NORVIR 100 mg 336 yumuşak kapsül {Abbott} Kısa Ürün Bilgisi

1.   BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI

2.   KALİTATİF VE KANTİTATİF BİLEŞİM

Her yumuşak kapsül 100 mg ritonavir içerir.

Kapsül içeriğindeki yardımcı maddeler:

Alkol (%12w/w), bütil hidroksi toluen (E321), oleik asit, polioksil 35 hint yağı Kapsül kabuğu:

jelatin, “sorbitol special” (sorbitol sorbitolanhidridler ve mannitol), gliserin, titanyum dioksit (beyaz renk), orta zincirli trigliseridler, lesitin,

siyah mürekkep: propilen glikol, siyah demir oksit, polivinil asetat ftalat, polietilen glikol 400 ve amonyum hidroksit

İçerikte bulunan polioksil 35 hintyağı hakkında uyarı için, ayrıca bakınız 4.4.

Yardımcı maddeler için 6.1.’e bakınız.

3.   FARMASÖTİK FORMU

Yumuşak beyaz kapsüldür. Kapsüllerin kabuğunda siyah renkle “Abbott A” ve “DSİ00” kodu baskılıdır.

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Ritonavir HIV enfeksiyonu tedavisinde deneyimli doktorlar tarafından uygulanmalıdır.

Ritonavir yumuşak jelatin kapsülleri oral yoldan verilir ve tercihen yemekle birlikte alınmalıdır. Bir farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir:

Ritonavir, proteaz inhibitörü (Pİ) diğer ilaçlarla birlikte farmakokinetik güçlendirici olarak uygulandığında ilgili Pİ’nin kısa ürün bilgisi dikkatle incelenmelidir.

Aşağıdaki HIV-1 PFlerinin, belirtilen dozlarda, bir farmasötik güçlendirici olarak ritonavir ile birlikte kullanılması onaylanmıştır.

Yetişkinler:

Amprenavir 600 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa

Atazanavir 300 mg günde 1 defa ile ritonavir 100 mg günde 1 defa

Fosamprenavir 700 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa

Lopinavir ile birlikte formüle edilmiş ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg veya 800

mg/200 mg

Sakinavir 1000 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda)

İlk tedavi 7 gün boyunca, Sakinavir 500 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa. Daha sonra Sakinavir 1000 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda)

Tipranavir 500 mg günde iki defa ile ritonavir 200 mg günde iki defa ( ritonavir ile birlikte

tipranavir daha önce tedavi almamış hastalarda kullanılmamalıdır.)

Darunavir 600 mg günde iki defa ile ritonavir 100 mg günde iki defa (daha önce antiretroviral tedavi almış hastalarda). Bazı antiretroviral deneyimli hastalarda, darunavir 800 mg günde bir defa ile ritonavir 100 mg günde bir defa kullanılabilir. Daha önce antiretroviral tedavi almış

hastalarda günlük doz bilgisi için darunavir ürün bilgisine bakınız.

Darunavir 800 mg günde bir defa ile ritonavir 100 mg günde bir defa (daha önce antiretroviral tedavi almamış hastalarda).

Çocuklar:

İki yaş ve üstündeki çocuklar için lopinavir ile birlikte formüle edilen ritonavir önerilmektedir. Başka dozaj önerileri için ritonavir ile birlikte uygulanması onaylamış bulunan diğer Proteaz İnhibitörlerinin ürün bilgilerine bakınız.

Güvenlilik ve etkililikle ilgili verilerinin eksikliği nedeniyle, NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.

Böbrek bozuklukları:

Ritonavir primer olarak karaciğerden metabolize edildiğinden, ritonavir, birlikte uygulandığı spesifik proteaz inhibitörüne bağlı olarak, renal yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik bir güçlendirici olarak dikkatle kullanımı uygun olabilir. Ancak, ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma olması beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisine (KÜB) başvurulmalıdır.

Karaciğer bozuklukları:

Ritonavir dekompanse karaciğer hastalığı bulunan hastalara verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child Pugh Derecesi C) farmakokinetik çalışmalar mevcut olmadığından, birlikte uygulanan PI düzeylerinde artış olabileceğinden, ritonavir farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanıldığında dikkatli olunmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda bir farmakokinetik güçlendirici olarak ritonavir kullanımı için spesifik öneriler ritonavir ile birlikte uygulanan proteaz inhibitörüne bağlıdır. Bu hasta popülasyonunda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisi (KÜB) incelenmelidir.

Bir antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir:

Yetişkinler:

NORVİR yumuşak kapsülün önerilen dozajı günde iki defa ağız yoluyla 600 mg’dir (6 kapsül).

Tedaviye başlarken ritonavir dozunun tedrici olarak artırılması toleransın artmasına yardımcı olabilir. Tedaviye, üç günlük bir dönemde günde iki defa 300 mg (3 kapsül) ile başlanmalı ve 14 günden uzun olmayan bir dönemde doz iki günlük aralarla, günde iki defa 100 mg (1 kapsül) artırılarak 600 mg’a kadar çıkılmalıdır. Hastalar günde iki defa 300 mg doz rejimini 3 günden daha uzun süre uygulamamalıdırlar.

Çocuklar (2 yaş ve üstü):

Çocuklarda önerilen NORVİR dozajı ağız yoluyla günde iki defa 350 mg/m olup günde iki defa 600 mg dozu aşılmamalıdır. NORVİR 250 mg/m dozunda başlanarak doz 2-3 günlük aralıklarla günde iki defa 50 mg/m artırılmalıdır (lütfen NORVİR 80 mg/ml oral solüsyon kısa ürün bilgisine bakınız)

Büyük çocuklarda oral solüsyonun idame dozu için yumuşak kapsüle geçilmesi uygun olabilir. Çocuklarda oral solüsyondan yumuşak kapsüle dozaj dönüşümü tablosu

Özel Popülasyona ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik ile ilgili verilerinin eksikliği nedeniyle, NORVİR’in 2 yaşın altındaki çocuklara verilmesi önerilmez.

Böbrek bozuklukları:

Bugün için, bu hasta popülasyonuna spesifik veriler bulunmadığından, spesifik dozaj önerilmesi mümkün değildir. Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Ritonavir plazmada büyük ölçüde proteine bağlandığından, hemodiyaliz ya da periton diyalizi ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılması mümkün değildir.

Karaciğer bozuklukları:

Ritonavir başlıca karaciğerde metabolize edilir ve elimine edilir. Farmakokinetik çalışmalar, hafif ve orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek olmadığını göstermiştir (bakınız bölüm 5.2). Ritonavir şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalara verilmemelidir (bakınız bölüm 4.3).

Geriyatrik popülasyon

4.3. Kontrendikasyonlar

NORVİR Yumuşak Kapsül, ritonavire veya içinde bulunan yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

Ritonavir dekompanse karaciğer yetersizliği olan hastalarda farmakokinetik güçlendirici veya antiretroviral ajan olarak verilmemelidir.

İn vitro ve in vivo çalışmalar ritonavirin sitokrom P450 (CYP)’nin özellikle CYP3 A ve CYP2D6 enzimlerinin aracılık ettiği birçok biyotransformasyon reaksiyonları için kuvvetli bir inhibitör olduğunu kanıtlamıştır.

Aşağıda belirtilen ilaçlar ritonavir ile birlikte kullanıldığında kontrendikedir ve aksi belirtilmedikçe, kontrendikasyonlar, ritonavirin birlikte uygulanan ilacın metabolizmasını inhibe etme potansiyeline ve bunun sonucunda birlikte uygulanan ilaca fazla maruz kalınması ile klinik olarak anlamlı istenmeyen etkilerin oluşması riskine bağlıdır.

Ritonavirin enzimi modüle edici etkisi doza bağımlı olabilir. Bazı ürünler için, kontrendikasyonlar ritonavir bir antiretroviral ajan olarak kullanılmasının bir farmakokinetik güçlendirici (ör. rifabutin ve vorikonazol) olarak kullanılmasına oranla daha ilgili olabilir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Ritonavir HIV-1 enfeksiyonu ya da AIDS hastalığını tedavi etmez. Ritonavir veya diğer antiretroviral ilaçlan kullanan hastalarda fırsatçı enfeksiyonlar veya HlV-l’in diğer komplikasyonları gelişmeye devam edebilir. Aynca hastalar antiretroviral ilaçlarla yapılan tedavinin kan veya cinsel temas yoluyla hastalığının bulunma bulaşma olasılığını önlediğinin kanıtlamasfdığı konusunda uyarılmalıdır. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

Bir antiretroviral madde veya bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanılan ritonavir
Kronik diyare veya malabsorpsiyonlu hastalar

Diyare meydana geldiğinde ekstra gözlem önerilmektedir. Ritonavir tedavisi sırasında, göreceli olarak sık görülen diyare ritonavir veya diğer birlikte kullanılan ilaçlann emilim veya etkililiğini (azalan uyum nedeniyle) bozabilir. Ritonavir kullanımı ile ilişkilendirilen ciddi sürekli kusma ve/veya diyare aynca renal fonksiyonu da bozabilir. Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilmektedir.

Hemofili

Proteaz inhibitörleriyle tedavi edilen tip A ve B hemofili hastalannda spontan deri hematomlan ve hemartrozlar dahil kanama artışı rapor edilmiştir. Bazı hastalarda ilave faktör VIII verilmiştir. Bildirilen olgulann yarısından fazlasında proteaz inhibitörleriyle tedaviye devam edilmiş veya tedavi kesilmişse yeniden başlanmıştır. Etki mekanizması açıklanmış değilse de nedensel bir ilişki olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle, hemofili hastalan kanama artışı olasılığının farkında olmalıdırlar.

Diabetes mellitus ve hiperglisemi

Proteaz inhibitörleri alan HIV ile enfekte hastalarda yapılan pazarlama sonrası çalışmalarda yeni diyabet gelişimi, hiperglisemi veya mevcut diabetes mellitusun alevlenmesi bildirilmiştir. Bu hiperglisemi olgulanndan bazıları şiddetli olmuştur ve bazı olgular ketoasidoz ile birliktedir. Birçok hastada başka tıbbi durumlar da bulunmakta olup bazılarının insülin veya oral antidiyabetik ilaçlarla tedavi edilmesi veya bu ajanlann dozlarının ayarlanması gerekmiştir.

Yağ dağılımında değişme

HIV hastalannda antiretroviral kombinasyon tedavisi (CART) vücut yağının dağılımında değişim ile (lipodistrofi) ilişkilendirilmiştir. Bu durumun uzun süreli sonuçları henüz bilinmemektedir. Mekanizmalara ilişkin bilgiler eksiktir. Viseral lipomatoz, Pİ’ler, lipoatrofı ve nükleozid ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI’lar) arasındaki ilişkiyi gösteren hipotezi kurulmuştur. Yaşlılık gibi bireysel faktörler, daha uzun süre antiretroviral tedavi süresi gibi ilaçla ilişkili faktörler ve buna bağlı gelişen metabolik bozukluklar, daha yüksek lipodistrofi riski ilişkilendirilmiştir. Klinik muayene, yağ dağılımında değişimin fiziksel belirtilerinin değerlendirilmesini içermelidir. Açlık serum lipid ve kan glukozu ölçümü yapılmalıdır. Lipid bozuklukları klinik açıdan uygun olduğu şekilde tedavi edilmelidir (Bkz bölüm 4.8).

Pankreatit

Pankreatiti düşündüren klinik semptomlar (bulantı, kusma, abdominal ağrı) veya laboratuvar değerlerinde anormallikler (serum lipaz veya amilaz değerlerinde artış) göz önüne alınmalıdır. Bu belirtilerin veya semptomlann bulunduğu hastalar değerlendirilmeli ve pankreatit tanısı konulursa NORVİR tedavisi kesilmelidir (bkz bölüm 4.8).

İmmun Reaktivasyon Sendromu

Antiretroviral tedavi (CART) kombinasyonu başlangıç fazı sırasında, şiddetli immün yetmezliği olan HlV-enfekte hastalarda, asemptomatik veya rezidüel fırsatçı patojenlere karşı bir inflamatuvar tepki ortaya çıkabilir ve bu durum ciddi klinik koşullara veya semptomlarda alevlenmeye neden olabilir. Tipik şekilde bu reaksiyonlar CART kullanımına başlanmasından sonraki ilk birkaç hafta veya ayda gözlenmiştir. İlgili örnekler; sitomegalovirüs retinit, jeneralize ve/veya fokal mikobakteriyel enfeksiyonlar ve pnömosistik jiroveci pnömonidir. Tüm inflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli ve gerektiğinde tedavi uygulanmalıdır.

6

İmmun rekonstitusyon sırasında, otoimmun hastalıklar (Grave’s hastalığı, polimiyosit ve Guillain-Barre sendromu gibi) bildirilmiştir. Ancak başlangıç evresinde daha fazla değişkendir ve tedavi başladıktan aylar sonra ortaya çıkabilir.

Karaciğer hastalığı

Dekompanse karaciğer hastalığı bulunan kişilere, ritonavir verilmemelidir. Dekompanse olmayan, stabil, şiddetli karaciğer yetmezliği bulunan hastalar (Child Pugh Derecesi C) için bölüm 5.2’ye bakınız. Kronik hepatit B veya C bulunan veya antiretroviral kombinasyon tedavisi gören hastalarda, şiddetli ve potansiyel ölümcül hepatik yan etki riski artmaktadır. Hepatit B veya C hastalan için eşzamanlı antiviral tedavi kullanılması durumunda bu ilaçlar için ilgili ürün bilgilerine bakınız.

Kronik aktif hepatit dahil önceden karaciğer disfonksiyonu olan hastalarda antiretroviral kombinasyon tedavisi sırasında karaciğer fonksiyonu anomalilerinin sıklığı artmakta olup bu hastalar standart uygulamaya göre izlenmelidir. Bu hastalarda kötüleşen karaciğer hastalığı kanıtlan mevcutsa tedaviye ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Böbrek bozuklukları

Ritonavirin renal klerensi ihmal edilebilir düzeyde olduğundan, renal yetersizliği olan hastalarda toplam vücut klerensinde azalma beklenmemektedir. Renal yetersizliği olan hastalarda spesifik doz bilgisi için, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün kısa ürün bilgisine (KÜB) başvurulmalıdır.

Klinik uygulamada (bakınız bölüm 4.8), tenofovir disoproksil fumarat ile birlikte kullanımda böbrek bozukluğu, böbrek yetmezliği, artmış kreatinin, hipofosfatemi, proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) bildirilmiştir.

Osteonekroz

Etiyolojinin multifaktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, şiddetli immünosüpresyon, daha yüksek vücut kitle endeksi dahil) olduğunun düşünülmesine karşın, ilerlemiş HlV-hastalığı ve/veya antiretroviral kombinasyon tedavisine (CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda osteonekroz vakaları bildirilmiştir. Hastalar eklem ağrısı ve sızısı, eklemlerde sertlik veya hareket etmede zorlanma yaşarlarsa tıbbi yardım almalan konusunda uyarılmalıdır.

PR Aralığını Uzatma

Ritonavirin bazı hastalarda PR aralığının orta düzeyde asemptomatik uzamasına neden olduğu gösterilmiştir. Ritonavir alan hastalarda, temelde yapısal kalp hastalığı olan ve iletim sisteminde önceden var olan anormalliği bulunan hastalarda veya PR aralığını uzatıcı ilaçlar (verapamil veya atazanavir gibi) alan hastalarda, ritonavir alımıyla ikinci veya üçüncü derece atrioventriküler blok rapor edilmiştir. NORVİR bu hastalarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır (bkz bölüm 5.1).

Etkileşimler Genel

Birlikte kullanılan bazı ilaçlarla (örn. kortikosteroidler, PDE5 inhibitörleri, HMG-CoA Redüktaz inhibitörleri, alfal adrenoseptör antagonistleri, antimikobakteriyeller, proteaz inhibitörleri, vb.) veya besinlerle etkileşim olasılığı bulunmaktadır. Bu etkileşimler önemli olabilir (Aynntılı bilgi için Bkz. Bölüm 4.5)

Direnç/Çapraz direnç

HIV ile için proteaz inhibitörleri arasındaki çapraz direnç için potansiyel tam olarak gösterilmemiştir. Bu nedenle, ritonavir tedavisinin uyumlu veya takip eden proteaz inhibitörü aliminin aktivitesindeki etkisi bilinmemektedir.

Ritonavire dirençli HIV-1 izolatları in vitro
olarak seçilmiş ve terapötik ritonavir dozlarıyla tedavi edilen hastalardan izole edilmiştir.

Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalması primer olarak V82A/F/T/S ve 184V proteaz mutasyonları ile bağlantılıdır. Mutasyonların proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) aynı zamanda ritonavir direncine de katkıda bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle bağlantılı olan mutasyonlar biriktikçe, çapraz dirence bağlı olarak başka PFlerin seçilmesine duyarlılıkta azalma olabilir. Bu ajanlara karşı yanıt azalmasıyla bağlantılı proteaz mutasyonlarıyla ilgili spesifik bilgi için proteaz inhibitörlerinin kısa ürün bilgilerine veya resmi sürekli güncellemelere başvurulmalıdır.

Laboratuvar testleri

Ritonavir trigliserid, kolesterol, SGOT, SGPT, GGT, CPK ve ürik asit düzeylerinde değişimlere neden olmuştur. Ritonavir tedavisine başlanmadan önce ve periyodik olarak veya tedavi esnasında herhangi bir klinik işaret belirti veya semptom görüldüğünde, uygun laboratuvar testleri yapılmalıdır.

Lipid bozuklukları

Ritonivir ile tek başına veya sakinavir ile kombine tedavi total trigliserid ve kolesterol konsantrasyonlannda önemli artışla sonuçlanmıştır. Trigliserid ve kolesterol testleri ritonavir tedavisinin başlamasından önce ve tedavi sırasında periyodik aralıklarla yapılmalıdır. Lipid bozuklukları uygun olduğu durumlarda klinik olarak ele alınmalıdır.

Elektrokardiyogram üzerine etkiler

QTcF aralığı randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontrollü çapraz geçişli çalışmada, 45 sağlıklı yetişkinde, 3. günde 12 saat sonra 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir. QTcF’deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 üst güvenlik aralığı) günde iki kez alınan 400 mg ritonavir için 5.5 (7.6) milisaniye idi. 3. günde ritonavire maruz kalma, kararlı düzeyde günde iki kez alınan 600 mg ile gözlenenden aşağı yukarı 1,5 kat daha fazla idi. Eşik değerinde >60 milisaniye’nin QTcF’sinde bir artış veya QTcF aralığının 500 milisaniye’nin klinik olarak uygun potansiyel eşiğini aşması hiç bir denekte gözlemlenmemiştir.

Aynı çalışmada, 3. günde ritonavir alan deneklerde PR aralığındaki hafif uzama da tespit edilmiştir. En fazla PR aralığı 252 milisaniyedir ve hiçbir ikinci veya üçüncü derece blok gözlenmemiştir.

4.5.   Diğer ilaçlarla etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bir farmakokinetik güçlendirici olarak veya bir antiretroviral ajan olarak doze edilen ritonavir:

Ritonavirin birkaç sitokrom P450 (CYP) izoformuna yüksek afinitesi vardır ve şu sırayla oksidasyonu inhibe edebilirler: CYP3A4 > CYP2D6. NORVİR ile primer olarak CYP3A tarafından metabolize edilen ilaçların birlikte uygulanması diğer ilacın plazma

konsantrasyonlannda artışla sonuçlanarak terapötik ve advers etkilerini artırabilir veya uzatabilir. Seçilmiş ilaçlar için (ör. alprazolam) ritonavirin CYP3A4 üzerindeki inhibitör etkileri zamanla azalabilir. Ritonavirin ayrıca P-glikoproteine (P-gp’e) yüksek afinitesi vardır ve bu transporteri inhibe edebilir. Ritonavirin (diğer proteaz inhibitörleriyle birlikte veya olmaksızın) P-gp

aktivitesi üzerindeki inhibitör etkisi zamanla azalabilir (ör. digoksin ve feksofenadin-bkz. aşağıda tablo “Ritonavirin non-antiretroviral ilaçlar üzerindeki etkileri”). Ritonavir CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ve CYP2C19 yoluyla glukuronidasyon ve oksidasyonu indükleyerek bu yollarla metabolize olan bazı ilaçların biyotransformasyonunu artırır ve bu tip ilaçlara sistemik maruz kalışın azalmasıyla sonuçlanarak bunlann terapötik etkileri azaltabilir veya kısaltabilir.

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığı durumlarda ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgiler birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisi’nde de mevcuttur.

Ritonavir düzeylerini etkileyen ilaçlar

Ritonavirin serum düzeyleri Sarı Kantaron (Hypericum perforatum)
içeren bitkisel preparatlann eş zamanlı kullanılmasıyla azalabilir. Bunun nedeni sarı kantaron tarafından ilacı metabolize eden enzimlerin indüklenmesidir. Sarı kantaron içeren bitkisel preparatlar ritonavirle birlikte kullanılmamalıdır. Bir hasta zaten sarı kantaron alıyorsa, sarı kantaron kesilmeli ve mümkünse virüs düzeylerine bakılmalıdır. Ritonavir düzeyleri sarı kantaron kesilince yükselebilir.

Ritonavir dozunun ayarlanması gerekebilir. San Kantaron (bkz. bölüm 4.3) tedavisini kestikten sonra en az 2 hafta boyunca indükleyici etki sürebilir.

Ritonavirin serum düzeyleri birlikte uygulanan ilaçlardan (ör. delavirdin, efavirenz, fenitoin ve rifampisin) etkilenebilir. Bu etkileşimler aşağıdaki ilaç etkileşim tablolarında belirtilmektedir.

Ritonavir kullanımından etkilenen ilaçlar

Ritonavir ile proteaz inhibitörleri, proteaz inhibitörlerinin dışındaki antiretroviral ajanlar ve diğer non-antiretroviral ilaçların etkileşimleri aşağıdaki tablolarda listelenmektedir.

Disopiramid, meksiletin veya nefazadon ritonavir ile birlikte uygulandığında kardiyak ve nörolojik olaylar bildirilmiştir. İlaç etkileşim olasılığı düşünülmelidir.

Yukarıda listelenen etkileşimlere ek olarak, ritonavir yüksek derecede proteine bağlandığı için, birlikte kullanılan ilaçlann protein bağlanmalan azalabileceği için artmış terapötik ve toksik etki olasılığı düşünülmelidir.

farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavir bir farmakokinetik güçlendirici olarak kullanıldığında görülebilecek ilaç etkileşimleriyle ilgili önemli bilgi ayrıca birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün Kısa Ürün Bilgisi’nde de mevcuttur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebelik sırasında sınırlı sayıda kadın (> 800) ritonavir kullanmıştır; çok sınırlı sayıda kadında (< 300) maruziyet ilk trimesterda gerçekleşmiştir. Bu veriler büyük oranda, ritonavirin kombinasyon tedavisinde kullanıldığı maruziyetlere ilişkin olup terapötik ritonavir dozlarında değil diğer Pİ’ler için bir farmakokinetik güçlendirici olarak düşük dozlarda kullanımla ilişkilidir. Sınırlı veriler, NORVİR’in genel popülasyona kıyasla doğum kusurlarını artırmadığını göstermiştir.

Ritonavir oral kontraseptiflerle etkileşime girmektedir. Bu nedenle, tedavi sırasında etkiftli ve güvenli bir alternatif doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Hayvan verileri üreme toksisitesi göstermiştir (Bkz: 5.3). Gebelikte NORVİR kullanımı ancak yararlan fetüse yönelik risklerden daha fazla olduğunda düşünülmelidir.

Laktasyon dönemi:

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici olarak kullanımıyla ilgili advers olaylar birlikte uygulandığı spesifik Pİ’ye bağlıdır. Advers olaylar ile ilgili bilgi için spesifik birlikte uygulanan Pİ’nın ürün bilgisine bakınız.

Antiretroviral ajan olarak doze edilen ritonavir

Yetişkinlerde klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden elde edilen advers reaksiyonlar:

Ritonaviri tek başına veya diğer antiretroviral ajanlar ile birlikte alan hastalardan en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları gastrointestinal (diyare, bulantı, kusma, abdominal ağn (üst ve alt), nörolojik rahatsızlıklar (parestezi ve oral parestezi dahil) ve yorgunluk/astenidir.

Ritonavir ile mümkün ya da olası ilişkisi bulunan aşağıdaki orta dereceli ya da şiddetli advers reaksiyonlar bildirilmiştir. Her sıklık grubu içinde, istenmeyen etkiler azalan ciddilik sırasına göre sunulmuştur: çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (> 1/10,000 ila < 1/1,000), çok seyrek (< 1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklığı bilinmeyen şeklinde belirtilen olaylar pazarlama sonrası sürveyansta saptanmıştır.

Tek başına veya diğer antiretroviraller ile kombine ritonavir alan hastalarda normalin üst sınırını beş kat aşan hepatik transaminaz artışları, klinik hepatit ve sarılık meydana gelmiştir.

CART HIV hastalarındaki vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilidir. Bu durum periferik ve fasyal subkutan yağ kaybı, intra-abdominal ve viseral yağ artışı, meme hipertrofısi ve dorsoservikal yağ toplanması (buffalo hörgücü) vb. içerir.

Kombinasyon antiretroviral tedavi hipertrigliseridemi, hiperkolesterolemi, insülin direnci, hiperglisemi ve hiperlaktatemi gibi metabolik anormalliklerle bağlantılıdır (bakınız bölüm 4.4).

CART başlandığı sırada şiddetli immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda asemptomatik veya rezidüel fırsatçı enfeksiyonlara karşı bir inflamatuvar reaksiyon oluşabilir (bakınız bölüm 4.4).

Ritonavir tedavisi alan ve hipertrigliseridemi geliştiren hastalarda pankreatit gözlemlenmiştir. Bazı vakalarda ölüm gözlemlenmiştir. İleri seviyede olan HIV hastaları yükselmiş trigliserid ve pankreatit riskine sahip olabilirler (bakınız bölüm 4.4).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda akut aşın ritonavir dozu ile ilgili deneyim sınırlıdır. Klinik çalışmalarda iki gün süreyle 1500 mg/gün ritonavir alan bir hastada parestezi bildirilmiştir. Parestezi doz azaltıldıktan sonra ortadan kalkmıştır. Eozinofili ile bir renal yetmezlik olgusu bildirilmiştir.

Doz aşımının tedavisi

Hayvanlarda (fareler ve sıçanlar) gözlemlenen toksisite belirtileri aktivite azalması, ataksi, dispne ve tremoru içermektedir.

Ritonavir aşırı dozu için spesifik bir antidot yoktur. Ritonavir aşın dozunun tedavisi vital belirtilerin monitörizasyonu ve hastanın klinik durumunun gözlemi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemleri içermelidir. Çözünürlük özellikleri ve transintestinal eliminasyon olasılığı nedeniyle, aşın dozun tedavisinde gastrik lavaj ve aktif karbon uygulanması önerilmektedir. Ritonavir karaciğer tarafından geniş biçimde metabolize edildiğinden ve proteine yüksek oranda bağlandığından, diyalizin ilacın uzaklaştınlmasında anlamlı bir yarar sağlaması olası değildir.

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviral ATC kodu: J05A E03

Farmakokinetik güçlendirici olarak uy sulanan ritonavir

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici etkisi, ritonavirin CYP3A metabolizmasının güçlü bir inhibitörü olmasına dayanmaktadır. Güçlendirmenin derecesi, birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün metabolik yolu ve birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün ritonavir metabolizması üzerindeki etkisi ile ilişkilidir. Birlikte uygulanan proteaz inhibitörünün maksimum metabolizma inhibisyonu, genel olarak günde 100 mg ile günde iki defa 200 mg ritonavir dozlanyla sağlanmaktadır ve birlikte uygulanan proteaz inhibitörüne bağlıdır. Ritonavirin birlikte uygulanan proteaz inhibitörü üzerindeki etkisine ilişkin ilave bilgi için, bölüm 4.5’e bakınız ve birlikte uygulanan Prierinin kısa ürün bilgilerine bakınız.

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir

Ritonavir HIV-1 ve HIV-2 aspartil proteazlann oral yoldan aktif bir peptidomimetik inhibitörüdür. HIV proteazın inhibisyonuyla, enzimin gag-pol poliprotein prekürsörünü işlemesi

22

mümkün olmaz ve bu da yeni enfeksiyon hecmelerini başlatamayan, olgunlaşmamış morfolojiye sahip HIV partiküllerinin yapımıyla sonuçlanır. Ritonavir HIV proteaz için selektif bir afıniteye sahiptir ve insan aspartil proteazlarına karşı küçük bir inhibitör aktivite gösterir.

Ritonavir klinik sonlanım noktalan olan bir çalışmada etkililiği kanıtlanmış olan ilk proteaz inhibitörüdür (1996’da onaylanmıştır). Ancak, ritonavirin metabolik inhibitör özellikleri nedeniyle, ritonavir klinik uygulamada diğer proteaz inhibitörleri için farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanılmaktadır (bakınız bölüm 4.2).

Klinik farmakodinamik veriler

Ritonavirin (tek başına ya da başka antiretroviral ajanlarla kombine olarak) hastalık aktivitesinin CD4 hücre sayısı ve viral RNA gibi biyolojik belirteçleri üzerindeki etkileri HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda yapılan birçok çalışmada değerlendirilmiştir. Aşağıdaki çalışmalar en önemli olanlardır.

Yetişkinlerde Kullanım

Nükleozit analoglarıyla önceden yoğun tedavi görmüş olan ve başlangıçtaki CD4 hücre sayılan <100 hücre/mikrolitre olan HIV-1 enfekte hastalarda ilave tedavi olarak ritonavir kullanılan, 1996’da tamamlanan bir çalışma mortalitede ve AIDS’i işaret eden olaylarda bir azalma olduğunu göstermiştir. HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre 16 haftadaki ortalama değişim ritonavir grubunda -0.79 logıo (maksimum ortalama azalma: 1.29 logıo) iken kontrol grubunda -0.01 logıo olmuştur. Bu çalışmada en sık kullanılan nükleozitler zidovudin, stavudin, didanosin ve zalsitabindir.

1996’da tamamlanan bir çalışmaya, önceden antiretroviral terapi almamış olan daha az ilerlemiş HIV-1 enfeksiyonu bulunan (CD4 200-500 hücre/mikrolitre) hastalar alınmıştır. Bu çalışmada tek başına ya da zidovudin ile kombine olarak uygulanan ritonavir plazmadaki viral yükü azaltmış ve CD4 sayısını artırmıştır. Kırk sekiz haftada HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre ortalama değişim ritonavir grubunda -0.88 logıo iken ritonavir + zidovudin grubunda -0.66 logıo ve zidovudin grubunda -0.42 logıo olmuştur.

Ritonavir tedavisine devam kararı viral yükle değerlendirilmelidir çünkü bölüm 4.1’de tedavi endikasyonlan altında tanımlandığı gibi direnç oluşma olasılığı vardır.

Çocuklarda Kullanım

1998’de tamamlanan açık etiketli bir çalışmada HIV enfeksiyonu klinik açıdan stabil olan çocuklarda 48 haftalık tedaviden sonra, saptanabilir RNA düzeylerinde üçlü rejim (ritonavir, zidovudin ve lamivudin) lehine anlamlı bir fark bulunmuştur (p = 0.03).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Absorpsiyon:

Ritonavirin parenteral formülasyonu olmadığından, absorpsiyonun derecesi ve mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Çoklu doz rejimlerinde ritonavirin farmakokinetiği aç olmayan

23

HIV enfeksiyonlu erişkin gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu dozlamadan sonra ritonavir birikimi, klerenste (Cl/F) zaman ve dozla ilişkili bir artış nedeniyle, tek dozla tahmin edilene göre biraz daha azdır. Ritonavirin çukur konsantrasyonları, muhtemelen enzim indüksiyonuna bağlı olarak zaman içinde azalmıştır ama 2 haftanın sonunda stabilize olmuş gibi görünmektedir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen zaman (Tmax) artan dozla ortalama 4 saatte sabit olarak kalmıştır. Renal klerens 0.1 l/saatten daha azdır ve doz aralığı içinde oldukça sabittir.

Tek başına ritonavirin değişik doz şemalarıyla gözlemlenen farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir.

Değerler geometrik ortalama olarak ifade edilmiştir. Not: ritonavir dozu, listelenen bütün rejimlerde yemekten sonra verilmiştir.

Besinlerin oral absorpsiyon üzerindeki etkileri:

Ritonavirin yemekle birlikte verilmesi açlık durumunda alınmasına göre daha yüksek ritonavir maruziyeti ile sonuçlanmaktadır.

Dağılım:

Tek bir 600 mg dozdan sonra ritonavirin görünen dağılım hacmi (VB/F) ortalama 20 - 40 l’dir. Ritonavirin insan plazmasında proteine bağlanma oranı ortalama %98 - 99 olup bu değer 1.0 -100 mikrogram /mİ konsantrasyon aralığı içinde sabittir. Ritonavir insan alfa 1-asit glikoproteinine (AAG) ve insan serum albüminine (HSA) kıyaslanabilir afınitelerle bağlanmaktadır.

14C-işaretli ritonavir ile sıçanlarda yapılan doku dağılımı çalışmaları ritonavirin karaciğer, adrenaller, pankreas, böbrekler ve tiroidde en yüksek konsantrasyonlarda bulunduğunu göstermiştir. Sıçanların lenf düğümlerinde ölçülen doku-plazma oranlarının ortalama 1 olması ritonavirin lenfatik dokularda dağıldığını düşündürmektedir. Ritonavirin beyne penetrasyonu minimaldir.

Metabolizma:

Ritonavirin hepatik sitokrom P450 sistemi, primer olarak, CYP3A izoenzim ailesi tarafından ve daha az ölçüde CYP2D6 izoformu tarafından metabolize edildiği saptanmıştır. Hayvan çalışmaları ve ayrıca insan hepatik mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler ritonavirin birincil olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermiştir. İnsanda dört ritonavir metaboliti saptanmıştır. İzopropiltiazol oksidasyon metaboliti (M-2) majör metabolittir ve antiviral aktivitesi ana ilaca benzerdir. Ancak, M-2 metabolitinin EAA’sı, ana ilacın EAA’sının ortalama %3’üdür.

Düşük ritonavir dozlarının, diğer proteaz inhibitörlerinin (ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen başka ürünlerin) farmakokinetiği üzerinde belirgin etkileri olduğu ve diğer proteaz inhibitörlerinin ritonavirin farmakokinetiğini etkileyebildiği gösterilmiştir (bakınız bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli ritonavir ile yapılan insan çalışmaları ritonavirin birincil olarak hepatobiliyer sistemden elimine edildiğini göstermiştir; radyoaktif işaretin ortalama %86’sı dışkıdan elde edilmiştir, bunun bir bölümünün absorbe edilmeyen ritonavir olması beklenir. Bu çalışmalarda renal eliminasyonun, ritonavir için majör bir eliminasyon yolu olmadığı bulunmuştur. Bu da hayvan çalışmalarındaki gözlemlerle uyumludur.

Özel Popülasyonlar

Erkekler ve kadınlar arasında EAA veya Cmaks değerlerinde klinik açıdan anlamlı farklar saptanmamıştır. Ritonavirin farmakokinetik parametreleri vücut ağırlığı veya yağsız vücut kütlesi ile istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantıya sahip değildir. Yaşı 50 - 70 arasında olan hastalarda ritonavir plazma maruziyeti eri, lopinavir ile kombine olarak 100 mg dozunda veya başka proteaz inhibitörleri olmadan daha yüksek dozlarda verildiğinde, genç erişkinlerde gözlemlenene benzerdir.

Pediyatrik hastalar: Ritonavirin kararlı durum farmakokinetik parametreleri günde iki defa 250 mg/m ile günde iki defa 400 mg/m arasında dozlar alan 2 yaşın üstündeki HIV enfeksiyonlu çocuklarda değerlendirilmiştir. Günde iki defa 350 - 400 mg/m dozundan sonra pediyatrik hastalardaki ritonavir konsantrasyonlan, günde iki defa 600 mg (ortalama 330 mg/m ) alan erişkinlerdeki ile kıyaslanabilir düzeylerdedir. Doz gruplannda ritonavir oral klerensi (CL/F/m2) 2 yaşın üstündeki pediyatrik hastalarda, erişkin hastalara göre ortalama 1.5 - 1.7 kat daha hızlıdır.

Ritonavirin kararlı durumdaki farmakokinetik parametreleri günde iki defa 350- 450 mg/m2 arasındaki dozlan alan 2 yaşından küçük HIV enfeksiyonlu çocuklarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmada ritonavir konsantrasyonlan yüksek değişkenlik göstermekte olup günde iki defa 600 mg (ortalama 330 mg/m2) alan erişkinlerdekine göre biraz daha düşüktür. Doz gruplarında ritonavirin oral klerensi (CL/F/m2) yaşla birlikte azalmakta olup medyan değerler 3 aylıktan küçük çocuklarda 9.0 L/saat/m2, 3-6 aylık çocuklarda 7.8 L/saat/m2 ve 6 - 24 aylık çocuklarda

4.4 L/saat/m2 dir.

Karaciğer bozukluklarında: Ritonavirin sağlıklı gönüllülere (500 mg günde iki defa) ve hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilere (Child Pugh Class A ve B, 400 mg günde iki defa) çoklu dozda verilmesinden sonra doz normalizasyonunu takiben ritonavire maruziyet yönünden iki grup arasında anlamlı fark bulunamamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda yinelenen doz toksisitesi çalışmalan majör hedef organlar olarak karaciğer, retina, tiroid bezi ve böbrek gibi belirlemiştir. Hepatik değişimler hepatoselüler, biliyer ve fagositik elementlerle ilgilidir ve bunlara hepatik enzimlerdeki artışlar eşlik etmektedir. Retinal pigment epiteli (RPE) hiperplazisi ve retinal dejeneasyon ritonavir ile yapılan bütün kemirgen çalışmalannda görülmüştür ama köpeklerde görülmemiştir. Ultrastrüktürel kanıtlar bu retinal değişimlerin fosfolipidoza sekonder olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, klinik çalışmalarda insanlarda ilaçla indüklenen göz değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmamıştır. Bütün tiroid değişimleri ritonavirin kesilmesinden sonra geri dönüşlüdür. İnsanlardaki klinik araştırmalar tiroid fonksiyon testlerinde klinik açıdan anlamlı bir değişim olduğunu göstermemiştir. Sıçanlarda tübüler dejenerasyon, kronik inflamasyon ve proteinüri dahil renal değişimler saptanmış ve bunlar türe spesifik spontan hastalığa bağlanmıştır. İlaveten, klinik çalışmalarda klinik anlamı olan renal anormallikler saptanmamıştır.

Sıçanlarda gözlemlenen gelişimsel toksisite (embriyoletalite, fetal beden ağırlığında azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve testislerin inmesinde gecikme dahil viseral değişiklikler) esasen matemal toksik dozlarda ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda gelişimsel toksisite (embriyoletalite, yavru boyutunun küçülmesi ve fetal ağırlıkların azalması) matemal toksik dozajlarda ortaya çıkmıştır.

Ritonavirin bir grup in vitro ve in vivo test düzeneğinde mutajenik veya klastojenik olmadığı bulunmuştur. Bu testler S. typhimurium ve E. coli kullanılarak yapılan Ames bakteriyel mutasyon tayini, fare lenfoması tayini, fare mikronükleus testi ve insan lenfositlerinde kromozomal sapma tayinleridir.

Farelerde ve sıçanlarda ritonavir ile uzun dönemli karsinoj eni site çalışmaları bu türler için tümörojenik potansiyeli göstermiş ama bunlar insanlarla ilgili görülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

alkol, bütile hidroksi toluen (E321), oleik asit, polioksil 35 hintyağı.

jelatin, “sorbitol special” (sorbitol sorbitolanhidridler ve mannitol), gliserin, titanyum dioksit (beyaz renk), orta zincirli trigliseridler, lesitin,

6.2. Geçimsizlikler

Geçerli değildir.

6.3. Raf ömrü

24 ay

6.4.   Saklamaya yönelik özel uyarılar

Hastaya uygulanana kadar buzdolabında (2°C - 8°C) saklanmalıdır. Otuz gün içinde kullanılması ve 25°C‘nin altında saklanması şartıyla hastanm ilacı buzdolabına koymasına gerek yoktur.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Norvir yumuşak kapsül polipropilen kapaklı, 84 kapsül içeren yüksek yoğunluklu polietilen (HDPE) şişelerin içinde sunulmaktadır.

Norvir yumuşak kapsül için iki farklı kutu boyutu mevcuttur.

- 84 kapsüllük 1 şişe (84 kapsül)

- 84 kapsüllük 4 şişe (336 kapsül)

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Geçerli olduğu takdirde kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Ruh ve Akıl Sağlığımızı Geliştirmek İyi akıl ve ruh sağlığı sahip olmaktan ziyade, yaptığınız şeylerdir. Akıl ve ruhsal olarak sağlıklı olmak için kendinize değer vermeli ve kendinizi kabul etmelisiniz.
	En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.