

Pediyatrik kişilerde fılgrastim kullanımını daha ayrıntılı değerlendirmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

e. Diğer özel popülasyonlar

Geriyatrik kullanım

Sitotoksik kemoterapi alan 65 yaş üzerindeki kişiler daha genç erişkinler (18 yaş üzeri) ile karşılaştırıldığında güvenlilik ve etkililikte genel farklılıklar gözlenmemiştir ve klinik deneyimde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında yanıt farkı tanımlanmamıştır. Diğer onaylı fılgrastim endikasyonları için, geriyatrik kişilerde fılgrastim kullanımını değerlendirmek için yeterli veri yoktur.

Pediyatrik ciddi kronik nötropeni hastalan

Kronik fılgrastim tedavisi alan ciddi kronik nötropenili pediyatrik hastalarda kemik yoğunluğunda azalma ve osteoporoz vakaları bildirilmiştir. Klinik çalışma verilerinden görülme sıklığının yaygın olduğu tahmin edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonlarının raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.(www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: O 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Filgrastimin doz aşımı durumundaki etkileri tespit edilmemiştir. Filgrastim tedavisinin kesilmesi halinde, genelde, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında düşer ve 1-7 günde normal seviyelere döner.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Hematopoietik büyüme faktörü (Sitokinler).

ATC kodu: L03AA02 Bu bir biyobenzer üründür.

Etki mekanizması

İnsan granülosit koloni-uyarıcı faktörü, kemik iliğindeki fonksiyonel nötrofıl üretimini ve salimim düzenleyen bir glikoproteindir. r-metHuG-CSF (fılgrastim) içeren NİVESTİM, periferik kandaki nötrofıl sayısında 24 saat içinde önemli bir artış sağlarken, monosit sayısında ancak küçük bir artışa neden olur. Bazı ciddi kronik nötropeni hastalarında NİVESTİM dolaşımdaki eozinofıl ve bazofıl sayısında minör bir artışa neden olur. Bu hastaların bazılarında tedaviye başlamadan önce eozinofıli veya bazofıli mevcuttur.

Tavsiye edilen dozlarda nötrofıl sayısındaki artış doza bağımlıdır. Filgrastime cevap olarak insan vücudu tarafından üretilen nötrofıller, kemotaktik ve fagositik işlevlere yönelik testlerle gösterildiği gibi, normal veya artmış işleve sahiptir. Filgrastim tedavisinin kesilmesinden sonra, dolaşımdaki nötrofıl sayısı 1-2 gün içinde % 50 oranında azalır ve 1-7 gün içinde normal seviyelere gelir.

Filgrastim ile tedavi, sitotoksik kemoterapi ya da miyeloablatif tedavi sonrası kemik iliği transplantasyonu uygulanan hastalarda oluşan nötropeni ve febril nötropeninin insidans, şiddet ve süresini belirgin olarak azaltır ve sonuç olarak yalnızca sitotoksik kemoterapi alan hastalara kıyasla daha az hastane başvurusu, daha kısa hastaneden kalış süresi ve daha az antibiyotik kullanımını gerektirir.

Filgrastim ile tedavi, akut miyeloid lösemi için yapılan indüksiyon kemoterapi sini izleyen febril nötropeninin süresini, antibiyotik kullanımını ve hastanede kalış süresini belirgin olarak azaltır. Ancak, bu durumda ateş ve tespit edilen enfeksiyonların sıklığında bir azalma olmamıştır.

Tek başına ya da kemoterapi sonrası filgrastim kullanımı, hematopoetik progenitör hücrelerin periferik kana geçmesini sağlar. Sayıca artırılan otolog periferik kan progenitör hücreleri (PKPH) toplanarak, yüksek doz sitotoksik tedavi sonrasında, kemik iliği nakli yerine ya da kemik iliği nakline ek olarak infüzyonla verilebilir. PKPH infüzyonu, hemorajik komplikasyonların gelişme riskinin süresini ve trombosit transfüzyon ihtiyacını azaltarak hematopoetik iyileşmeyi hızlandırır.

Filgrastim ile harekete geçirilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücrelerinin uygulandığı alıcılar, anlamlı olarak daha hızlı bir hematolojik iyileşme süreci geçirmişlerdir; bu durum, allojeneik kemik iliği transplantasyonu ile karşılaştırıldığında, destek gerektirmeyen trombosit iyileşme süresinin anlamlı ölçüde kısalmasıyla sonuçlanmıştır.

Ciddi kronik nötropenisi (Ciddi konjenital nötropeni, siklik nötropeni ve idiyopatik nötropeni) olan çocuk ve erişkin hastalarda filgrastim kullanılması, periferik kandaki mutlak nötrofıl sayısında uzun süre devam eden bir artışa yol açar; enfeksiyonlar ve buna bağlı olaylarda azalma görülür.

HIV enfeksiyonu olan hastalarda filgrastim kullanımı, normal nötrofıl sayılarının kalıcı olmasını sağlayarak, antiviral ve/veya diğer miyelosupresif ilaçların planlanmış doz uygulamalarının yapılabilmesine imkan verir. Filgrastim ile tedavi edilen HIV enfeksiyonlu hastalarda, HIV replikasyonunun arttığı yönünde herhangi bir kanıt yoktur.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri ile olduğu gibi, G-CSF insan endotel hücreleri üzerinde, in vitro ortamda uyarıcı özellik göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

 Genel özellikler

Emilim:

Subkutan uygulama sonrasında, filgrastim hızla absorbe olur ve uygulama sonrasında 2-8 saat içinde pik serum konsantrasyonlarına ulaşılır. Subkutan uygulama sonrasında fılgrastimin mutlak biyoyararlanımmın, 375 mikrogram doz için % 62 ve 750 mikrogram doz için % 72 olması beklenir.

Dağılım:

Uygulama yolundan bağımsız olarak doz ile serum konsantrasyonu arasında pozitif doğrusal korelasyon vardır. Kanda dağılım hacmi yaklaşık 150 ml/kg’dır.

Biyotransformasvon:

Biyotransformasyon hakkında bilgi mevcut değildir.

Eliminasvon:

Otolog kemik iliği naklinden sonra iyileşmekte olan hastalara uygulanan (28 güne kadar) kesintisiz fılgrastim infüzyonu, ilaç birikimine dair bir kanıt göstermemiş, eliminasyon yanlanma ömürleri genel olarak 2-4 saat arasında olmuştur. İster intravenöz, ister subkutan yoldan verilmiş olsun, fılgrastim klerensinin birinci derece farmakokinetiği izlediği gözlenmiştir. Filgrastimin ortalama serum eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık olarak 3.5 saat, klerensi ise yaklaşık 0.6 mL/dak/kg’dır.

Uygulamanın sonlandınlmasmı takiben, fılgrastim konsantrasyonlan 24 saat içerisinde endojen konsantrasyonlara düşer. Filgrastimin serum konsantrasyonlarındaki azalma, sağlıklı bireylerde ve kemoterapi öncesi kanserli olgularda yapılan çoklu dozlama ile kanıtlanmaktadır. Filgrastim klerensindeki bu artma doza bağlıdır ve artışın büyüklüğü, alıcılardaki nötrofılin derecesiyle yakından ilişkili görünür. Bu durum, nötrofıl aracılı klerensin genişlemiş nötrofıl havuzu tarafından artırılması ile tutarlı gözükmektedir. Kemoterapi sonrasında fılgrastim alan bireylerde, plato serum konsantrasyonları hematopoetik iyileşmenin başlamasına dek korunur.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

İster intravenöz, ister subkutan yolla verilmiş olsun, fılgrastim dozu ile serum konsantrasyonu arasında pozitif lineer bir bağlantı vardır. Tavsiye edilen dozların subkutan yolla verilmesinden sonra, serum konsantrasyonları 8-16 saat süreyle 10 ng/ml’nin üzerinde kalır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda yapılan fılgrastim çalışmaları, ilacın bu hastalarda sağlıklı bireyler ile benzer farmakokinetik ve farmakodinamik profil sergilediğini göstermiştir. Bu koşullarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Sağlıklı bireylere ve kreatin klerensi 30-60 mL/dak olan bireylere kıyasla, ESRDTi hastalarda fılgrastime yüksek sistemik maruziyete doğru bir eğilim gözlenmiştir.

Pedivatrik popülasvon:

Kemoterapi sonrasında pediyatrik hastalardaki fılgrastim farmakokinetiğinin, vücut ağırlığına göre normalize edilen, aynı dozları alan yetişkinlerdekiler ile benzer olması, fılgrastim farmakokinetiğinde yaşla ilişkili farklılık olmadığını göstermektedir.

Geriyatrik popülasvon:

Geriyatrik (65 yaşından büyük) hastalarda farmakokinetik veriler mevcut değildir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinoj eni site:

Filgrastimin karsinoj enik potansiyeli ile ilgili çalışma bulunmamaktadır. İlaç metabolize edici bir enzim sisteminin varlığında veya yokluğunda, fılgrastim bakteriyel gen mutasyonlarım indüklemede başarısız olmuştur. Bazı malign hücrelerin, granülosit-koloni uyarıcı faktör (G-CSF) reseptörlerini eksprese ettiği gösterilmiştir. Filgrastimin herhangi bir tümör tipi için büyüme faktörü olarak rol alabileceği ihtimali göz ardı edilmemelidir.

Mutaj eni site

Mutajenisite hakkında bilgi bulunmamaktadır.

Üreme toksi sitesi:

Filgrastimin 500 mikrogram/kg’a kadar olan dozlarında, erkek veya dişi erkek sıçanlarda fertilite veya gestasyon üzerinde gözlenen bir etkisi olmamıştır.

Teratoj eni site:

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda filgrastimin teratoj enik olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamaktadır. Tavşanlarda embriyo kaybı sıklığında artış gözlenmiştir ancak malformasyon görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Asetik asit glasiyel Sodyum hidroksit Sorbitol (E420)

Polisorbat 80 Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

NİVESTİM, tuzlu çözeltilerle karıştırılmamalıdır. Gerekiyorsa NİVESTİM % 5’lik glukoz çözeltisinde seyreltilebilir.

Seyreltilmiş NİVESTİM cam ve plastik malzemelere adsorbe olabilir. Ancak % 5 glukoz çözeltisi içinde seyreltildiğinde, NİVESTİM cam ve PCV, poliolefın (polipropilen ve polietilenden oluşan bir ko-polimer) ve polipropilen dahil çeşitli plastik türleri ile geçimlidir.

6.3. Raf ömrü

30 ay

Seyreltilmiş NİVESTİM çözeltileri hazırlandıktan sonra 2-8 °C arasında buzdolabında saklanmalı ve 24 saat içinde kullanılmalıdır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

2-8 °C arasında (buzdolabında) saklayınız.

Dondurmayınız. Hazır enjektörü ambalajında saklayıp ışıktan koruyunuz.

İlacın 24 saate kadar kazara dondurucu sıcaklığa maruz kalması NIVESTİM’in stabilitesini etkilemez. Donmuş şırıngalar, çözündürülüp sonraki kullanım için buzdolabında saklanabilir. Eğer NİVESTİM 24 saatten fazla dondurucu sıcaklığa maruz kalır ya da birden fazla kez dondurulursa kullanılmamalıdır. Ürün raf ömrü geçmediği sürece ayakta tedavi kullanımında buzdolabı yerine oda sıcaklığında (25 °C’nin üstünde olmamalı) bir kereye mahsus 48 saate kadar saklanabilir. Bu sürenin sonunda ürün buzdolabına geri konulmamalı ve imha edilmelidir.

Seyreltilmiş NIVESTİM çözeltilerinin saklama koşulu için bölüm 6.3’e bakınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Hazır şırınga (Tip I cam), enjeksiyon iğnesi (paslanmaz çelik) ve iğne koruyucusu ile 0.5 ml enjeksiyon/infüzyon için çözelti içermektedir.

Ambalaj ölçüleri 1,5 ve 10 hazır şırıngadır.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Enjeksiyona hazır şırıngayı şiddetli bir şekilde çalkalamayınız.

Kullanımdan önce çözeltinin berraklığı gözden geçirilmeli, berrak olmayan, partikül içeren çözeltiler kullanılmamalıdır.

NİVESTİM kullanıma hazır şırıngalar bir defalık kullanım içindir.

Farmasötik ürünlerin çevreye bırakılmasından kaçınılmalıdır. İlaçlar, atık suları ve evsel atık ile imha edilmemelidir. Varsa bulunduğunuz yerdeki donanımlı atık toplama sistemlerini kullanınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği’ne” uygun olarak imha edilmelidir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
LEUCOSTIM	8699769950149
LEUKOPLUS	8680678450042
NEUPOGEN	8699862950121	6,230.00TL
NIVESTIM	8699643950036
TEVAGRASTIM	8699638953707	528.60TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.
	Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.
	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.