5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02‌

Etki mekanizması

NovoEight®, kesilmiş B-domainli bir rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII olan turoktokog alfa içerir. Bu glikoprotein aktive edildiğinde insan faktörü VIII ile aynı yapıya sahiptir ve post-translasyonel değişiklikler plazma türevli molekülün değişiklikleri ile benzerdir. von Willebrand faktörünün bağlanması için önemli olan Tyr1680 (doğuştan tam uzunlukta) noktasında mevcut olan tirozin sülfasyon bölgesinin turoktokog alfa molekülünde tamamen sülfatlanmış olduğu bulunmuştur. Hemofili hastasına infüze edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand faktörüne bağlanır. Faktör VIII/von Willebrand faktörü kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden oluşur (faktör VIII ve von Willebrand faktör). Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için ko-faktör işlevi görerek faktör X'un aktive faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşabilir. Hemofili A, düşük faktör VIII:C düzeylerine bağlı olan ve eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda spontan oluşan ya da kaza veya cerrahi travma sonucu ortaya çıkabilen ciddi kanamalara neden olan cinsiyet kromozomuna bağlı kalıtsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur. Replasman tedavisi ile faktör VIII'in plazma düzeyleri artırılır, böylelikle faktör eksikliği geçici olarak düzeltilir ve kanama eğilimleri giderilir.

Ayrıca, yıllık kanama oranı (ABR), farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında kıyaslanabilir değildir.

Klinik etkililik

NovoEight®'in ağır hemofili A (FVIII aktivitesi ≤%1) hastalarında kanamaların önlenmesi ve tedavisinde ve cerrahi müdahaleler sırasında güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmek amacıyla dört çok merkezli, açık etiketli, kontrol grubu olmayan çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalardan üçü daha önce tedavi görmüş hastalarda, dördüncüsü daha önce tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda 298 hastaya ilaç uygulanmıştır; inhibitörü olmayan 12 yaş ve üzeri 175 adölesan ve erişkin hasta (≥150 maruziyet günü), inhibitörü olmayan 12 yaş altı daha önceden tedavi görmüş 63 pediyatrik hasta (≥50 maruziyet günü) ve daha önceden tedavi görmemiş 6 yaşın altındaki 60 hasta.

238 daha önceden tedavi görmüş hastanın 188'si güvenlilik uzatma çalışmasına devam etmiştir. NovoEight® ile tedavinin güvenli olduğu ve amaçlanan hemostatik ve önleyici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Hastaların 298'inde gözlenen 3.293 kanamadan 2.902'si (%88,1) NovoEight®'in 1-2 infüzyonu ile düzelmiştir.

Tablo 3 Daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda (HTGH) ve daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (TGH) NovoEight tüketimi ve hemostatik başarı oranları

	Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş) HTGH	Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş) TGH	Büyük çocuklar (6 ila <12 yaş) TGH	Adölesanlar (12 ila <18 yaş) TGH	Erişkinler (≥ 18 yaş) TGH	Toplam
Hasta sayısı	60	31	32	24	151	298
Önlem için
hasta başına
kullanılan
doz (IU/kg	45,2 (14,4)	41,5 (8.1)	38,4 (9,4)	28,5 (9,3)	28,5 (8,3)	32,8 (10,9)
VA)	4,5 ; 363,8	3.4 ; 196,3	3,2 ; 62,5	17,4 ; 73,9	12 ; 97,4	3,2 ; 363,8
Ortalama
(SS)
Min; Maks
Kanama
tedavisi için
kullanılan
doz (IU/kg	43,6 (15,2)	44 (12,6)	40,4 (10,45)	29,3 (10,3)	35 (12,3)	37,5 (13,4)
VA)	11,9 ; 118,9	21,4 ; 93,8	24 ; 71,4	12,4 ; 76,8	6,4 ; 104	6,4 ; 193,8
Ortalama
(SS)
Min; Maks
Başarı oranı	%87	%92,2	%88,4	%85,1	%89,6	%88,9

VA: Vücut ağırlığı, SS: Standart sapma

aBaşarı 'Mükemmel' ya da 'İyi' olarak tanımlanmaktadır.

Ruhsatlandırma öncesi klinik veriler, rutin klinik uygulamada NovoEight®'in immunojenesitesi, etkililiği ve güvenliliğine ilişkin ek dokümantasyon sağlamak amacıyla yürütülen, girişimsel olmayan, ruhsatlandırma sonrası bir güvenlilik çalışmasıyla desteklenmiştir. 14'ü 12 yaşın altında ve 54'ü 12 yaş ve üzerinde olan toplam 68 daha önceden tedavi görmüş hasta (> 150 maruziyet günü), toplamda 87,8 hasta yılı ve 8967 maruziyet günü süresince kanadıkça (N = 5) ve profilaktik (N = 63) tedavi almıştır.

Cerrahi

25 hastada toplam 30 cerrahi operasyon gerçekleştirilmiş olup bunların 26'sı majör ve 4'ü minör cerrahidir. Tüm cerrahi operasyonlarda hemostaz başarılı olmuştur ve tedavi başarısızlığı bildirilmemiştir.

Faktör VIII'e karşı inhibitör geliştiren hemofili A hastalarında İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. Daha önceden tedavi edilmemiş hastalardaki (HTGH) klinik çalışmalar sırasında, 21 hasta ITI ile tedavi edilmiş ve 18 hasta (%86) ITI'yı negatif

inhibitör test sonucu ile tamamlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

NovoEight ile yapılan tüm farmakokinetik (FK) çalışmalar, 50 IU/kg NovoEight' in i.v uygulamasından sonra önceden tedavi edilmiş ağırhemofili A (FVIII ≤%1) hastaları ile gerçekleştirilmiştir. Plazma örneklerinin analizi hem tek aşamalı pıhtılaşma testi hem de kromojenik yöntem ile yürütülmüştür.

NovoEight®'in FVIII:C tayinlerinde tayin performansı değerlendirilmiş ve piyasalarda yer alan tam uzunlukta bir rekombinant FVIII ürünü ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, bu iki ürünle karşılaştırılabilir ve tutarlı sonuçlar alındığını ve NovoEight®'in plazmada, ayrı bir NovoEight® standardına gerek olmadan güvenilir bir şekilde ölçülebileceğini göstermiştir.

NovoEight®'in tek doz farmakokinetik parametreleri, pıhtılaşma testi için Tablo 4'te, kromojenik test için Tablo 5'te gösterilmektedir.

Emilim:

NovoEight intravenöz olarak, doğrudan damar içine uygulanır. Bu nedenle, emilim çalışmaları yapılmamıştır.

Dağılım:

Plazma FVIII aktivitesi, dağılım fazı belirgin olmayan bir mono-üstel bozunma ile azalır.

Tablo 4 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri – tek

aşamalı pıhtılaşma testi – Ortalama (SS)

Parametre	0 - <6 yaş	6 - <12 yaş	≥12 yaş
	n=14	n=14	n=33
	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	1,8 (0,7)	2 (0,4)	2,2 (04)
EAA ((IU*sa)/dl)	992 (411)	1109 (374)	1526 (577)
KL (mL/sa/kg)	6,21 (366)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t.(sa)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
V(mL/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10.63)	47,40 (9,21)
C(IU/dl)	100 (58)	107 (35)	123 (41)
Ortalama alıkonma süresi (s)	9,63 (2,5)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

C: Maksimum Faktör VIII aktivitesiEAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

KL: Klerens

t = Terminal yarı-ömür

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasyon:

Plazma FVIII aktivitesi, mono-üstel bir düşüş ile elimine edilir.

Tablo 5 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri –

Kromojenik test – Ortalama (SS)

Parametre	0 - <6 yaş	6 - <12 yaş	≥12 yaş
	n=14	n=14	n=33
	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	2,2 (0,6)	2,5 (0,6)	2,9 (0,6)
EAA ((IU*sa)/dl)	1223 (436)	1437 (348)	1963 (773)
KL (mL/sa/kg)	4,59 (1,73)	3,7 (1)	2,86 (0,94)
t.(sa)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
V(mL/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6)	38,18 (10,24)
C(IU/dl)	112 (31)	125 (27)	163 (50)
Ortalama alıkonma süresi (s)	12,06 (1,9)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

C: Maksimum Faktör VIII aktivitesi

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

KL: Klerens

t = Terminal yarı-ömür

Farmakokinetik parametreler 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ile 6 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalar arasında benzer olmuştur. Pediyatrik hastalar ile erişkin hastalar arasında NovoEight®'in farmakokinetik parametrelerinde bir miktar değişkenlik gözlenmiştir. Hemofili A'lı erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda görülen daha yüksek KL ve daha kısa t. , kısmen, daha genç hastalarda kilogram vücut ağırlığı başına daha yüksek olduğu bilinen plazma hacmine bağlı olabilir.

Farklı VKİ kategorilerindeki 35 hemofili hastasında (≥18 yaş) tek dozlu bir farmakokinetik çalışma (50 IU/kg) yürütülmüştür. Artan VKİ ile maksimum maruz kalım (C) ve toplam maruz kalım (EAA) artmış olup, vücut ağırlıkları normalden düşük hastalarda (VKI <18,5 kg/m2) ve obez hastalarda (VKİ ≥30 kg/m2) doz ayarlaması gerekebileceğini göstermektedir, bkz Bölüm 4.2.

Tablo 6 VKI sınıflarına göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri –Tek aşamalı pıhtılaşma testi – Ortalama (SS)

FK parametresi	Normalden az kiloda N=5	Normal kiloda N=7	Normalden fazla kiloda N=8	Obez Sınıf I N=7	Obez Sınıf II/III N=7
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	1,7 (0,2)	2 (0,2)	2,4 (0,4)	2,3 (0,3)	2,6 (0,3)
EAA ((IU*h)/dl)	1510 (360)	1920 (610)	1730 (610)	2030 (840)	2350 (590)
KL (ml/h/kg)	3,91 (0,94)	3,20 (1)	3,63 (1,24)	3,37 (1,79)	2,51 (0,63)
t(h)	11,3 (2)	11,7 (3,5)	9,4 (2,9)	11,2 (3,5)	11,1 (2,7)
V(ml/kg)	56,8 (5,4)	44,8 (6,5)	39,6 (6)	42 (9)	35,0 (4,6)
C(IU/dl)	100 (11)	121 (10)	144 (26)	140 (21)	161 (32)
Ortalama kalma süresi (h)	15,1 (3)	15,3 (4,8)	11,9 (3,7)	14,4 (4,6)	14,6 (3,7)

a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

b Sadece 6 hastaya dayanmaktadır.

Tablo 7 VKI sınıflarına göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri – Kromojenik test – Ortalama (SS)

FK parametresi	Normalden az kiloda N=5	Normal kiloda N=7	Normalden fazla kiloda N=9	Obez Sınıf I N=7	Obez Sınıf II/III N=7
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	2,2 (0,4)	2,9 (0,3)	3 (0,5)	3,2 (0,5)	3,5 (0,5)
EAA ((IU*h)/dl)	1860 (700)	2730 (860)	2310 (1020)	2780 (1210)	3050 (730)
KL (ml/h/kg)	3,28 (0,87)	2,25 (0,73)	2,84 (1,09)	2,58 (1,56)	1,94 (0,52)
t(h)	11,7 (2,4)	11,5 (3,6)	9,7 (3,4)	10,4 (3,2)	10,5 (2,5)
V(ml/kg)	49,1 (10,4)	31,2 (4,5)	31,6 (5,8)	28,9 (5,1)	25,7 (4)
C(IU/dl)	138 (29)	185 (24)	194 (31)	200 (33)	227 (32)
Ortalama kalma süresi (h)	15,5 (3,2)	15,2 (4,9)	12,6 (4,8)	13,5 (4,6)	13,9 (3,7)

a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm farmakokinetik çalışmalar, 50 IU/kg dozundan sonra yapılmıştır. Bu nedenle, doz doğrusallığı araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesinden oluşan konvansiyonel çalışmalar bazında klinik dışı veriler, insanlar için endişeye neden olabilecek bir durum meydana getirmemektedir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.