5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için antiviral, proteaz inhibitörleri

ATC kodu: J05AE03

Farmakokinetik güçlendirici olarak uygulanan ritonavir

Ritonavirin farmakokinetik güçlendirici etkisi, ritonavirin CYP3A metabolizmasının güçlü bir inhibitörü olmasına dayanmaktadır. Güçlendirmenin derecesi, birlikte uygulanan PI'nün metabolik yolu ve ritonavir metabolizması üzerindeki etkisi ile ilişilidir. Birlikte uygulanan PI'nün metabolizmasının maksimum inhibisyonu genel olarak günde 100 mg ila günde iki defa 200 mg arasındaki ritonavir dozlarıyla sağlanmaktadır ve birlikte uygulanan PI'ne bağlıdır. Ritonavirin birlikte uygulanan PI üzerindeki etkisine ilişkin ilave bilgi için, bölüm 4.5'e bakınız ve birlikte uygulanan PI'lerin KÜB'ne bakınız.

Antiretroviral ajan olarak uygulanan ritonavir

Ritonavir HIV-1 ve HIV-2 aspartil proteazların oral yoldan aktif bir peptidomimetik inhibitörüdür. HIV proteazın inhibisyonuyla, enzimin gag-pol poliprotein prekürsörünü işlemesi mümkün olmaz ve bu da yeni enfeksiyon hecmelerini başlatamayan olgunlaşmamış morfolojiye sahip HIV partiküllerinin yapımıyla sonuçlanır. Ritonavir HIV proteaz için selektif bir afiniteye sahiptir ve insan aspartil proteazlarına karşı küçük bir inhibitör aktivite gösterir.

Ritonavir klinik sonlanım noktaları olan bir çalışmada etkililiği kanıtlanmış olan ilk proteaz inhibitörüdür (1996'da onaylanmıştır). Ancak, ritonavirin metabolik inhibitör özellikleri nedeniyle, ritonavir klinik uygulamada diğer PI'leri için farmakokinetik bir güçlendirici olarak kullanılmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Elektrokardiyogram üzerine etkiler

QTcF aralığı randomize, plasebo ve aktif (günde bir kere moksifloksasin 400 mg) kontrollü çapraz geçişli çalışmada, 45 sağlıklı yetişkinde, 3. günde 12 saat sonra 10 ölçüm ile değerlendirilmiştir. QTcF'deki plasebodan maksimum ortalama fark (%95 üst güvenlilik aralığı) günde iki kez alınan 400 mg ritonavir için 5,5 (7,6) milisaniye idi. 3. günde ritonavire maruz kalma, kararlı düzeyde günde iki kez alınan 600 mg ile gözlenenden aşağı yukarı 1,5 kat daha fazla idi. Hiçbir hastada QTcF'de başlangıç değerinden ≥60 milisaniye artış ya da potansiyel olarak klinik açıdan anlamlı olan 500 milisaniye eşiğini aşan bir QTcF aralığı gözlenmemiştir.

Aynı çalışmada, 3. günde ritonavir alan deneklerde PR aralığındaki hafif uzama da tespit edilmiştir. PR aralığının başlangıç değerinden ortalama değişimi, doz sonrası 12 saat aralığında 11 ila 24 milisaniye aralığında idi. En fazla PR aralığı 252 milisaniyedir ve hiçbir ikinci veya üçüncü derece kalp bloğu gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Direnç

Ritonavir dirençli HIV-1 izolatları in vitro olarak seçilmiş ve terapötik ritonavir dozlarıyla tedavi edilen hastalardan izole edilmiştir.

Ritonavirin antiretroviral aktivitesinin azalması primer olarak V82A/F/T/S ve I84V proteaz mutasyonları ile bağlantılıdır. Mutasyonların proteaz geninde birikmesi (pozisyon 20, 33, 36, 46, 54, 71, ve 90 dahil) aynı zamanda ritonavir direncine de katkıda bulunabilir. Genel olarak, ritonavir direnciyle bağlantılı olan mutasyonlar biriktikçe, çapraz dirence bağlı olarak başka PI'lerin seçilmesine duyarlılıkta azalma olabilir. Bu ajanlara karşı yanıt azalmasıyla bağlantılı proteaz mutasyonlarıyla ilgili spesifik bilgi için PI'lerinin KÜB'lerine veya resmi sürekli güncellemelere başvurulmalıdır.

Klinik farmakodinamik veriler

Ritonavirin (tek başına ya da başka antiretroviral ajanlarla kombine olarak) hastalık aktivitesinin CD4 hücre sayısı ve viral RNA gibi biyolojik belirteçleri üzerindeki etkileri HIV- 1 enfeksiyonlu hastalarda yapılan birçok çalışmada değerlendirilmiştir. Aşağıdaki çalışmalar en önemli olanlardır.

Yetişkinlerde kullanım

Nükleozit analoglarıyla önceden yoğun tedavi görmüş olan ve başlangıçtaki CD4 hücre sayıları

≤100 hücre/mikrolitre olan HIV-1 enfekte hastalarda ilave tedavi olarak ritonavir kullanılan, 1996'da tamamlanan bir çalışma mortalitede ve AIDS'i tanımlayıcı olaylarda bir azalma olduğunu göstermiştir. HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre 16 haftadaki ortalama değişim ritonavir grubunda -0,79 log(maksimum ortalama azalma: 1,29 log) iken kontrol grubunda -0,01 logolmuştur. Bu çalışmada en sık kullanılan nükleozitler zidovudin, stavudin, didanosin ve zalsitabindir.

1996'da tamamlanan bir çalışmaya, önceden antiretroviral terapi almamış olan daha az ilerlemiş HIV-1 enfeksiyonu bulunan (CD4 200-500 hücre/mikrolitre) hastalar alınmıştır. Bu çalışmada tek başına ya da zidovudin ile kombine olarak uygulanan ritonavir plazmadaki viral yükü azaltmış ve CD4 sayısını artırmıştır. 48 haftada HIV RNA düzeylerinde başlangıca göre ortalama değişim ritonavir grubunda -0,88 logiken ritonavir + zidovudin grubunda -0,66 logve zidovudin grubunda -0,42 logolmuştur.

Ritonavir tedavisine devam kararı viral yükle değerlendirilmelidir çünkü Bölüm 4.1'de tanımlandığı gibi direnç oluşma olasılığı vardır.

Çocuklarda kullanım

1998'de tamamlanan açık etiketli bir çalışmada HIV enfeksiyonu klinik açıdan stabil olan çocuklarda 48 haftalık tedaviden sonra, saptanabilir RNA düzeylerinde üçlü rejim (ritonavir, zidovudin ve lamivudin) lehine anlamlı bir fark bulunmuştur (p = 0,03).

2003'te tamamlanan bir çalışmada, yaşları 4 hafta ile 2 yıl arasında olan HIV-1 ile enfekte, daha önce proteaz inhibitörü ve lamivudin kullanmamış 50 çocuk 12 saatte bir 350 veya 450 mg/m ritonavir ile birlikte 8 saatte bir 160 mg/m zidovudin ve 12 saatte bir 4 mg/kg lamivudin almışlardı. Tedavi amaçlı analizlerde, 16 ve 104 haftada hastaların sırasıyla %72'sinde ve

%36'sında plazma HIV-1 RNA'sı ≤400 kopya/mL düzeyine düşmüştür. Yanıt her iki doz rejiminde ve hasta yaşlarına göre benzer bulunmuştur.

2000 yılında tamamlanan bir çalışmada, daha önce hiç proteaz inhibitörü veya lamivudin ve/veya stavudin kullanmamış olan 76 HIV-1 enfekte çocuğa (6 ay ila 12 yaş arasında) lamivudin ve stavudin ile birlikte olmak üzere 12 saatte bir ritonavir 350 veya 450 mg/m

dozlarında verilmiştir. Tedavi amaçlı analizde, 350 ve 450 mg/m doz gruplarındaki hastaların sırasıyla %50 ve %57'sinde 48. haftada plazma HIV-1 RNA'da ≤ 400 kopya/mL değerine düşüş sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ritonavirin parenteral formülasyonu olmadığından, absorpsiyonun derecesi ve mutlak biyoyararlanım belirlenmemiştir. Çoklu doz rejimlerinde ritonavirin farmakokinetiği aç olmayan HIV ile enfekte erişkin gönüllülerde araştırılmıştır. Çoklu dozlamadan sonra ritonavir birikimi, görünen klirenste (Cl/F) zaman ve dozla ilişkili bir artış nedeniyle, tek dozla tahmin edilene göre biraz daha azdır. Ritonavirin çukur konsantrasyonları, muhtemelen enzim indüksiyonuna bağlı olarak zaman içinde azalmıştır ama 2 haftanın sonunda stabilize olmuş gibi görünmektedir. Maksimum konsantrasyona kadar geçen zaman (T) artan dozla ortalama 4 saatte sabit olarak kalmıştır. Renal klirens 0,1 L/saatten daha azdır ve doz aralığı içinde görece sabittir.

Tek başına ritonavirin değişik doz şemalarıyla gözlemlenen farmakokinetik parametreler aşağıdaki tabloda gösterilmiştir. Tek doz 100 mg tablet uygulandıktan sonra ritonavirin plazma konsantrasyonu tokluk koşullarında verilen 100 mg yumuşak jelatin kapsüle benzerdir.

Ritonavir Doz Rejimi
	100 mg günde bir defa	100 mg günde iki defa	200 mg günde bir defa	200 mg günde iki defa	600 mg günde iki defa
C(mcg/mL)	0,84 ± 0,39	0,89	3,4 ± 1,3	4,5 ± 1,3	11,2 ± 3,6
C(mcg/mL)	0,08 ± 0,04	0,22	0,16± 0,10	0,6 ± 0,2	3,7 ± 2,6
EAAyada EAA (mikrogram� saat/mL)	6,6 ± 2,4	6,2	20,0 ± 5,6	21,92 ± 6,48	77,5 ± 31,5
t(saat)	~5	~5	~4	~8	~3 ila 5
Cl/F (L/saat)	17,2 ± 6,6	16,1	10,8 ± 3,1	10,0 ± 3,2	8,8 ± 3,2

Besinlerin oral absorpsiyon üzerindeki etkileri:

Gıdalar NORVİR'in biyoyararlanımını hafif azaltmaktadır. Orta düzeyde yağ içeren bir öğünle (857 kkal, yağdan %31 kalori) veya yüksek düzeyde yağ içeren bir öğünle (907 kkal, yağdan

%52 kalori) tek doz 100 mg NORVİR'in uygulanması NORVİR EAA ve Cdeğerlerinde ortalama %20-23 düşüşle ilişkilendirilmiştir.

Dağılım:

Tek bir 600 mg dozdan sonra ritonavirin sanal dağılım hacmi (V/F) ortalama 20-40 L'dir.

Ritonavirin insan plazmasında proteine bağlanma oranı ortalama %98 - 99 olup bu değer 1,0 –

100 mikrogram/mL konsantrasyon aralığı içinde sabittir. Ritonavir insan alfa 1-asit

glikoproteinine (AAG) ve insan serum albüminine (HSA) kıyaslanabilir afinitelerle bağlanmaktadır.

Biyotransformasyon:

Ritonavirin hepatik sitokrom P450 sistemi tarafından, primer olarak, CYP3A izoenzim ailesi tarafından ve daha az ölçüde CYP2D6 izoformu tarafından metabolize edildiği saptanmıştır. Deney hayvanlarında yapılan çalışmalar ve ayrıca insan hepatik mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler ritonavirin birincil olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermiştir. İnsanda 4 ritonavir metaboliti saptanmıştır. İzopropiltiazol oksidasyon metaboliti (M-2) majör metabolittir ve antiviral aktivitesi ana ilaca benzerdir. Ancak, M-2 metabolitinin EAA değeri, ana ilacın EAA değerinin yaklaşık %3'üdür.

Düşük ritonavir dozlarının, diğer proteaz inhibitörlerinin (ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen başka ürünlerin) farmakokinetiği üzerinde belirgin etkileri olduğu ve diğer proteaz inhibitörlerinin ritonavirin farmakokinetiğini etkileyebildiği gösterilmiştir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasyon:

Radyoaktif işaretli ritonavir ile yapılan insan çalışmaları ritonavirin birincil olarak hepatobiliyer sistemden elimine edildiğini göstermiştir; radyoaktif işaretin ortalama %86'sı dışkıdan elde edilmiştir, bunun bir bölümünün absorbe edilmeyen ritonavir olması beklenir. Bu çalışmalarda renal eliminasyonun, ritonavir için majör bir eliminasyon yolu olmadığı bulunmuştur. Bu da deney hayvanlarında yapılan çalışmalardaki gözlemlerle uyumludur.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Erkekler ve kadınlar arasında EAA veya Cdeğerlerinde klinik açıdan anlamlı farklar saptanmamıştır. Ritonavirin farmakokinetik parametreleri vücut ağırlığı veya yağsız vücut kitlesi ile istatistiksel olarak anlamlı bir bağlantıya sahip değildir. Yaşı 50 – 70 arasında olan hastalarda ritonavir plazma maruziyetleri, lopinavir ile kombine olarak 100 mg dozunda veya başka PI'leri olmadan daha yüksek dozlarda verildiğinde, genç erişkinlerde gözlemlenene benzerdir.

Karaciğer yetmezliği:

Ritonavirin sağlıklı gönüllülere (500 mg günde iki defa) ve hafif ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan kişilere (Child Pugh A ve Child Pugh B, 400 mg günde iki defa) çoklu dozda verilmesinden sonra doz normalizasyonunu takiben ritonavire maruziyet yönünden iki grup arasında anlamlı fark yoktur.

Böbrek yetmezliği:

Ritonavirin farmakokinetik parametreleri böbrek yetmezliği olan hastalarda araştırılmamıştır. Ancak, ritonavirin renal klirensi ihmal edilebilir olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda toplam vücut klirensinde değişim olması beklenmemektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Ritonavirin kararlı durum farmakokinetik parametreleri günde iki defa 250 mg/m ile günde iki defa 400 mg/m arasında dozlar alan 2 yaşın üstündeki HIV ile enfekte çocuklarda

değerlendirilmiştir. Günde iki defa 350 - 400 mg/m dozundan sonra pediyatrik hastalardaki ritonavir konsantrasyonları, günde iki defa 600 mg (ortalama 330 mg/m) alan erişkinlerdeki ile kıyaslanabilir düzeylerdedir. Doz gruplarında ritonavir oral klirensi (CL/F/m) 2 yaşın üstündeki pediyatrik hastalarda, erişkin hastalara göre ortalama 1,5 - 1,7 kat daha hızlıdır.

Ritonavirin kararlı durumdaki farmakokinetik parametreleri günde iki defa 350 – 450 mg/m² arasındaki dozları alan 2 yaşından küçük HIV enfeksiyonlu çocuklarda değerlendirilmiştir. Bu çalışmada ritonavir konsantrasyonları yüksek değişkenlik göstermekte olup günde iki defa 600 mg (yaklaşık 330 mg/m²) alan erişkinlerdekine göre biraz daha düşüktür. Doz gruplarında ritonavirin oral klirensi (CL/F/m) yaşla birlikte azalmakta olup medyan değerler 3 aylıktan küçük çocuklarda 9,0 L/saat/m, 3-6 aylık çocuklarda 7,8 L/saat/m ve 6 – 24 aylık çocuklarda

4,4 L/saat/m dir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanlarında yinelenen doz toksisitesi çalışmaları başlıca hedef organlar olarak karaciğer, retina, tiroid bezi ve böbrek gibi organları belirlemiştir. Hepatik değişimler hepatoselüler, biliyer ve fagositik elementlerle ilgilidir ve bunlara hepatik enzimlerde artışlar eşlik etmektedir. Retinal pigment epiteli (RPE) hiperplazisi ve retinal dejenerasyon ritonavir ile kemirgenlerde yapılan çalışmalarda görülmüştür ama köpeklerde görülmemiştir. Ultrastrüktürel kanıtlar bu retinal değişimlerin fosfolipidoza sekonder olabileceğini düşündürmektedir. Ancak, klinik çalışmalarda insanlarda ilaçla indüklenen göz değişikliklerine ilişkin kanıtlar bulunmamıştır. Bütün tiroid değişimleri ritonavirin kesilmesinden sonra geri dönüşlüdür. İnsanlardaki klinik araştırmalar tiroid fonksiyon testlerinde klinik açıdan anlamlı bir değişim olduğunu göstermemiştir. Sıçanlarda tübüler dejenerasyon, kronik inflamasyon ve proteinüri dahil renal değişimler saptanmış ve bunlar türe spesifik spontan hastalığa bağlanmıştır. İlaveten, klinik çalışmalarda klinik anlamı olan renal anormallikler saptanmamıştır.

Sıçanlarda gözlemlenen gelişimsel toksisite (embriyoletalite, fetal beden ağırlığında azalma ve kemikleşme gecikmeleri ve testislerin inmesinde gecikme dahil viseral değişiklikler) esasen maternal toksik dozlarda ortaya çıkmıştır. Tavşanlarda gelişimsel toksisite (embriyoletalite, yavru boyutunun küçülmesi ve fetal ağırlıkların azalması) maternal toksik dozajlarda ortaya çıkmıştır.

Ritonavirin bir grup in vitro ve in vivo test düzeneğinde mutajenik veya klastojenik olmadığı bulunmuştur. Bu testler S. typhimurium ve E. coli kullanılarak yapılan Ames bakteriyel ters mutasyon tayini, fare lenfoması tayini, fare mikronükleus testi ve insan lenfositlerinde kromozomal sapma tayinleridir.

Farelerde ve sıçanlarda ritonavir ile uzun dönemli karsinojenisite çalışmaları bu türler için tümörojenik potansiyeli göstermiş ama bunlar insanlarla ilgili görülmemiştir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.