5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Sistemik kullanılan hormonal kontraseptifler, Acil Kontraseptifler

ATC Kodu: G03AD01

Etki Mekanizması

NORLEVO'nun etkin maddesi olan levonorgestrelin başlıca etki mekanizması, lüteinizan hormon (LH) pikinin baskılanması yoluyla ovülasyonun önlenmesi ve/veya geciktirilmesidir. Levonorgestrel, ancak LH miktarındaki artıştan önce uygulandığında, ovülasyon süreci üzerinde etkili olabilmektedir. Levonorgestrel, menstrüel siklusta daha sonraki bir zamanda alındığında acil kontraseptif etki göstermemektedir.

Klinik Etkililik ve Güvenlilik

Klinik çalışmalarda, levonorgestrel kullanımı sonrası önlenen olası gebeliklerin oranı %52'den (Glasier, 2010) %85'e (Von Hertzen, 2002) dek değişmektedir. Korunmasız cinsel ilişkiden sonra levonorgestrelin alımı geciktikçe, ilaç etkinliğinin azaldığı görülmektedir.

Yüksek vücut ağırlığı / VKİ'nin gebelik önleme etkinliği üzerindeki etkisi hakkında kesin olmayan ve sınırlı veriler vardır. Üç WHO (Dünya Sağlık Örgütü) çalışmasında artan vücut ağırlığı/ VKİ ile birlikte ilacın etkinliğinde azalma eğilimi gözlemlenmemiştir (Tablo 1); diğer iki çalışmada (Creinin ve ark., 2006 ve Glasier ve ark., 2010) ise artan vücut ağırlığı veya VKİ ile birlikte gebelik önleme etkinliğinde bir azalma gözlemlenmiştir (Tablo 2). Ancak bu iki meta-analizde de korunmasız cinsel ilişkiden 72 saat sonra ilaç kullanan (levonorgestrel'in endikasyon dışı kullanımı) ve başka korunmasız cinsel ilişkiler de yaşamış olan kadınlar kapsam dışı bırakılmıştır. Obez kadınlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar için Bölüm 5.2'ye bakınız.

Tablo 1: Üç WHO araştırmasını (Von Hertzen ve ark., 1998 ve 2002; Dada ve ark., 2010)

kapsayan meta-analiz

VKI (kg/m2)	Düşük kilo 0 – 18,5	Normal kilo 18,5 – 25	Fazla kilo 25 - 30	Obez ≥ 30
Toplam sayı	600	3952	1051	256
Gebelik sayısı	11	39	6	3
Gebelik oranı	%1,83	%0,99	%0,57	%1,17
Güven Aralığı	0,92 – 3,26	0,7 – 1,35	0,21 – 1,24	0,24 – 3,39

Tablo 2: Creinin ve ark. 2006 ve Glasier ve ark. 2010 araştırmalarını kapsayan meta-analiz

VKI (kg/m2)	Düşük kilo 0 – 18,5	Normal kilo 18,5 – 25	Fazla kilo 25 - 30	Obez ≥ 30
Toplam sayı	64	933	339	212
Gebelik sayısı	1	9	8	11
Gebelik oranı	%1,56	%0,96	%2,36	%5,19
Güven Aralığı	0,04 – 8,4	0,44 – 1,82	1,02 – 4,6	2,62 – 9,09

Kullanılan rejimde, levonorgestrelin pıhtılaşma faktörlerinde ve lipid ve karbonhidrat metabolizmasında önemli düzeyde bir modifikasyonu indüklemesi beklenmemektedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediatrik popülasyon:

Yapılan bir prospektif gözlemsel çalışma, levonorgestrel içeren acil kontraseptif tabletler ile 305 kadında yapılan tedavide, totalde % 2,3 başarısızlık oranı ile 7 kadının gebe kaldığını göstermiştir. 18 yaş altı kadınlardaki başarısızlık oranı (% 2,6 veya 4/153) ile 18 yaş ve üzeri kadınlardaki (% 2 veya 3/152) başarısızlık oranı karşılaştırılabilir düzeydedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Oral olarak uygulanan levonorgestrel 1,5 mg'ın plazma terminal yarılanma ömrü yaklaşık 43 saattir. Levonorgestrelin maksimal plazma konsantrasyonları yaklaşık 40 nmol/litre olup bu konsantrasyonlara 3 saatte ulaşılır.

Dağılım/Biyotransformasyon

Levonorgestrel karaciğerde hidroksillenir ve metabolitleri glukuronid konjugatları olarak atılır.

Eliminasyon

Oral olarak uygulanan levonorgestrelin biyoyararlanımı yaklaşık %100'dür. Levonorgestrel,

plazmada SHBG (Seks Hormon Bağlayıcı Globulin)'ye güçlü bir şekilde bağlanır.

Levonorgestrel vücuttan böbrek (% 60-80) ve karaciğer (%40-50) yolu ile atılır.

Obez kadınlardaki farmakokinetik

Bir farmakokinetik çalışma, obez kadınlarda (VKİ ≥ 30 kg/m²) toplam levonorgestrel konsantrasyonlarının, normal VKİ'si (< 25 kg/m²) olan kadınlara kıyasla azaldığını (Cve AUC'te yaklaşık %50 azalma) göstermiştir (Praditpan ve arkadaşları, 2017). Başka bir çalışmada ayrıca obez ve normal VKİ'li kadınlar arasında toplam levonorgestrel C'ında yaklaşık %50 azalma rapor edilirken; obez kadınlarda dozun iki katına çıkarılmasının (3 mg), 1,5 mg levonorgestrel alan normal kadınlarda gözlenenlere benzer plazma konsantrasyon seviyeleri sağladığı görülmüştür (Edelman ve arkadaşları, 2016). Bu verilerin klinik önemi belirsizdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenisite potansiyelinin konvansiyonel çalışmaları doğrultusunda insanlar üzerinde diğer bölümlerde yer alan bilgilerin ötesinde hiçbir tehlike oluşturmadığını ortaya koymuştur. Levonorgestrel ile hayvan deneylerinde, yüksek dozlarda dişi fetuslarda virilizasyon saptanmıştır.

Farelerde yapılan bir klinik öncesi araştırma, levonorgestrel uygulanan yavruların doğurganlığı üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. İmplantasyondan önce ön-embriyo gelişimi üzerinde levonorgestrele maruz kalmanın sonucunu araştıran iki çalışma, levonorgestrelin döllenme ve fare ön embriyolarının in vitro büyümesi üzerinde advers bir etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.