1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

NORMOTRİ® FORT 10 mg/2,5 mg/8,14 mg film kaplı tablet

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Etkin madde

• Amlodipin : 10 mg (13,87 mg amlodipin besilata karşılık gelen)




3.   FARMASÖTİK FORMU

Film kaplı tablet

Beyaz renkli, bir yüzü “5â€� baskılı oval film kaplı tabletlerdir.




4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NORMOTRİ® FORT, daha önce aynı dozlarda perindopril/indapamid sabit doz kombinasyonu ve amlodipin ile kontrol altına alınabilen hastalarda esansiyel hipertansiyonun tedavisinde ikame tedavisi olarak kullanılmaktadır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Günde tek doz, bir adet NORMOTRİ® FORT film kaplı tablettir. Sabit doz kombinasyonu başlangıç tedavisi için uygun değildir.

Pozoloji değişikliği gerektiğinde, titrasyon bireysel bileşenlerle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1)

Uygulama şekli:

Tercihen sabahları aç karnına olmak üzere oral olarak kullanılır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dak) NORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 10 mg/2,5 mg/8,14 mg dozları kontrendikedir. Tedaviye serbest kombinasyonun yeterli dozları ile başlanması önerilir.

Normal tıbbi kontrol olarak kreatinin ve potasyumun sık takip edilmesi gerekir.

Böbrek yetmezliği (GFR < 60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda perindoprilin aliskiren ile birlikte kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Karaciğer yetmezliği:

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® FORT kontrendikedir. Hafif ila orta derece karaciğer yetmezliği olan hastalarda NORMOTRİ® FORT dikkatli bir biçimde uygulanmalıdır zira bu hastalar için amlodipin dozaj önerileri belirtilmemiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

NORMOTRİ® FORT'un çocuklar ve adolesanlar üzerinde etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Perindoprilatın eliminasyonu yaşlı hastalarda azalmaktadır (bkz. Bölüm 5.2).

Yaşlı hastalar renal fonksiyon durumuna göre NORMOTRİ® FORT ile tedavi edilebilir (bkz. Bölüm 4.3 ve Bölüm 4.4).

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda her bir bileşen için listelenen tüm uyarılar, NORMOTRİ® FORT sabit kombinasyonu için de geçerlidir.

Özel uyarılar:

Lityum:

Lityum ile perindopril ve indapamid kombinasyonu genel olarak tavsiye edilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri ve potasyum içeren tuz ikameleri:

Potasyum tutucu ilaçlar, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ile birlikte kullanımı genellikle tavsiye edilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Nötropeni/agranülositoz/trombositopeni/anemi:

ADE inhibitörleri kullanan hastalarda nötropeni/agranülositoz, trombositopeni ve anemi vakaları rapor edilmiştir. Böbrek fonksiyonları normal olan ve başka komplikasyonlar bulunmayan hastalarda nötropeni nadir görülür. Kollajen vasküler hastalığı olan, immünosüpresan tedavisi gören, allopurinol veya prokainamid kullanan veya bu komplikasyonların birlikte görüldüğü hastalarda, özellikle önceden böbrek fonksiyonlarında sorun varsa, perindopril çok dikkatli kullanılmalıdır. Bu tür hastaların bazılarında ciddi enfeksiyonlar gelişmiş ve birkaç vakada yoğun antibiyotik tedavisine cevap alınamamıştır. Bu tür hastalarda perindopril kullanıldığı takdirde periyodik beyaz kan hücre sayımı yapılması tavsiye edilmektedir ve hastalara, herhangi bir enfeksiyon bulgusu olduğunda (örn. boğaz ağrısı, ateş) hemen bildirmeleri gerektiği anlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Renovasküler hipertansiyon:

ADE inhibitörleriyle tedavi edilmiş bilateral renal arter stenozu veya fonksiyonel tek böbrekte arter stenozu olan hastalarda hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riski artmaktadır (bkz. Bölüm 4.3). Diüretikler ile tedavi yukarıda belirtilenleri artıran bir faktör olabilir. Unilateral renal arter stenozu olan hastalarda bile sadece serum kreatinindeki küçük değişiklikler ile böbrek fonksiyon kaybı oluşabilir.

Aşırı duyarlılık/Anjiyoödem:

Perindoprilin de aralarında bulunduğu ADE inhibitörleri ile tedavi edilen hastalarda, nadiren yüzde, ekstremitelerde, dudaklarda, dilde, glottiste ve/veya larinkste anjiyoödem görülebildiği bildirilmiştir. Bu durum tedavi sırasında herhangi bir zamanda görülebilmektedir. Böylesi vakalarda perindopril tedavisi derhal kesilmeli ve semptomlar tamamen ortadan kaybolana

dek hasta yakın gözlem altına alınmalıdır.

Ödemin yalnızca yüz ve dudakları etkilediği hallerde, semptomları gidermek üzere antihistaminik ajanlar kullanılabilse de genellikle tedavisiz düzelir.

Anjiyoödem larinks ödemi ile birlikte ise öldürücü olabilir. Dil, glottis veya larinks etkilenmişse bu durum havayollarında tıkanmaya neden olabilir. Bu durumda derhal 1/1000'lik subkutanöz adrenalin solüsyonu enjeksiyonu (0,3 - 0,5 ml) yapılmalı ve hastanın havayolları açılarak diğer uygun tedaviler başlatılmalıdır.

ADE inhibitörü kullanan siyah hastalarda, siyah olmayan hastalara oranla daha fazla anjiyoödem vakası bildirilmiştir.

Önceden ADE inhibitör tedavisi ile ilişkili olmayan anjiyoödem öyküsü bulunan hastalarda, ADE inhibitörü tedavisi ile anjiyoödem oluşma riski yüksektir (bkz. Bölüm 4.3).

ADE inhibitörü kullanan hastalarda nadiren intestinal anjiyoödem bildirilmiştir. Bu hastalarda karın ağrısı (kusma veya bulantı ile birlikte veya olmaksızın) görülmüştür; bazı vakalarda öncesinde fasiyal anjiyoödem görülmemiş ve C-1 esteraz seviyeleri normal seyretmiştir. Anjiyoödem teşhisi abdominal CT tarama, veya ultrason veya cerrahi müdahale sırasında konulmuş ve ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra semptomlar kaybolmuştur. Karın ağrısı şikayeti olan ADE inhibitörü kullanan hastaların ayırıcı tanısına intestinal anjiyoödem dahil edilmelidir.

Perindoprilin sakubitril/valsartan ile kombinasyonu anjiyoödem riskindeki artış nedeniyle kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Perindopril tedavisinin son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisine başlanılmamalıdır. Eğer sakubitril/valsartan tedavisi kesilirse, sakubitril/valsartanın son doz alımının üzerinden 36 saat geçene kadar perindopril tedavisi başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). ADE inhibitörlerinin NEP (nötral endopeptidaz) inhibitörleri (örn. rasekadotril), mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem (örn. solunum bozukluğunun eşlik ettiği veya etmediği solunum yolları veya dil şişmesi) riskini artırabilir (bkz. Bölüm 4.5). Halihazırda ADE inhibitörü alan bir hastada rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) başlatılırken dikkatli olunmalıdır.

Desensitizasyon Sırasında Anafilaktoid Reaksiyonlar:

Hymenoptera (arı, eşek arısı) venom desensitizasyon tedavisi uygulanan hastalarda ADE inhibitörleri ile tedavi sırasında zaman zaman hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Desensitizasyon uygulanan alerji hastalarında ADE inhibitörü çok dikkatli kullanılmalı ve venom immünoterapisi uygulanan hastalarda kullanılmamalıdır. Hem ADE inhibitörü tedavisi hem de desensitizasyon gereken hastalarda en azından geçici olarak ADE inhibitörü tedavisine 24 saat ara vermek, bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

LDL aferezi sırasında anafilaktoid reaksiyonlar:

Dekstran sülfat ile düşük yoğunlukta lipoprotein (LDL) aferezi sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda nadiren hayatı tehlikeye sokabilecek anaflaktoid reaksiyonlar gözlemlenmiştir. Her aferez öncesinde, ADE inhibitörü tedavisine geçici bir süre ara vermek, bu reaksiyonların meydana gelmesini engellemiştir.

Hemodiyaliz hastaları:

Yüksek geçirgenlikte membran (örn. AN 69®) ile diyaliz sırasında ADE inhibitörü alan hastalarda anaflaktoid reaksiyonlar görüldüğü bildirilmiştir. Bu hastaların diyalizinde farklı bir membran veya farklı sınıf bir antihipertansif ilaç kullanılmalıdır.

Primer aldosteronizm:

Primer hiperaldosteronizmi olan hastalar renin anjiyotensin-aldosteron sistemi üzerinden etki gösteren antihipertansif ilaçlara genellikle yanıt vermezler. Bu nedenle, bu hastalarda bu ürünün kullanımı önerilmemektedir.

Gebelik:

Gebelik sırasında ADE inhibitörü ile tedaviye başlanmamalıdır. ADE inhibitörü ile sürekli tedavinin gerekli görüldüğü haller dışında gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Hepatik ensefalopati:

Karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda tiazid diüretikler ve tiazid benzeri diüretikler özellikle elektrolit dengesizliği durumunda hepatik komaya ilerleyebilen hepatik ensefalopatiye yol açabilir. Bu hastalarda diüretik uygulaması derhal kesilmelidir.

Fotosensitivite:

Tiazid ve tiazid benzeri diüretiklerin kullanımına ilişkin fotosensitivite reaksiyonları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi sırasında fotosensitivite reaksiyonu görüldüğü takdirde tedavi kesilmelidir. Eğer tekrar diüretik kullanımı gerekli görülürse, maruz kalan bölgelerin güneş veya yapay UVA ışınlardan korunması önerilmektedir.

Kullanım tedbirleri:

Renal fonksiyon:

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 30 ml/dak) kontrendikedir. Orta derece böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi < 60 ml/dak) 2,5 mg/8,14 mg indapamid/perindopril erbumin içeren NORMOTRİ® FORT dozlarıyla (yani NORMOTRİ® FORT 5 mg/2,5 mg/8,14 mg ve 10 mg/2,5 mg/8,14 mg) tedavi kontrendikedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Anjiyoödem riskini artıran ilaçlar:

ADE inhibitörlerinin sakubitril/valsartan ile birlikte kullanımı, anjiyoödem riskini arttırdığından dolayı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Perindopril tedavisinin son dozunun alınmasından 36 saat geçene kadar sakubitril/valsartan tedavisi başlatılmamalıdır. Perindopril tedavisi, sakubitril/valsartanın son dozunun üzerinden 36 saat geçmeden başlatılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

ADE inhibitörlerinin rasekadotril, mTOR inhibitörleri (örn. sirolimus, everolimus, temsirolimus) ve DPP-4 inhibitörleri (örn. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) ile birlikte kullanımı anjiyoödem riskinde artışa neden olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Hiperkalemiye neden olan ilaçlar:

Serum potasyumu genellikle normal sınırlar içinde kalsa da, NORMOTRİ® FORT ile tedavi edilen bazı hastalarda hiperkalemi meydana gelebilir. Bazı ilaçlar veya terapötik sınıflar hiperkalemi oluşma riskini artırır: aliskiren, potasyum tuzları, potasyum tutucu diüretikler

(örn. spironolakton, triamteren veya amilorid), ADE inhibitörleri, anjiyotensin-II reseptör antagonistleri, steroid yapıda olmayan anti-inflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), heparinler, siklosporin ve takrolimus gibi immünosupresan ajanlar, trimetoprimin amilorid gibi potasyum tutucu bir diüretik olarak etki ettiği bilindiği için trimetropim ve kotrimoksazol (trimetoprim/sülfametoksazol). Bu ilaçların kombinasyonu hiperkalemi riskini artırır. Bu nedenle NORMOTRİ® FORT'un yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyou önerilmez. Eş zamanlı kullanım gerekirse, dikkatli ve serum potasyumu sık sık izlenerek kullanılmaları gerekir.

Kontrendike kombinasyonlar (bkz. Bölüm 4.3):

Aliskiren ile kullanım:

Diyabetik veya böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı.

Ekstrakorporeal tedaviler:

Bazı yüksek akım diyaliz ya da hemofiltrasyon membranları (örn. Poliakrilonitril membranlar) ve düşük dansiteli lipoprotein aferezi ile dekstran sülfatın birlikte kullanımı gibi kanın negatif yüklü yüzeylerle temasına yol açan ekstrakorporeal tedaviler ile ADE inhibitörlerinin birlikte kullanımı ciddi anaflaktoid reaksiyonlara yol açabilmektedir (bkz. Bölüm 4.3). Böyle bir tedavi gerekiyorsa, farklı tipte diyaliz membranı ya da farklı sınıftan bir antihipertansif ajan kullanımı düşünülmelidir.

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ İndapamid	Lityum	ADE inhibitörü ile lityumun birlikte kullanımı sırasında serum lityum konsantrasyonlarında ve toksisitede geri dönüşümlü artışlar bildirilmiştir. Perindopril ve indapamid kombinasyonunun lityum ile birlikte kullanılması tavsiye edilmez, ancak kombinasyon kullanımı kaçınılmaz ise, serum lityum düzeylerinin yakından takibi gereklidir (bkz. Bölüm 4.4).
Perindopril	Aliskiren	Diyabetik ve böbrek yetmezliği olan hastalar dışındaki hastalarda hiperkalemi riski, böbrek fonksiyonunda kötüleşme ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite artışı (bkz. Bölüm 4.4).
	ADE inhibitörü ve anjiyotensin-reseptör blokör ile birlikte kullanım	Literatürde; belirlenmiş aterosklerotik hastalığı, kalp yetmezliği veya son organ hasarıyla birlikte diyabet olan hastalarda ADE inhibitörü ve anjiyotensin reseptörü blokörü ile eş zamanlı tedavinin, tek bir renin-anjiyotensin-aldosteron sistem ajanı kullanılmasına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, senkop, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda kötüleşme (akut böbrek yetmezliği dahil) ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. İkili blokaj (örn. bir ADE inhibitörünün bir anjiyotensin II reseptörü antagonistiyle kombinasyonu yoluyla) böbrek fonksiyonunun, potasyum düzeylerinin ve kan basıncının yakından izlenmesiyle birlikte bireysel olarak tanımlanmış vakalarla sınırlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

	Estramustin	Anjiyonörotik ödem (anjiyoödem) gibi advers etkilerin riskinde artış.
	Potasyum tutucu ilaçlar (örn. triamteren, amilorid), potasyum (tuzları)	Potasyum tutucu diüretikler özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu (aditif hiperkalemik etkiler) durumlarında, hiperkalemi (ölümcül) riski. Perindoprilin yukarıda belirtilen ilaçlarla kombinasyonu önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Eş zamanlı kullanımın endike olduğu durumlarda, bu ilaçlar dikkatli şekilde ve serum potasyumun sık izlenmesiyle kullanılmalıdır. Spironolaktonun kalp yetmezliğinde kullanımı için “Kullanım sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlarâ€� kısmına bakınız.
Amlodipin	Dantrolen (infüzyon)	Hayvanlarda verapamil ve intravenöz dantrolen kullanımı sonrasında hiperkalemi ile ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlenmiştir. Hiperkalemi riskinden ötürü, malign hipertermi yatkınlığı olanlarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulamadan kaçınılması önerilmektedir.
	Greyfurt veya greyfurt suyu	Bazı hastalarda biyoyararlanım artışına bağlı olarak kan basıncı düşürme etkisinde artışa neden olabilir.

Kullanım sırasında özel dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/ İndapamid	Baklofen	Antihipertansif etkiyi güçlendirir. Gerekirse kan basıncının ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi ve antihipertansif dozun ayarlanması gereklidir.
	Steroid yapıda olmayan anti- inflamatuar ilaçlar (yüksek dozlarda asetilsalisilik asit dahil)	ADE inhibitörleri steroid yapıda olmayan anti- inflamatuar ilaçlar (örn. anti-inflamatuar dozlarda asetilsalisilik asit, COX-2 inhibitörleri ve selektif olmayan NSAİİ'ler) ile eş zamanlı kullanıldığında antihipertansif etki azalabilir. ADE inhibitörleri ile NSAİİ'lerin birlikte kullanımı özellikle önceden renal fonksiyonu zayıf olan hastalarda akut böbrek yetmezliği dahil renal fonksiyonların kötüleşme riskinde ve serum potasyumda artışa neden olabilir. Kombinasyon özellikle yaşlı hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır. Hastaların yeterli sıvı alımı sağlanmalı, tedavi başlangıcında ve sonrasında periyodik olarak renal fonksiyonları izlenmelidir.
Perindopril	Antidiyabetik ajanlar (insülin, oral hipoglisemik ajanlar)	Epidemiyolojik çalışmalar, ADE inhibitörlerinin ve antidiyabetik ilaçların (insülinler, oral hipoglisemik ajanlar) eş zamanlı uygulanmasının hipoglisemi riskiyle birlikte kan glukozu düşürücü etkide bir artışa neden olabileceğini göstermiştir. Bu durumun kombine tedavinin ilk haftalarında ve böbrek bozukluğu olan hastalarda oluşma olasılığı daha yüksek görünmektedir.

		Diüretik kullanmakta olan hastalarda ve özellikle
		hacim ve/veya tuz azalması olanlarda, ADE
		inhibitörü ile tedaviye başlandıktan sonra kan
		basıncında aşırı bir azalma gerçekleşebilir.
		Diüretiğin sonlandırılmasıyla, düşük ve progresif
		perindopril dozlarıyla tedaviye başlamadan önce
		hacim veya tuz alımının arttırılmasıyla hipotansif
		etkilerin olasılığı azaltılabilir.
		Arteriyel hipertansiyonda, geçmiş diüretik tedavisi
		tuz/hacim azalmasına neden olduğunda ADE
	Potasyum tutucu	inhibitörüne başlanmadan önce diüretik
	özelliği olmayan	sonlandırılmalıdır ve bu durumda, daha sonra
	diüretikler	potasyum tutucu özelliği olmayan bir diüretik
		başlatılabilir veya ADE inhibitörü düşük dozda
		başlatılmalı veya aşamalı olarak arttırılmalıdır.
		Diüretik tedavisi uygulanan konjestif kalp
		yetmezliğinde, ADE inhibitörü, ilişkili potasyum
		tutucu özelliği olmayan diüretiğin dozu
		azaltıldıktan sonra, çok düşük bir dozda
		başlatılmalıdır.
		Tüm durumlarda, ADE inhibitörü tedavisinin ilk
		birkaç haftası boyunca böbrek fonksiyonu
		(kreatinin düzeyleri) izlenmelidir.
		Günde 12,5 mg ila 50 mg arası dozlarda eplerenon
		veya spironolaktonla ve düşük dozlarda ADE
		inhibitörleriyle:
		Ejeksiyon fraksiyonu < % 40 olan ve daha önce
		ADE inhibitörleriyle ve loop diüretiklerle tedavi
	Potasyum tutucu diüretikler (eplerenon, spironolakton)	uygulanmış sınıf II-IV kalp yetmezliğinin (NYHA) tedavisinde, özellikle bu kombinasyona ilişkin reçete önerilerinin izlenmemesi durumunda potansiyel ölümcül hiperkalemi riski.
		Kombinasyonu başlatmadan önce, hiperkalemi ve
		böbrek bozukluğu bulunmadığından emin olun.
		Tedavinin ilk aylarında başlangıçta haftada bir kez
		ve sonrasında aylık olarak kaleminin ve
		kreatineminin yakından izlenmesi önerilmektedir.
		Hipokalemi riski nedeniyle Torsades de Pointes'e
		neden olan şu tıbbi ürünlerle birlikte aşağıdakilerle
		sınırlı olmamak üzere, kullanılırken dikkatli
		olunmalıdır:
		-Sınıf IA antiaritmik maddeler (örn. Kinidin,
		hidrokinidin, dizopiramid),
İndapamid	“Torsades de pointesâ€� oluşturan ilaçlar	-Sınıf III antiaritmik maddeler (örn. Amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilyum, sotalol); -Bazı antipsikotikler
		Fenotiyazinler (örn. Klorpromazin, siyamemazin,
		levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin),
		benzamidler (örn. Amisülprid, sülpirid, sultoprid,
		tiaprid), butirofenonlar (örn. droperidol,
		haloperidol), diğer antipsikotikler (örn. pimozid),
		-Diğer maddeler (örn. bepridil, sisaprid, difemanil,

		eritromisin IV, halofantrin, mizolastin, moksifloksasin, pentamidin, sparfloksasin, vinkamin IV, metadon, astemizol, terfenadin). Düşük potasyum seviyeleri önlenmeli ve gerekirse düzeltilmelidir: QT aralığı izlenmelidir.
	Amfoterisin B (IV yolla), glukokortikoidler ve mineralokortikoidler (sistemik yolla), tetrakosaktid, uyarıcı laksatifler	Düşük potasyum düzeyleri riski artar (aditif etki). Potasyum düzeyleri yakından izlenmeli ve gerekiyorsa düzeltilmeli; özellikle kalp glikozidlerinin de kullanıldığı hastalarda dikkat edilmelidir. Uyarıcı olmayan laksatifler kullanılmalıdır.
	Kardiyak glikozitler	Hipokalemi ve/veya hipomagnezemi, digitalisin toksik etkilerine zemin hazırlar. Plazma potasyum, magnezyumun izlenmesi ve EKG'nin çekilmesi ve gerekirse tedavinin ayarlanması önerilir.
	Allopurinol	İndapamid ile eş zamanlı tedavi allopurinole aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansında artışa neden olabilir.
Amlodipin	CYP3A4 indükleyicileri	CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn. rifampisin, sarı kantoron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.
	CYP3A4 inhibitörleri	Güçlü veya orta dereceli CYP3A4 inhibitörleri (proteaz inhibitörleri, azole antifungal, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) ile birlikte kullanımı amlodipin maruziyetinde anlamlı artışlara yol açabilir. Bu PK varyasyonlarının klinik önemi ileri yaş hastalarda daha belirgin olabilir. Klinik takip ve doz ayarı gerekebilir. Klaritromisin ile birlikte amlodipin verilen hastalarda hipotansiyon riski artmaktadır. Amlodipinin klaritromisin ile birlikte kullanıldığı hastaların yakından izlenmesi önerilmektedir.

Kullanım sırasında dikkat gerektiren kombinasyonlar:

Bileşen	Aşağıdaki ürünle bilinen etkileşimi	Diğer tıbbi ürün ile etkileşimi
Perindopril/	İmipramin benzeri	Antihipertansif etkinin artması ve	artmış
İndapamid/Amlodipin	antidepresanlar	ortostatik hipotansiyon riski (aditif etki)
	(trisiklik),
	nöroleptikler
	Diğer antihipertansif	Diğer bir antihipertansif ilacın kullanılması kan
	maddeler	basıncının daha fazla düşmesine yol açabilir.
	Kortikosteroidler,	Antihipertansif etkinin azalması
	tetrakosaktidler	(kortikosteroidlere bağlı su ve tuz tutulması)

Perindopril	Antihipertansif ajanlar ve vazodilatörler	Nitrogliserin ve diğer nitratlar veya diğer vazodilatörler ile eş zamanlı kullanım, kan basıncında ayrıca azalmaya neden olabilir.
	Allopurinol, sitostatik veya immünosüpresan ajanlar, sistemik kortikosteroidler veya prokainamid	ADE inhibitörüyle eş zamanlı kullanımda, lökopeni riskinin artışına sebep olabilir.
	Anestezik ilaçlar	ADE inhibitörleri bazı anestezik ilaçların hipotansif etkilerini güçlendirebilmektedir.
	Diüretikler (tiazid veya loop diüretikler)	Yüksek doz diüretikler ile önceki tedavi, terapiye perindopril ile başlandığı takdirde hacim kaybına ve hipotansiyon riskine neden olabilmektedir.
	Sempatomimetikler	Sempatomimetikler ADE inhibitörlerinin antihipertansif etkisini azaltabilmektedir.
	Altın	Enjekte edilen altın (sodyum orotiomalat) ve eş zamanlı olarak perindopril dahil ADE inhibitör tedavisi gören hastalarda nadiren nitritoid reaksiyonlar (semptomlar: yüzde kızarma, bulantı, kusma ve hipotansiyon) bildirilmiştir.
İndapamid	Metformin	Metformine bağlı, muhtemelen diüretiklerle özellikle de loop diüretikleri ile ilişkili fonksiyonel böbrek yetmezliğinin neden olduğu laktik asidoz. Plazma kreatinin düzeyleri erkeklerde 15 mg/L (135 mikromol/L), kadınlarda 12 mg/L (110 mikromol/L) düzeyini geçerse metformin kullanılmamalıdır.
	İyot bazlı kontrast maddeler	Diüretiklere bağlı dehidratasyon oluştuğunda, özellikle yüksek dozlarda iyot bazlı kontrast maddeler kullanılırsa, akut böbrek yetmezliği riskinde artış söz konusudur. İyot bazlı kontrast maddeler uygulanmadan önce yeterli sıvı alımı sağlanmalıdır.
	Kalsiyum tuzları	İdrarla kalsiyum atılımının azalmasına bağlı olarak kalsiyum düzeylerinde artış riski.
	Siklosporin	Dolaşımdaki siklosporin düzeylerinde değişiklik olmaksızın, hatta su ve tuz kaybı da olmaksızın, artmış kreatinin düzeyleri riski.
Amlodipin	Atorvastatin, digoksin, veya varfarin	Amlodipin, klinik etkileşim çalışmalarında atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.
	Takrolimus	Amlodipin ile birlikte uygulandığında takrolimusun kan düzeylerinde artış riski vardır, Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için takrolimus ile tedavi edilen bir hastada amlodipin uygulanması, takrolimus kan seviyelerinin izlenmesini ve uygun olduğunda takrolimusun doz ayarlamasını gerektirmektedir.
	Rapamisin (mTOR)	Sirolimus, temsirolimus ve evorolimus gibi

	inhibitörlerinin mekanistik hedefi	mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörleriyle birlikte kullanım durumunda amlodipin mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.
	Siklosporin	Renal transplantasyon hastaları haricinde, sağlıklı gönüllülerde ya da diğer populasyonlarda siklosporin ve amlodipin ile herhangi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır; renal transplantasyon hastalarında yapılan çalışmada siklosporinde değişken çukur konsantrasyon artışları (ortalama % 0 - % 40) gözlenmiştir. Amlodipin kullanan renal transplantasyon hastalarında siklosporin düzeylerinin izlenmesi düşünülmeli ve gerektiği şekilde siklosporinde doz azaltması yapılmalıdır.
	Simvastatin	10 mg katlarında uygulanan amlodipin ile 80 mg simvastatinin birlikte kullanılması, tek başına kullanılan simvastatin ile kıyaslandığında simvastatinin etkisinin % 77 oranında artması ile sonuçlanmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg ile sınırlanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Veri yoktur.

Pediyatrik popülasyon:

Veri yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar etkin doğum kontrolü yöntemi kullandığından emin olmalıdır. Planlanmış bir gebelikten önce hasta alternatif bir tedaviye geçmelidir.

Gebelik dönemi

Perindopril:

ADE inhibitörlerinin kullanımı gebeliğin tüm trimesterlerinde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)

Gebeliğin birinci trimesterinde ADE inhibitörlerine maruz kalınması sonucu teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; yine de riskte ufak bir artış olabileceği göz ardı edilmemelidir. ADE inhibitörü ile sürekli tedavi gerekli görülmediği takdirde, gebelik planlayan hastalar gebelikte kullanımına ilişkin güvenirlik profili bulunan alternatif bir antihipertansif tedaviye başlamalıdır. Gebelik teşhisi konduğunda ADE inhibitörü tedavisi hemen kesilmeli ve uygunsa alternatif tedaviye başlanmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde ADE inhibitörü kullanıldığında fetotoksisite (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios, kafatası kemik oluşumunda gecikme) ve

neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olur (bkz. Bölüm 5.3).

Gebeliğin ikinci trimesteri itibariyle ADE inhibitörü tedavisine maruz kalınmışsa böbrek fonksiyonları ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi tavsiye edilir.

Anneleri ADE inhibitörü kullanan bebekler hipotansiyon riskine karşı yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

İndapamid:

Gebe kadınlarda indapamidin kullanımına ilişkin veri yoktur ya da sınırlı veri bulunmaktadır. (300'den daha az sayıda gebelik sonuçları). Gebeliğin üçüncü trimesterinde uzun süreli tiazide maruz kalınırsa, maternal plazma hacmi ve uteroplasental kan akışında azalma ve buna bağlı olarak fetoplasental iskemi ve gelişmede gecikmeye neden olabilir. Ayrıca, doğuma yakın zamanda tiazide maruz kalan yeni doğanlarda nadiren hipoglisemi ve trombositopeni vakaları rapor edilmiştir.

Hayvan deneyleri üreme toksisitesine doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri olduğunu göstermemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Amlodipin:

İnsan gebeliğinde amlodipinin güvenliği saptanmamıştır.

Hayvan deneylerinde yüksek dozlarda üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

İçeriğindeki etkin maddelerin gebelik ve emzirme üzerindeki etkileri nedeniyle NORMOTRİFORT gebelik süresince kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

NORMOTRİ® FORT emzirme dönemi süresince kontrendikedir. Bu tedavinin anne için önemi göz önünde bulundurularak, emzirmenin mi yoksa NORMOTRİ® FORT tedavisinin mi kesilmesi gerektiği konusunda bir karar verilmelidir.

Perindopril:

Perindoprilin emzirme sırasında kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Dolayısıyla emziren kadınlarda perindopril kullanımı önerilmemektedir. Özellikle yenidoğan veya erken doğmuş bebek emziren kadınlarda daha iyi güvenlilik profiline sahip alternatif tedavi tercih edilmelidir.

İndapamid:

İndapamid/metabolitlerinin insan sütüne geçişine ilişkin yeterli bilgi yoktur. Sülfonamid türevli ilaçlara karşı aşırı duyarlılık ve hipokalemi görülebilir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk dışlanamaz.

İndapamid, emzirme döneminde süt oluşumunu azaltan hatta baskılayan tiazid diüretikleri ile yakından ilişkilidir.

Amlodipin:

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak % 3-7 ve en fazla % 15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Perindopril ve indapamid:

Dişi ve erkek sıçanlar üzerinde yapılan üreme toksisite çalışmaları fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir. İnsan fertilitesi üzerinde herhangi bir etki beklenmemektedir.

Amlodipin:

Kalsiyum kanal blokörleri ile tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin doğurganlık üzerine olası etkisine dair klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarda yapılan bir çalışmada, erkek doğurganlığı üzerine istenmeyen etkiler gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NORMOTRİ® FORT'un araç ve makine kullanım becerisi üzerindeki etkilerini inceleyen herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Perindopril ve indapamid, araç ve makine kullanım becerisi üzerinde herhangi bir etkiye sahip değildir ancak bazı hastalarda düşük kan basıncına bağlı olarak bireysel reaksiyonlar görülebilir. Amlodipinin araç ve makine kullanım becerisi üzerine ufak çaplı veya orta dereceli etkileri olabilir. Eğer hastada baş dönmesi, baş ağrısı, yorgunluk, tükenmişlik veya bulantı varsa, tepki verme becerisi bozulabilir. Sonuç olarak araç veya makine kullanma becerisi bozulabilir. Dikkatli olunması gerekmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Tek başına uygulanan perindopril, indapamid ve amlodipin için rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar: hipokalemi, baş dönmesi, baş ağrısı, parestezi, somnolans, tat duyusunda bozulma, görme bozukluğu, diplopi, tinnitus, vertigo, palpitasyon, ciltte ani kızarıklık, hipotansiyon (ve bununla alakalı etkiler), öksürük, dispne, gastro-intestinal bozukluklar (karın ağrısı, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı, kusma, tuvalet alışkanlıklarının değişmesi) kaşıntı, döküntü, makülopapüler döküntü, kas spazmları, ayak bileğinde ödem, asteni, ödem ve yorgunluk.

İstenmeyen reaksiyonların tablo şeklinde özeti.

Perindopril, indapamid veya amlodipin tedavisi sırasında aşağıdaki istenmeyen etkiler görülmüş, aşağıdaki sıklıklara göre sınıflandırılmıştır:

Çok yaygın ( ≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	4.8. İstenmeyen etkiler	Sıklık
		Perindopril	İndapamid	Amlodipin
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Rinit	Çok seyrek	-	Yaygın olmayan
Endokrin hastalıkları	Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS)	Seyrek	-	-
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Eozinofili	Yaygın olmayan*	-	-
	Agranülositoz (bkz. Bölüm 4.4.)	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Aplastik anemi	-	Çok seyrek
	Pansitopeni	Çok seyrek	-	-

	Lökopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Nötropeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Hemolitik anemi	Çok seyrek	Çok seyrek	-
	Trombositopeni (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	-	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hipokalemi (bkz. Bölüm 4.4)	-	Yayın	-
	Hipoglisemi (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiperkalemi (tedavi kesilince sona eren (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	-	-
	Hiponatremi (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan*	Yaygın olmayan	-
	Hipokloremi	-	Seyrek	-
	Hipomagnezemi	-	Seyrek	-
	Hiperglisemi	-	-	Çok seyrek
	Hiperkalsemi	-	Çok seyrek	-
Psikiyatrik hastalıklar	İnsomnia	-	-	Yaygın olmayan
	Duygu durum değişiklikleri (anksiyete dahil)	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Depresyon	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları	Yaygın olmayan	-	-
	Konfüzyon durumu	Çok seyrek	-	Seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	-	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Parestezi	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Somnolans	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Hipoestezi	-	-	Yaygın olmayan
	Tat duyusunun bozulması	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Tremor	-	-	Yaygın olmayan
	Senkop	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Hipertoni	-	-	Çok seyrek
	Periferik nöropati	-	-	Çok seyrek
	Ekstrapiramidal bozukluk (ekstrapiramidal sendrom)	-	-	Bilinmiyor
	Yüksek risk grubu hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyona bağlı inme (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-

	Hepatik yetmezlik durumunda hepatik ensefalopati başlama ihtimali (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4)	-	Bilinmiyor	-
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Akut açı kapanması glokomu	-	Bilinmiyor	-
	Koroid efüzyonu	-	Bilinmiyor	-
	Diplopi	-	-	Yaygın
	Miyopi	-	Bilinmiyor	-
	Bulanık görme	-	Bilinmiyor	-
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Tinnitus	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın	Seyrek	-
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan*	-	-
	Anjina pektoris (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)	Çok seyrek	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Yüksek riskli hastalarda muhtemelen aşırı hipotansiyon sonucu miyokart enfarktüsü (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Torsade de pointes (potansiyel olarak ölümcül) (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
Vasküler hastalıklar	Yüzde kızarma	Seyrek*	-	Yaygın
	Hipotansiyon (ve hipotansiyonla alakalı etkiler)	Yaygın	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Vaskülit	Yaygın olmayan*	-	Çok seyrek
	Raynaud fenomeni	Bilinmiyor	-	-
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Dispne	Yaygın	-	Yaygın
	Bronkospazm	Yaygın olmayan	-	-
	Eozinofilik pnömoni	Çok seyrek	-	-
Gastro-intestinal hastalıklar	Karın ağrısı	Yaygın	-	Yaygın
	Kabızlık	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	İshal	Yaygın	-	Yaygın
	Dispepsi	Yaygın	-	Yaygın
	Bulantı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Kusma	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan

	Tuvalet alışkanlıklarının değişmesi	-	-	Yaygın
	Gingival hiperplazi	-	-	Çok seyrek
	Pankreatit	Çok seyrek	Çok seyrek	Çok seyrek
	Gastrit	-	-	Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Sarılık	-	-	Çok seyrek
	Anormal hepatik fonksiyon	-	Çok seyrek	-
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Kaşıntı	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Döküntü	Yaygın	-	Yaygın olmayan
	Makülopapüler döküntü	-	Yaygın	-
	Ürtiker (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Anjiyoödem (bkz. Bölüm 4.4)	Yaygın olmayan	Çok seyrek	Çok seyrek
	Alopesi	-	-	Yaygın olmayan
	Purpura	-	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişikliği	-	-	Yaygın olmayan
	Hiperhidroz	Yaygın olmayan	-	Yaygın olmayan
	Eksantem	-	-	Yaygın olmayan
	Fotosensitivite reaksiyonları	Yaygın olmayan	Bilinmiyor (bkz. Bölüm 4.4)	Çok seyrek
	Psöriazisin kötüleşmesi	Seyrek	-	-
	Pemfigoid	Yaygın olmayan*	-	-
	Eritema multiforme	Çok seyrek	-	Çok seyrek
	Stevens-Johnson Sendromu	-	Çok seyrek	Çok seyrek
	Eksfolyatif dermatit	-	-	Çok seyrek
	Toksik epidermal nekroliz	-	Çok seyrek	Bilinmiyor
	Quincke ödemi	-	-	Çok seyrek
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas spazmları	Yaygın	Bilinmiyor	Yaygın
	Ayak bileğinde şişme	-	-	Yaygın
	Artralji	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Kas güçsüzlüğü	-	Bilinmiyor	-
	Miyalji	Yaygın olmayan*	Bilinmiyor	Yaygın olmayan
	Rabdomiyoliz	-	Bilinmiyor	-
	Sırt ağrısı	-	-	Yaygın olmayan
	Önceden var olan akut lupus eritematozusun kötüleşme ihtimali	-	Bilinmiyor	-
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	İşeme bozukluğu	-	-	Yaygın olmayan
	Noktüri	-	-	Yaygın olmayan

	Pollaküri	-	-	Yaygın olmayan
	Anüri/oligüri	Seyrek*	-	-
	Akut renal yetmezlik	Seyrek	-	-
	Renal yetmezlik	Yaygın olmayan	Çok seyrek	-
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti	-	-	Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Asteni	Yaygın	-	Yaygın
	Halsizlik	-	Seyrek	Yaygın
	Ödem	-	-	Çok yaygın
	Göğüs ağrısı	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Ağrı	-	-	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın olmayan*	-	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın olmayan*	-	-
	Pireksi	Yaygın olmayan*	-	-
Araştırmalar	Kilo artışı	-	-	Yaygın olmayan
	Kilo azalması	-	-	Yaygın olmayan
	Kanda üre artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Kanda kreatinin artışı	Yaygın olmayan*	-	-
	Serum bilirubin yükselmesi	Seyrek	-	-
	Hemoglobin azalışı ve hematokrit azalışı (bkz Bölüm 4.4)	Çok seyrek	-	-
	Karaciğer enzimi yükselmesi	Seyrek	Bilinmiyor	Çok seyrek
	Elektrokardiyogramda QT uzaması (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5)	-	Bilinmiyor	-
	Kanda glukoz artışı	-	Bilinmiyor	-
	Kanda ürik asit artışı	-	Bilinmiyor	-
Yaralanma ve zehirlenme	Düşme	Yaygın olmayan*	-	-

*Görülme sıklığı, klinik çalışmalarda bildirilen spontan raporlarda saptanan advers olaylardan tahmin edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı:

1,5 mg ve 2,5 mg indapamidi karşılaştıran faz II ve III çalışmaları sırasında, plazma potasyum analizi, indapamidin doza bağlı bir etkisini göstermiştir:

İndapamid 1,5 mg: 4 ila 6 haftalık tedaviden sonra plazma potasyumu hastaların % 10'unda

< 3,4 mmol/l ve hastaların % 4'ünde < 3,2 mmol/l görülmüştür. 12 haftalık tedavi sonrasında plazma potasyumundaki ortalama düşüş 0,23 mmol/l olmuştur.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda NORMOTRİ® FORT doz aşımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır. Perindopril/indapamid kombinasyonu ile ilgili olarak,

Semptomlar

Doz aşımında en sık ortaya çıkabilecek advers reaksiyonlar hipotansiyondur ve bazen bulantı, kusma, kramplar, baş dönmesi, sersemlik, mental konfüzyon, anüri düzeyine varabilen oligüri (hipovolemiden kaynaklanan) ile ilişkilidir. Su ve tuz bozuklukları görülebilir (düşük sodyum seviyeleri, düşük potasyum seviyeleri).

Müdahale

Alınan ilk önlemler, gastrik lavaj ve/veya aktif kömür uygulamasıyla, alınan ürünün/ürünlerin hızla elimine edilmesinden ve ardından uzmanlaşmış bir merkezde sıvı ve elektrolit dengesinin normale döndürülmesinden oluşmaktadır.

Eğer belirgin hipotansiyon varsa, hastanın başı biraz aşağıda olacak şekilde sırtüstü yatırılması uygun olur. Gerekirse intravenöz izotonik salin infüzyonu veya başka yöntemle volemik ekspansiyon uygulanabilir.

Perindoprilin aktif formu perindoprilat diyaliz edilebilir (bkz. Bölüm 5.2). Amlodipin ile ilişkili olarak

İnsanlarda kasıtlı doz aşımı deneyimi sınırlıdır.

Semptomlar

Mevcut verilere göre, Amlodipin ile doz aşımı aşırı periferik vazodilatasyona ve refleks taşikardiye neden olabilir. Ölümcül sonuçla birlikte şoku da içeren belirgin ve potansiyel olarak uzun süreli sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak nadiren kardiyojenik olmayan pulmoner ödem bildirilmiştir, bu durum gecikmiş bir başlangıçla (alımdan 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir ve ventilasyon desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini sürdürmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) tetikleyici faktörler olabilir.

Müdahale

Amlodipin doz aşımına bağlı klinik açıdan anlamlı hipotansiyon, kardiyak ve respiratuar fonksiyonun sıkı takibi, ekstremitelerin yükseltilmesi ve dolaşımdaki sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesini içeren aktif kardiyovasküler desteği gerektirmektedir.

Kullanımı açısından bir kontrendikasyon yoksa bir vazokonstriktör vasküler tonus ve kan basıncının düzeltilmesine yardımcı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokajı etkilerini geri çevirmede yararlı olabilir.

Bazı vakalarda gastrik lavaj faydalı olabilir. Sağlıklı gönüllülere 10 mg amlodipin alımından itibaren iki saat içinde verilen aktif karbonun, amlodipin emilim hızını azalttığı gösterilmiştir. Amlodipin proteinlere yüksek derecede bağlı olduğundan dolayı, diyalizin faydalı olması beklenmemektedir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:

ADE inhibitörleri, kombinasyonlar. ADE inhibitörleri, kalsiyum kanal blokörleri ve diüretikler

ATC kodu: C09BX01

NORMOTRİ® FORT birbirini tamamlayıcı mekanizmalara sahip üç antihipertansif bileşenin kombinasyonudur ve hipertansiyonu olan hastalarda kan basıncının kontrol edilmesi için kullanılmaktadır. Perindopril arjinin tuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü, indapamid bir klorosülfamil diüretik ve amlopidin de dihidropiridin grubundaki kalsiyum iyonu akım inhibitörüdür. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi her iki bileşenin ayrı ayrı özelliklerinin yanı sıra perindopril/indapamin kombinasyonuyla ortaya çıkan aditif, sinerjik etki ile oluşmaktadır.

Etki mekanizmaları:

Perindopril:

Perindopril, bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörüdür (ADE inhibitörü). Bu enzim, anjiyotensin I'in, vazokonstriktör bir madde olan anjiyotensin II'ye dönüşmesini kolaylaştırır; ek olarak, bu enzim adrenal korteksten aldosteron salınımını uyarır ve vazodilatatör bir madde olan bradikininin inaktif heptapeptidlere yıkımını sağlar.

Bunun sonucunda:

Aldosteron salgısında azalma olur,

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

NORMOTRİFORT:

Amlodipin, perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumundaki farmakokinetik özelliklerini değiştirmez.

Perindopril:

Emilim:

Oral uygulamadan sonra, perindopril emilimi hızlı olup konsantrasyon doruğuna 1 saat içinde ulaşılır. Perindopril bir ön ilaçtır ve perindoprilat bunun aktif metabolitidir.

Perindoprilin plazma yarı ömrü 1 saate eşittir.

Gıda tüketimi perindoprilat dönüşümünü, yani biyoyararlanımı, azaltır. Bu nedenle perindopril arjinin tek doz olarak sabahları yemekten önce alınmalıdır.

Dağılım:

Bağlı olmayan perindoprilatın dağılım hacmi yaklaşık 0,2 L/kg'dır. Perindoprilatın plazma

proteinlerine, özellikle ADE'lere bağlanma oranı % 20'dir, ancak konsantrasyona bağımlıdır.

Biyotransformasyon:

Perindopril bir ön ilaçtır. Alınan perindopril dozunun % 27'si kan akımına aktif metabolit perindoprilat olarak ulaşır. Aktif perindoprilata ek olarak perindopril, hepsi inaktif olan 5 metabolit daha oluşturur. Perindoprilat doruk plazma konsantrasyonuna 3-4 saat içinde ulaşılır.

Eliminasyon:

Perindoprilat idrarla atılır ve bağlı olmayan fraksiyonun son yarı ömrü yaklaşık 17 saattir ve 4 gün içinde kararlı duruma ulaşılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Perindopril dozu ile plazma maruziyeti arasında lineer bir ilişki olduğu kanıtlanmıştır.

Hastalardaki karakteristik özelliklerYaşlı hastalar:

Perindoprilatın yaşlılarda ve kalp ile böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu azalır.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği halinde yetmezliğin derecesine göre (kreatinin klirensi) doz ayarlaması gereklidir.

Diyaliz:

Perindoprilatın diyalizle klirensi 70 ml/dakikadır.

Sirozlu hastalar:

Sirozlu hastalarda perindopril kinetiği değişmiştir: ana maddenin karaciğer klirensi yarı yarıya azalır. Bununla beraber, oluşan perindoprilat miktarı değişmez, bu nedenle doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

İndapamid:

Emilim:

İndapamidin gastrointestinal yoldan hızla ve tümüyle emilir. İnsanlarda, dozun oral yoldan alınmasından yaklaşık 1 saat sonra maksimum plazma düzeyine ulaşılır.

Dağılım:

Plazma proteinlerine % 79 oranında bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Plazma eliminasyon yarılanma ömrü 14 ila 24 saattir, (ortalama 18 saat). Tekrarlayan alımlar birikime yol açmaz.

Eliminasyon:

Eliminasyon inaktif metabolitler halinde esas olarak idrar (dozun % 70'i) ve dışkı (% 22) yoluyla olur.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Yoktur

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği durumunda farmakokinetik değişmemektedir.

Amlodipin:

Emilim:

Terapötik oral dozların uygulanmasından sonra, amlodipin iyi emilir ve kan seviye dorukları doz sonrası 6 ile 12 saat arasındadır. Mutlak biyoyararlanım % 64 ile % 80 arasında tahmin edilmektedir. Amlodipinin biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez.

Dağılım:

Dağılım hacmi yaklaşık 21 L/kg'dır. İn vitro çalışmalar amlodipinin plazma proteinlerine bağlanma oranının yaklaşık % 97,5 olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

Amlodipin karaciğerde kapsamlı olarak inaktif metabolit haline dönüşür. Ana bileşenin yüzde onu ve metabolitlerin % 60'ı idrar ile atılır.

Eliminasyon:

Terminal plazma eliminasyon yarılanma ömrü 35 ile 50 saat arasındadır ve günlük tez doz ile tutarlıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalarda kullanımı:

Amlodipin doruk plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi yaşlılarda ve daha genç hastalarda benzerdir. Amlodipin klirensi yaşlı hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünü arttıracak şekilde düşmektedir. Konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda EAA ve eliminasyon yarı ömrünün uzaması incelenen yaş grubu hastalarda beklendiği gibidir.

Karaciğer fonksiyonları zayıf hastalarda:

Karaciğer fonksiyonu zayıf olan hastalarda amlodipin uygulamasına dair çok kısıtlı klinik veri bulunmaktadır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipin klirensi azaldığından yarı ömrü uzamıştır ve EAA yüzde 40-60 kadar artmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Perindopril:

Kronik oral toksisite çalışmalarında (sıçan ve maymunlar) hedef organ böbrektir ve zarar tersine çevrilebilmektedir.

İn vitro ve in vivo çalışmalarda mutajenisiteye rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi çalışmalarında (sıçan, fare, tavşan ve maymunlar) embriyotoksisite veya teratojenisiteye rastlanmamıştır. Yine de ADE inhibitörlerinin, sınıf olarak, fetal ölümle sonuçlanan ve geç fetal gelişime neden olan advers etkileri ve kemirgenler ve tavşanlarda konjenital etkileri (renal lezyonlar ve doğum öncesi ve sonrası mortalitede artış gözlenmiştir) tetiklediği gösterilmiştir. Erkek veya dişi sıçanlarda doğurganlık bozulmamıştır.

Sıçanlar ve fareler üzerinde yapılan uzun dönem çalışmalarında karsinojenisite görülmemiştir.

İndapamid:

İndapamidin diüretik etkisi, farklı hayvan türlerinde, oral yoldan, en yüksek dozda (terapötik dozun 40-8000 katı) uygulandığında artmaktadır. İntravenöz veya intraperitonel uygulanan indapamidin akut toksisite çalışmalarındaki zehirlenme ile ilgili ana semptomları, indapamidin farmakolojik etkisi ile ilgilidir (Bradipne ve periferik vazodilatasyon). İndapamid ile ilgili mutajenite ve karsinojenite testleri negatiftir. Üreme toksisitesi

çalışmalarında sıçan, fare ve tavşanlarda herhangi bir embriyotoksik veya teratojenik etki görülmemiştir.

Erkek veya dişi sıçanlarda fertilite bozulmamıştır.

Perindopril/indapamid:

Perindopril ve indapamidin birlikte uygulanması, ayrı ayrı uygulanmaları durumuyla karşılaştırıldığında, toksisiteyi biraz arttırmıştır. Sıçanlarda renal belirtiler arttırıyor gibi görünmemekle birlikte, kombinasyon köpeklerde intestinal toksisiteye yol açmıştır ve perindoprille kıyaslandığında sıçanlarda annedeki toksik etkiler artmış görünmektedir. Bununla birlikte, bu advers etkiler terapötik dozlarla kıyaslandığında çok belirgin güvenlilik marjini olan doz seviyelerinde görülmüştür.

Perindopril ve indapamid ile ayrı ayrı yapılan klinik öncesi çalışmalar genotoksik, karsinojenik veya teratojenik potansiyel ortaya koymamıştır.

Amlodipin:

Sıçanlarda ve farelerde yapılan üreme çalışmaları, insanlarda mg/kg bazda önerilen maksimum dozun 50 misli kadar dozlarda, doğum tarihinin ileri bir tarihe ötelendiğini, doğum süresinin uzadığını, yavru sağkalımının azaldığını ortaya koymuştur.

Amlodipin ile 10 mg/kg/gün dozda (insanlara mg/m2 bazda önerilen maksimum doz olan 10 mg dozun 8 misli*) tedavi edilen sıçanların (erkeklerde çiftleşme zamanından 64 gün ve dişilerde 14 gün öncesinde) doğurganlığı üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. Sıçanlarda yapılan bir diğer çalışmada, erkek sıçanlar 30 gün boyunca mg/kg bazında insan dozuna benzer dozlarda amlodipin besilat ile tedavi edilmiştir. Bu durumda plazmada folikül uyarıcı hormon ve testosteron azalmış, sperm yoğunluğu, olgun spermatit ve sertoli hücresi sayısı azalmıştır.

İki yıl boyunca günlük 0,5, 1,25 ve 2,5 mg/kg/gün doz seviyelerini sağlayan konsantrasyonlarla diyetinde amlodipin alan sıçan ve fareler karsinojenisite kanıtı yaşamamıştır. En yüksek doz (farelerde mg/m2 bazında önerilen maksimum klinik doz olan 10 mg ile benzer iken sıçanlarda iki mislidir) fareler için tolere edilen maksimum doza yakınken sıçanlarda bu durum geçerli değildir. Mutajenisite çalışmaları gen veya kromozom seviyelerinde ilaçla alakalı etkiler ortaya çıkarmamıştır.

* 50 kg hasta ağırlığı baz alınarak

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Kalsiyum karbonat DC Kroskarmelloz sodyum Prejelatinize nişasta Mikrokristalin selüloz, PH 112 Kolloidal silikon dioksit Magnezyum stearat

Hipromelloz 2910, 6 cps Titanyum Dioksit Polietilen glikol 6000 Gliserin

6.2. Geçimsizlikler

Bilinen herhangi bir geçimsizliği bulunmamaktadır.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Kutuda, PA/ALU/PVC (25 µm/45 µm/60 µm) – Alüminyum folyo (20 µm) (Alu-Alu) Blister içinde 30 film kaplı tablet

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

İmha için özel bir gereklilik bulunmamaktadır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği' ve ‘Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
TRIPLIXAM	8699552090854	171.19TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.
	Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.