4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NORMOTRİ®, daha önce aynı dozlarda perindopril/indapamid sabit doz kombinasyonu ve amlodipin ile kontrol altına alınabilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisinde ikame tedavisi olarak kullanılmaktadır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Günde tek doz, bir adet NORMOTRİ® film kaplı tablettir. Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiğinde, titrasyon bireysel bileşenlerle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30-60 ml/dak) NORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 5 mg/2,5 mg/8,14 mg dozları kontrendikedir. Tedaviye serbest kombinasyonun yeterli dozları ile başlanması önerilir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun sık takip edilmesi gerekir.

Böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda perindoprilin aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir. (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® kontrendikedir. Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® dikkatli bir biçimde uygulanmalıdır zira bu hastalar için amlodipin dozaj önerileri belirtilmemiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NORMOTRİ®'nin çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre NORMOTRİ® ile tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli

RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Hiperkalemiye neden olan ilaçlar:

Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemi oluşma riskini artırır: aliskiren, potasyum tuzları, 10 potasyum tutucu diüretikler, ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, steroid yapıda olmayan anti-enflamatuvar ilaçlar (NSAID), heparinler, siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresan ajanlar, trimetropim. Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır.

Kontrendike kombinasyonlar (Bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren ile kullanım: Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Sakubitril/Valsartan:

Anjiyoödem riskinde artışa neden olabilen neprilisin ve ADE'nin birlikte inhibisyonu gibi sakubitril/valsartan ile perindoprilin birlikte kullanılması kontrendikedir. Sakubitril/valsartan tedavisi perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar başlatılmamalıdır. Perindopril tedavisi sakubitril/valsartan'ın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar başlatılmamalıdır (Bkz.Bölüm 4.3 ve 4.4).

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ indapamid	Lityum	ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artışlar bildirilmiştir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez, ancak kombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, serum lityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).
Perindopril	Aliskiren	Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (Bkz. Böküm 4.4).
	ADE inhibitörü ve anjiyotensin-reseptör blokör ile birlikte kullanım	Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlı tedavinin, tek bir renin- anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı

		kullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (bakınız bölüm 4.4).
	Estramustin	Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.
	Potasyum tutucu ilaçlar (örn. triamteren, amilorid), potasyum (tuzları)	Potasyum tutucu diüretikler özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski. Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serum potasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Kalp yetmezliğinde spironolaktonun kullanımı için aşağıya bakınız.
	Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfomet oksazol)	Kotrimoksazol (trimetoprim/sülfometoksazol) ile birlikte kullanım durumunda hiperkalemi riski artabilir (Bkz.Bölüm 4.4)
Amlodipin	Dantrolen (infüzyon)	Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskinden ötürü, malign hipertermi yatkınlığı olanlarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulamadan kaçınılması önerilmektedir.
	Greyfurt ve greyfurt suyu	Bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabilir.

Kullanım sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/	Baklofen	Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse
indapamid		kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun
		izlenmesi ve antihipertansif dozun
		ayarlanması gereklidir.
	Steroid yapıda	ADE inhibitörleri steroid yapıda olmayan
	olmayan	anti-enflamatuvar ilaçlar (örn. anti-
	antienflamatuvar	enflamatuvar dozlarda asetilsalisilik asit,
	ilaçlar (yüksek	COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan

	dozlarda asetilsalisilik	NSAID'ler) ile eş zamanlı kullanıldığında
	asit dahil)	antihipertansif etki azalabilir. ADE
		inhibitörleri ile NSAID'lerin birlikte
		kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu
		zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği
		dahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde
		ve serum potasyumda artışa neden olabilir.
		Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok
		dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı
		alımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve
		sonrasında periyodik olarak renal
		fonksiyonları izlenmelidir.
Perindopril	Antidiyabetik ajanlar	Epidemiyolojik çalışmalar, ADE
	(insülin, oral	inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların
	hipoglisemik ajanlar)	(insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş
		zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle
		birlikte kan glukozu düşürücü etkide bir artışa
		neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun
		kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek
		bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı
		daha yüksek görünmektedir.
	Potasyum tutucu	Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve
	özelliği olmayan	özellikle hacim ve/veya tuz azalması
	diüretikler	olanlarda, ADE inhibitörü ile tedaviye
		başlandıktan sonra kan basıncında aşırı bir
		azalma gerçekleşebilir. Diüretiğin
		sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif
		perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadan
		önce hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla
		hipotansif etkilerin olasılığı azaltılabilir.
		Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik
		tedavisi tuz/hacim azalmasına neden
		olduğunda ADE inhibitörüne başlanmadan
		önce diüretik sonlandırılmalıdır ve bu
		durumda, daha sonra potasyum tutucu özelliği
		olmayan bir diüretik başlatılabilir veya ADE
		inhibitörü düşük dozda başlatılmalı ve aşamalı
		olarak arttırılmalıdır. Diüretik tedavisi
		uygulanan konjestif kalp yetmezliğinde, ADE
		inhibitörü, ilişkili potasyum tutucu özelliği
		olmayan diüretiğin dozu azaltıldıktan sonra,
		çok düşük bir dozda başlatılmalıdır. Tüm
		durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk
		birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu
		(kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.
	Potasyum tutucu	Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda
	diüretikler (eplerenon,	eplerenon veya spironolaktonla ve düşük
	spironolakton)	dozlarda ADE inhibitörleriyle: Ejeksiyon
		fraksiyonu %40 olan ve daha önce ADE
		inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi
		uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin
		(NYHA) tedavisinde, özellikle bu

		kombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül hiperkalemi riski. Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun. Tedavinin ilk aylarında başlangıçta haftada bir kez ve sonrasında aylık olarak kaleminin ve kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.
	Rasekadotril	ADE inhibitörlerinin (örn perindopril) anjiyoödeme neden olduğu bilinmektedir. Bu risk rasekadotril (akut diyareye karşı kullanılan ilaç) ile birlikte kullanıldığı zaman yükselebilir.
	mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus	mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ile birlikte tedavi edilen hastaların anjiyoödem geçirme riski artabilir (Bkz. Bölüm 4.4).
İndapamid	“Torsades de pointesâ€�	Hipokalemi riski nedeniyle Torsades de
	oluşturan ilaçlar	Pointes'e neden olan şu tıbbi ürünlerle birlikte
		kullanılırken dikkatli olunmalıdır:
		-Sınıf IA antiaritmik maddeler (kinidin,
		hidrokinidin, dizopiramid),
		-Sınıf III antiaritmik maddeler (amiodaron,
		dofetilid, ibutilid, bretilyum, sotalol);
		-Bazı nöroleptikler (klorpromazin,
		siyamemazin, levomepromazin, tioridazin,
		trifluoperazin), benzamidler (amisülprid,
		sülpirid, tiaprid), butirofenonlar (droperidol,
		haloperidol), diğer nöroleptikler (pimozid),
		-Bepridil, sisaprid, difemanil, IV eritromisin,
		halofantrin, mizolastin, moksifloksasin,
		pentamidin, sparfloksasin, IV vinkamin,
		metadon, astemizol, terfenadin gibi diğer
		maddeler. Düşük potasyum seviyeleri
		önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT
		aralığı izlenmelidir.
	Amfoterisin B (IV	Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif
	yolla),	etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli
	glukokortikoidler ve	ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kalp
	mineralokortikoidler	glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda
	(sistemik yolla),	dikkat edilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatifler
	tetrakosaktid, uyarıcı	kullanılmalıdır.
	laksatifler
	Kardiyak glikozitler	Düşük potasyum seviyeleri kardiyak
		glikozitlerin toksik etkilerini tetikler.
		Potasyum düzeyleri ve EKG yakından
		izlenmeli ve gerekiyorsa tedavi
		düzenlenmelidir.
	Allopurinol	İndapamid ile eş zamanlı tedavi allopurinole
		aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansında
		artışa neden olabilir.

Amlodipin	CYP3A4	CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte
	indükleyicileri	uygulanması halinde, amlodipinin plazma
		konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple,
		özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri
		(örn.,rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç
		kullanımı sırasında ve sonrasında kan
		basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması
		yapılması düşünülmelidir.
	CYP3A4 inhibitörleri	Güçlü veya orta dereceli CYP3A4
		inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azole
		antifungal, eritromisin veya klaritromisin gibi
		makrolidler, verapamil veya diltiazem) ile
		birlikte kullanımı amlodipin maruziyetinde
		anlamlı artışlara yol açabilir. Bu PK
		varyasyonlarının klinik önemi ileri yaş
		hastalarda daha belirgin olabilir. Klinik takip
		ve doz ayarı gerekebilir. Klaritromisin ile
		birlikte amlodipin verilen hastalarda
		hipotansiyon riski artmaktadır. Amlodipinin
		klaritromisin ile birlikte kullanıldığı hastaların
		yakından izlenmesi önerilmektedir.

Kullanım sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ indapamid/amlodipin	İmipramin benzeri antidepresanlar (trisiklik), nöroleptikler	Antihipertansif etkinin artması ve artmış ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)
	Diğer antihipertansif maddeler	Diğer bir antihipertansif ilacın kullanılması kan basıncının daha fazla düşmesine yol açabilir
	Kortikosteroidler, tetrakosaktidler	Antihipertansif etkinin azalması (kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması)
Perindopril	Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler	Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıca azalmaya neden olabilir
	Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid	ADE inhibitörüyle eş zamanlı kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.
	Anestezik ilaçlar	ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir.
	Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler)	Yüksek doz diüretikler ile önceki tedavi, terapiye perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.
	Gliptinler (linagliptin, saksagliptin,	Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı tedavi uygulanan hastalarda, gliptin yoluyla

	sitagliptin, vildagliptin)	dipeptidil peptidaz IV (DPP-IV) aktivitesinde azalma nedeniyle anjiyoödem riskinde artış.
	Sempatomimetikler	Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
	Altın	Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve eş zamanlı olarak perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.
İndapamid	Metformin	Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de loop diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Plazma kreatinin düzeyleri erkeklerde 15 mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L) düzeyini geçerse metformin kullanılmamalıdır.
	İyot bazlı contrast maddeler	Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, akut böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur. İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.
	Kalsiyum tuzları	İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.
	Siklosporin	Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.
Amlodipin	Atorvastatin, digoksin, veya varfarin	Amlodipin, klinik etkileşim çalışmalarında atorvastatin, digoksin veya varfarinin ini etkilememiştir.
	Takrolismus	Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipin uygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz ayarlamasını gerektirmektedir
	Rapamisin (mTOR) inhibitörlerinin mekanistik hedefi	Sirolimus, temsirolimus ve evorolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleriyle birlikte kullanım durumunda amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.
	Siklosporin	Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer populasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile

		herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması
		yapılmamıştır; renal transplantasyon
		hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde
		değişken çukur konsantrasyon artışları
		(ortalama %0 - %40) gözlenmiştir.
		Amlodipin kullanan renal transplantasyon
		hastalarında siklosporin düzeylerinin
		izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde
		siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.
	Simvastatin	10 mg katlarında uygulanan amlodipin ile 80
		mg simvastatinin birlikte kullanılması, tek
		başına kullanılan simvastatin ile
		kıyaslandığında simvastatinin etkisinin %77
		oranında artması ile sonuçlanmıştır.
		Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin
		dozu günde 20 mg ile sınırlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır. Planlanmış bir gebelikten önce hasta alternatif bir tedaviye geçmelidir.

Gebelik dönemi

Perindopril:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği göz ardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde, gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur. (bkz. Bölüm 5.3) Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir. Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

İndapamid:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları). Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak fetoplasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir. Hayvan deneyleri üreme toksisitesine doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır. Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir. (bkz. Bölüm 5.3).

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve emzirme üzerindeki etkileri nedeniyle NORMOTRİgebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

NORMOTRİ® emzirme dönemi süresince kontrendikedir. Bu tedavinin anne için önemi göz önünde bulundurularak, emzirmenin mi yoksa NORMOTRİ® tedavisinin mi kesilmesi gerektiği konusunda bir karar verilmelidir.

Perindopril:

Perindoprilin emzirme sırasında kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk dışlanamaz. İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne gecer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ve indapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. İnsan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olası etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek doğurganlığı üzerine istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NORMOTRİ®'nin araç ve makine kullanım becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Perindopril ve indapamid, araç ve makine kullanım becerisi üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ancak bazı hastalarda düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisi üzerine ufak çaplı veya orta dereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmişlik veya bulantı varsa, tepki verme becerisi bozulabilir. Sonuç olarak araç veya makine kullanma becerisi bozulabilir. Dikkatli olunması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti Tek başına uygulanan perindopril, indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: baş dönmesi, baş ağrısı, parastezi, somnolans, tat duyusunda bozulma, görme bozukluğu, diplopi, tinnitus, vertigo, palpitasyon, flushing, hipotansiyon (ve bununla alakalı etkiler), öksürük, dispne, gastro-intestinal bozukluklar (karın ağrısı, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı,kusma, tuvalet alışkanlıklarının değişmesi) kaşıntı, döküntü, makülopapüler döküntü, kas spazmları, ayak bileğinde ödem, asteni, ödem ve yorgunluk.

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Perindopril, indapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın ( ≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Perindopril	İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-	Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Ezozinofili	Yaygın olmayan*	-	-
	Agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4.)	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	Çok seyrek
	Lökopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Trombositopeni (Bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipoglisemi (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*
	Hiperkalemi (tedavi kesilince sona eren (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiponatremi (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor
	Hiperglisemi	-	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek	-
	Potasyum azalması ile hipokalemi, özellikle de yüksek riskli popülasyonlarda (bkz. Bölüm 4.4)	-	Bilinmiyor	-
Psikiyatrik bozukluklar	İnsomnia	-	-	Yaygın olmayan
	Duygudurum değişiklikleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	-	-	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-	-
	Konfüzyon durumu	Çok seyrek	-	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	-	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Parestesi	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Hipoestezi	-	-	Yaygın olmayan
	Tat duyusunun bozulması	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Tremor	-	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	-	Çok seyrek
	Perifereik nöropati	-	-	Çok seyrek
	Ekstrapiramidal bozukluk (ekstrapiramidal sendrom)	-	-	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona bağlı inme (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-
	Hepatik yetmezlik durumunda hepatik ensefalopati başlama ihtimali (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)	-	Bilinmiyor	-
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Diplopi	-	-	Yaygın
	Miyopi	-	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor	-

Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Seyrek	-
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-	-
	Anjina pektoris (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu miyokart enfarktüsü (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
Vasküler hastalıklar	Flushing	-	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalı etkiler)	Yaygın	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-	Çok seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın	-	Yaygın
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Yaygın	-	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	İshal	Yaygın	-	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın	-	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	-	Yaygın
	Gingival hiperplazi	-	-	Çok seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	-	Çok seyrek
Hepatobiliyer hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Sarılık	-	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	-	Çok seyrek	-
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Makülopapüler döküntü	-	Yaygın	-
	Ürtiker (Bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
	Alopesi	-	-	Yaygın olmayan
	Purpura	-	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	-	Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Psöriazisin kötüleşmesi	Seyrek	-	-
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Stevens-Johnson Sendromu	-	Çok seyrek	Çok seyrek

	Eksfolyatif dermatit	-	-	Çok seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Quincke ödemi	-	-	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu hastalıkları	Kas spazmları	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Ayak bileğinde şişme	-	-	Yaygın
	Artralji	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Miyalji	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Sırt ağrısı	-	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan akut lupus eritematozusun kötüleşme ihtimali	-	Bilinmiyor	-
Renal ve üriner hastalıklar	İşeme bozukluğu	-	-	Yaygın olmayan
	Nokturi	-	-	Yaygın olmayan
	Pollaküri	-	-	Yaygın olmayan
	Akut renal yetmezlik	Çok seyrek	-	-
	Renal yetmezlik	Yaygın olmayan	Çok seyrek	-
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Jİnekomasti	-	-	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Asteni	Yaygın	-	Yaygın
	Halsizlik	-	Seyrek	Yaygın
	Ödem	-	-	Çok yaygın
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Ağrı	-	-	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-	-
	Pireksi	Yaygın olmayan*	-	-
Araştırmalar	Kilo artışı	-	-	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	-	-	Yaygın olmayan
	Kanda üre artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Kanda kreatinin artışı	Yaygın olmayan*	-
	Serum bilirubin yükselmesi	Seyrek	-	-
	Hemoglobin azalışı ve hematokrit azalışı (bkz bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Karaciğer enzimi yükselmesi	Seyrek	Bilinmiyor	Seyrek
	Elektrokardiyogramda QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
	Kanda glukoz artışı	-	Bilinmiyor	-
	Kanda ürik asit artışı	-	Bilinmiyor	-
Yaralanma ve zehirlenme	Düşme	Yaygın olmayan*	-	-

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir.

Diğer ADE inhibitörleriyle uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu bildirilmiştir. Uygunsuz antidiüretik hormon sekresyonu sendromu, çok seyrek ancak perindopril dahil ADE inhibitörleriyle ilişkili muhtemel komplikasyon olarak düşünülebilir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda NORMOTRİ® doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.

Perindopril/indapamid kombinasyonu ile ilgili olarak, Semptomlar

Doz aşımında en sık ortaya çıkabilecek advers reaksiyonlar hipotansiyondur ve bazen bulantı, kusma, kramplar, baş dönmesi, sersemlik, mental konfüzyon, anüri düzeyine varabilen oligüri (hipovolemiden kaynaklanan) ile ilişkilidir. Su ve tuz bozuklukları görülebilir (düşük sodyum seviyeleri, düşük potasyum seviyeleri).

Müdahale

Alınan ilk önlemler, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla, alınan ürünün/ürünlerin hızla elimine edilmesinden ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolit dengesinin normale döndürülmesinden oluşmaktadır.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Gerekirse intravenöz izotonik salin infüzyonu veya başka yöntemle volemik ekspansiyon uygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu perindoprilat diyaliz edilebilir (bkz. Bölüm 5.2).

Amlodipin ile ilişkili olarak

İnsanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut verilere göre, Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Müdahale

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteinlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olması beklenmemektedir.

Farmakoterapötik grup:

ADE inhibitörleri, kombinasyonlar. ADE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09BX01

NORMOTRİ® birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif bileşenin kombinasyonudur ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesi için

kullanılmaktadır. Perindopril arjinin tuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, indapamid bir klorosülfamil diüretik ve amlopidin de dihidropiridin grubundaki kalsiyum iyonu akım inhibitörüdür. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra perindopril/ indapamin kombinasyonuyla ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

Perindopril:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini kolaylaştırır; ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

Aldosteron salgısında azalma olur,

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.