3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü.

Beyaz veya hafif sarı toz veya ufalanabilir kütle. Berrak ve renksiz enjeksiyonluk çözelti.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hemofili A (konjenital faktör VIII eksikliği) hastalarının kanama tedavisinde ve

profilaksisinde kullanılır.

NovoEight® tüm yaş gruplarında kullanılabilir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi hemofili tedavisinde deneyimli bir hekimin gözetimi altında olmalıdır. Tedavinin izlenmesi

Tedavi süresince, uygulanacak dozun ve tekrar edilen infüzyon sıklığının belirlenmesinde, faktör VIII seviyelerinin uygun şekilde tespit edilmesi önerilir. Her bir hasta, faktör VIII'e farklı yanıt verebilir, farklı yarılanma ömrü ve geri kazanım (recovery) gösterebilir. Vücut ağırlıkları normalden düşük veya fazla olan hastalarda vücut ağırlığına göre ayarlama yapılması gerekebilir. Yetişkin hastalardaki tek dozlu bir farmakokinetik çalışmada, maksimum maruz kalım (C) ve toplam maruz kalım (EAA), artan vücut kitle indeksi (VKİ) ile birlikte artmış olup, doz ayarlamasının gerekli olabileceğini göstermektedir. Vücut ağırlıkları normalden az hastalarda (VKI <18,5 kg/m2) dozda artış ve obez hastalarda (VKİ

≥30 kg/m2) dozda azalma gerekebilir, ancak spesifik doz ayarlamaları önermek için yeterli bilgi bulunmamaktadır (bkz Bölüm 5.2).

Özellikle majör cerrahi müdahaleler söz konusu olduğunda, ikame tedavinin koagülasyon analizi ile (plazma faktör VIII aktivitesi) kesin şekilde izlenmesi gerekmektedir.

Hastaların kan numunelerinde faktör VIII tayini için in vitro tromboplastin zamanı (aPTT) esaslı tek aşamalı pıhtılaşma tayini kullanıldığında, plazma faktör VIII aktivitesi sonuçları hem aPTT reaktifi tipinden hem de tayinde kullanılan referans standarttan anlamlı derecede etkilenebilir. Ayrıca, aPTT esaslı tek aşamalı pıhtılaşma tayini ve Avrupa Farmakopesi'ne uygun olan kromojenik tayin ile elde edilen tayin bulguları arasında anlamlı çelişkiler olabilir. Bu durum, özellikle de laboratuarın ve/veya tayinde kullanılan reaktiflerin değiştirilmesi halinde önem taşımaktadır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yerine koyma tedavisinin dozu ve süresi faktör VIII eksikliğinin şiddetine, kanamanın yeri ve boyutuna ve hastanın klinik durumuna bağlıdır.

Uygulanan faktör VIII ünitelerinin sayısı, faktör VIII ürünleri için mevcut WHO standardına ait Uluslararası Ünite (IU) ile ifade edilir. Faktör VIII'in plazmadaki aktivitesi yüzde (normal düzey insan plazmasına göre) ya da Uluslararası Ünite (plazmada faktör VIII için Uluslararası Standarda göre) şeklinde ifade edilir.

Bir Uluslararası Ünite (IU) faktör VIII aktivitesi, 1 mL normal insan plazmasında bulunan faktör VIII miktarına eşdeğerdir.

Kanadıkça tedavi

Gereken faktör VIII dozunun hesaplanmasında, kg vücut ağırlığı başına 1 Uluslararası Ünite

(IU) faktör VIII'in plazma faktör VIII aktivitesini 2 IU/dl artırdığı yönündeki gözlemsel/deneysel bilgi esas alınmaktadır. Gereken doz aşağıdaki formül kullanılarak hesaplanır:

Gereken ünite sayısı = vücut ağırlığı (kg) x istenen faktör VIII yükselmesi (%) (IU/dL) x 0,5 (IU/kg / IU/dL).

Uygulanacak miktar ve uygulama sıklığında her zaman söz konusu olgudaki klinik etkililik esas alınmalıdır.

Aşağıdaki hemorajik olaylar söz konusu olduğunda faktör VIII aktivitesi, karşılık gelen periyottaki belirli plazma aktivite düzeyinin (IU/dl veya normalin yüzdesi olarak) altına düşmemelidir. Kanama epizotlarında ve ameliyatlarda uygulanacak doza kılavuzluk etmesi için aşağıdaki tablo kullanılabilir:

Tablo 1 Kanama epizotlarında ve ameliyatlarda uygulanacak doz için kılavuz

Hemoraji derecesi/cerrahi prosedür tipi			Gereken FVIII düzeyi (%) (IU/dL)	Dozların sıklığı (saat)/Tedavinin süresi (gün)
Hemoraji
Erken dönem hemartroz, kas içine kanama veya ağız içi kanama			20-40	Ağrıyla beliren kanama epizodunda düzelme ya da iyileşme sağlanana kadar en az 1 gün her 12 ila 24 saatte bir tekrarlanır.
Daha yaygın hemartroz, kas içine kanama veya hematom			30-60	İnfüzyon, 3 - 4 gün süreyle ya da ağrı ve disabilite düzelene kadar daha uzun süreyle her 12 - 24 saatte bir tekrarlanır.
Yaşamı hemorajiler	tehdit	eden	60-100	İnfüzyon, tehdit giderilene kadar 8 - 24 saatte bir tekrarlanır.
Cerrahi Diş çekimi cerrahi	dahil	minör	30-60	24 saatte bir, en az bir gün, iyileşme sağlanana kadar
Majör cerrahi			80-100 (preoperatif ve postoperatif)	İnfüzyon 8-24 saatte bir yeterli yara iyileşmesi olana kadar tekrarlanır, ardından %30-60 faktör VIII aktivitesini sürdürmek üzere tedaviye en az 7 gün daha devam edilir.

Profilaksi

Ağır hemofili A hastalarında kanamaya karşı uzun süreli profilaksi. Normal şartlar altında

önerilen dozlar, iki günde bir verilen kg vücut ağırlığı başına 20-40 IU faktör VIII ya da haftada üç kez verilen kg vücut ağırlığı başına 20-50 IU faktör VIII'dir.Erişkin ve adölesanlarda (>12 yaş) daha az sıklıkta dozaj (üç günde bir veya haftada 2 kez 40-60 IU/kg) uygulanabilir. Bazı durumlarda, özellikle daha genç hastalarda, daha kısa doz aralıkları veya daha yüksek dozlar gerekli olabilir.

Cerrahi

Pediyatrik hastalarda cerrahi ile ilgili kısıtlı deneyim bulunmaktadır.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım.

NovoEight® için önerilen infüzyon hızı 1-2 mL/dakikadır. Hız, hastanın rahatlık düzeyine göre belirlenmelidir.

Uygulama öncesinde tıbbi ürünün rekonstitüsyonu (karışım halinde hazırlanması) üzerine

talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda deneyim bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar klinik çalışmalara dahil edilmiştir. Bu hastalar ile karaciğer yetmezliği olmayan hastalar arasında etkililik ve güvenlilik açısından fark gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

12 yaşın altındaki hastalarda kanamaya karşı uzun süreli profilaksi için iki günde bir, kg vücut ağırlığı başına 25-50 IU faktör VIII ya da haftada 3 defa kg vücut ağırlığı başına 25-60 IU faktör VIII önerilmektedir. 12 yaşın üzerindeki pediyatrik hastalarda doz önerileri, erişkinlerdeki ile aynıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaşın üzerindeki hastalar ile ilgili deneyim bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

Hamster proteinlerine karşı bilinen alerjik reaksiyon.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

NovoEight® ile alerjik tip aşırı duyarlılık reaksiyonları olasıdır. Ürün, bazı hastalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilen hamster proteinlerinden eser miktarlarda içerir. Aşırı duyarlılık semptomlarının ortaya çıkması halinde hastalara bu tıbbi ürünün kullanımını derhal durdurmaları ve hekimleri ile temasa geçmeleri tavsiye edilmelidir. Hastalar aşırı duyarlılığın kurdeşen, yaygın ürtiker, göğüs sıkışması, hırıltı, hipotansiyon ve anafilaksi gibi erken işaretleri konusunda bilgilendirilmelidir.

Şok durumunda, şok tedavisine yönelik mevcut tıbbi standartlar izlenmelidir.

İnhibitörler

Faktör VIII'e karşı nötralize edici antikor (inhibitörler) oluşumu, hemofili A hastalarının tedavisinde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII prokoagülan aktiviteye yönelik olan IgG immünoglobülinleridir ve modifiye tetkik kullanılarak her ml plazmada Bethesda Ünitesi (BU) olarak ölçülür. İnhibitör gelişme riski, faktör VIII'e maruziyetin yanı sıra hastalığın şiddeti ile ilişkilidir ve bu risk ilk 50 maruziyet gününde en yüksek seviyededir; ancak risk yaygın görülmemesine rağmen yaşam boyu devam eder.

İnhibitör gelişiminin klinik önemi inhibitör titresine bağlı olacaktır; düşük titrenin teşkil ettiği yetersiz klinik yanıt riski, yüksek titreli inhibitörlere kıyasla daha az olacaktır. Genel olarak, koagülasyon faktörü VIII ürünleri ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitörlerin gelişimi açısından dikkatle izlenmelidir. Eğer beklenen faktör VIII aktivitesinin plazma düzeylerine ulaşılamazsa veya yeterli doz ile kanama kontrol altına alınamazsa faktör VIII inhibitörü varlığı açısından test yapılmalıdır. İnhibitör düzeyleri yüksek olan hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer tedavi seçenekleri dikkate alınmalıdır. Böyle hastaların tedavisi hemofili ve faktör VIII inhibitörleri tedavisi konusunda deneyimli hekimler tarafından yönlendirilmelidir.

Kardiyovasküler olay

Mevcut kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda FVIII ile ikame tedavisi kardiyovasküler riski artırabilir.

Katetere bağlı komplikasyonlar

Eğer bir santral venöz erişim cihazı (CVAD) gerekli ise, lokal enfeksiyonlar, bakteriyemi ve kateter yeri trombozu gibi CVAD ile ilişkili komplikasyonlar riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Hasta ve tıbbi ürünün serisi arasındaki bağlantının devam etmesi için, hastaya her NovoEight uygulamasında ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi kesinlikle önerilir.

Pediyatrik popülasyon

Belirtilen uyarılar ve önlemler hem erişkinler hem de çocuklar için geçerlidir.

Yardımcı maddeler

Bu tıbbi ürün, rekonstitüye edilmiş flakon başına 30,5 mg sodyum ihtiva etmekte olup, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından önerilen yetişkinler için maksimum günlük 2 g'lık sodyum alımın %1,5'ine eşdeğerdir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına açıkça kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İnsan koagülasyon faktör VIII (rDNA) ürünleri ile diğer tıbbi ürünler arasında bilinen bir etkileşim bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon:

NovoEight® ile etkileşim çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) NovoEight®'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hemofili genel olarak erkeklerde görüldüğünden, turoktokog alfanın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal / fetal gelisim /ve veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelisim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

NovoEight® gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Kadınlarda hemofili A'nın seyrek görülmesine bağlı olarak, emzirme süresince faktör VIII kullanımı ile ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle, faktör VIII laktasyon süresince sadece açıkça endike olduğunda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

NovoEight®'in üreme yeteneği üzerindeki etkisine ilişkin bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NovoEight®'in araç ve makine kullanımı üzerinde etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Aşırı duyarlılık ya da alerjik reaksiyonlar (bunlar arasında anjiyoödem, infüzyon bölgesinde yanma ve batma, titreme, sıcak basması, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, kan basıncında düşme, letarji, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma hissi, karıncalanma, kusma, hırıltılı solunum yer alabilir) nadiren gözlenmiştir ve bazı olgularda şiddetli anafilaksiye kadar ilerleyebilir (şok dahil).

İlgili aşırı duyarlılık reaksiyonları ile birlikte, hamster proteinine karşı antikor gelişimi çok nadiren gözlenmiştir.

NovoEight® de dahil olmak üzere faktör VIII ile tedavi edilmiş hemofili A hastalarında nötralize edici antikorlar (inhibitörler) gelişebilir (bkz. Bölüm 5.1). Bu tür inhibitörler

oluşursa, durum, yetersiz klinik yanıt şeklinde kendini gösterebilir. Bu gibi durumlarda uzman hemofili merkezleriyle bağlantı kurulması önerilmektedir.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Aşağıda verilen tablo, MedDRA sistem organ sınıflandırmasına (SOC ve Tercihli Terim

Düzeyi) uygundur.

Görülme sıklıkları şu yaklaşıma göre değerlendirilmiştir: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, azalan ciddiyet sırasına göre sunulmaktadır.

Tablo 2 Klinik çalışmalardaki advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı

Sistem organ sınıfı	Önceden tedavi görmüş hastalarda Sıklık	Önceden tedavi görmemiş hastalarda sıklık	Advers reaksiyon
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan	Çok yaygın	Faktör VIII inhibisyonu
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan		Uykusuzluk
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın olmayan		Baş ağrısı, sersemlik hali, yanma hissi
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan		Sinüs taşikardisi, akut miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar	Yaygın olmayan		Hipertansiyon, lenfödem, hiperemi
		Yaygın	Kızarma, yüzeysel trombofilebit
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Yaygın	Döküntü ,eritematöz döküntü
	Yaygın olmayan		Döküntü, likenoid keratoz, ciltte yanma hissi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan		Kas-iskelet sertliği, artropati, ekstremite ağrısı, kas-iskelet ağrısı
		Yaygın	Hemartroz, kas içi hemoraji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		Yaygın	Öksürük
Gastrointestinal sistem hastalıkları		Yaygın	Kusma
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın		Enjeksiyon yeri reaksiyonları
		Yaygın	Pireksi, kateter bölgesinde eritem
	Yaygın olmayan		Yorgunluk, sıcaklık hissi, periferik ödem, ateş

Araştırmalar	Yaygın		Hepatik enzim düzeylerinde yükselme
		Yaygın	Anti Faktör VIII antikor pozitif
	Yaygın olmayan		Kalp atım hızında artış
Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre bağlı komplikasyonlar
	Yaygın		Yanlış doz uygulanması
		Yaygın	İnfüzyona bağlı reaksiyon
	Yaygın olmayan		Kontüzyon
Ürün kaynaklı problemler		Yaygın	Cihazda tromboz

a Hesaplamalar, tüm klinik çalışmalardaki 242 önceden tedavi görmüş hasta ve 60 önceden tedavi görmemiş hastanın toplam sayısına dayanmaktadır (301).

b Sıklık, tüm FVIII ürünleriyle ilgili, ağır hemofili A hastalarının yer aldığı çalışmalara dayalıdır.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları şunları içerir: enjeksiyon yerinde kızarıklık, enjeksiyon

yerinde ekstravazasyon ve enjeksiyon yerine kaşıntı.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02‌

Etki mekanizması

NovoEight®, kesilmiş B-domainli bir rekombinant insan koagülasyon faktörü VIII olan turoktokog alfa içerir. Bu glikoprotein aktive edildiğinde insan faktörü VIII ile aynı yapıya sahiptir ve post-translasyonel değişiklikler plazma türevli molekülün değişiklikleri ile benzerdir. von Willebrand faktörünün bağlanması için önemli olan Tyr1680 (doğuştan tam uzunlukta) noktasında mevcut olan tirozin sülfasyon bölgesinin turoktokog alfa molekülünde tamamen sülfatlanmış olduğu bulunmuştur. Hemofili hastasına infüze edildiğinde, faktör VIII hastanın dolaşımındaki endojen von Willebrand faktörüne bağlanır. Faktör VIII/von Willebrand faktörü kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonlara sahip iki molekülden oluşur (faktör VIII ve von Willebrand faktör). Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için ko-faktör işlevi görerek faktör X'un aktive faktör X'a dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X, protrombini trombine dönüştürür. Trombin daha sonra fibrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtı oluşabilir. Hemofili A, düşük faktör VIII:C düzeylerine bağlı olan ve eklemlerde, kaslarda veya iç organlarda spontan oluşan ya da kaza veya cerrahi travma sonucu ortaya çıkabilen ciddi kanamalara neden olan cinsiyet kromozomuna bağlı kalıtsal bir kan pıhtılaşma bozukluğudur. Replasman tedavisi ile faktör VIII'in plazma düzeyleri artırılır, böylelikle faktör eksikliği geçici olarak düzeltilir ve kanama eğilimleri giderilir.

Ayrıca, yıllık kanama oranı (ABR), farklı faktör konsantreleri ve farklı klinik çalışmalar arasında kıyaslanabilir değildir.

Klinik etkililik

NovoEight®'in ağır hemofili A (FVIII aktivitesi ≤%1) hastalarında kanamaların önlenmesi ve tedavisinde ve cerrahi müdahaleler sırasında güvenliliği ve etkililiğini değerlendirmek amacıyla dört çok merkezli, açık etiketli, kontrol grubu olmayan çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalardan üçü daha önce tedavi görmüş hastalarda, dördüncüsü daha önce tedavi görmemiş hastalarda gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda 298 hastaya ilaç uygulanmıştır; inhibitörü olmayan 12 yaş ve üzeri 175 adölesan ve erişkin hasta (≥150 maruziyet günü), inhibitörü olmayan 12 yaş altı daha önceden tedavi görmüş 63 pediyatrik hasta (≥50 maruziyet günü) ve daha önceden tedavi görmemiş 6 yaşın altındaki 60 hasta.

238 daha önceden tedavi görmüş hastanın 188'si güvenlilik uzatma çalışmasına devam etmiştir. NovoEight® ile tedavinin güvenli olduğu ve amaçlanan hemostatik ve önleyici etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Hastaların 298'inde gözlenen 3.293 kanamadan 2.902'si (%88,1) NovoEight®'in 1-2 infüzyonu ile düzelmiştir.

Tablo 3 Daha önceden tedavi edilmemiş hastalarda (HTGH) ve daha önceden tedavi edilmiş hastalarda (TGH) NovoEight tüketimi ve hemostatik başarı oranları

	Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş) HTGH	Küçük çocuklar (0 ila <6 yaş) TGH	Büyük çocuklar (6 ila <12 yaş) TGH	Adölesanlar (12 ila <18 yaş) TGH	Erişkinler (≥ 18 yaş) TGH	Toplam
Hasta sayısı	60	31	32	24	151	298
Önlem için
hasta başına
kullanılan
doz (IU/kg	45,2 (14,4)	41,5 (8.1)	38,4 (9,4)	28,5 (9,3)	28,5 (8,3)	32,8 (10,9)
VA)	4,5 ; 363,8	3.4 ; 196,3	3,2 ; 62,5	17,4 ; 73,9	12 ; 97,4	3,2 ; 363,8
Ortalama
(SS)
Min; Maks
Kanama
tedavisi için
kullanılan
doz (IU/kg	43,6 (15,2)	44 (12,6)	40,4 (10,45)	29,3 (10,3)	35 (12,3)	37,5 (13,4)
VA)	11,9 ; 118,9	21,4 ; 93,8	24 ; 71,4	12,4 ; 76,8	6,4 ; 104	6,4 ; 193,8
Ortalama
(SS)
Min; Maks
Başarı oranı	%87	%92,2	%88,4	%85,1	%89,6	%88,9

VA: Vücut ağırlığı, SS: Standart sapma

aBaşarı 'Mükemmel' ya da 'İyi' olarak tanımlanmaktadır.

Ruhsatlandırma öncesi klinik veriler, rutin klinik uygulamada NovoEight®'in immunojenesitesi, etkililiği ve güvenliliğine ilişkin ek dokümantasyon sağlamak amacıyla yürütülen, girişimsel olmayan, ruhsatlandırma sonrası bir güvenlilik çalışmasıyla desteklenmiştir. 14'ü 12 yaşın altında ve 54'ü 12 yaş ve üzerinde olan toplam 68 daha önceden tedavi görmüş hasta (> 150 maruziyet günü), toplamda 87,8 hasta yılı ve 8967 maruziyet günü süresince kanadıkça (N = 5) ve profilaktik (N = 63) tedavi almıştır.

Cerrahi

25 hastada toplam 30 cerrahi operasyon gerçekleştirilmiş olup bunların 26'sı majör ve 4'ü minör cerrahidir. Tüm cerrahi operasyonlarda hemostaz başarılı olmuştur ve tedavi başarısızlığı bildirilmemiştir.

Faktör VIII'e karşı inhibitör geliştiren hemofili A hastalarında İmmün Tolerans İndüksiyonu (ITI) hakkında veriler toplanmıştır. Daha önceden tedavi edilmemiş hastalardaki (HTGH) klinik çalışmalar sırasında, 21 hasta ITI ile tedavi edilmiş ve 18 hasta (%86) ITI'yı negatif inhibitör test sonucu ile tamamlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

NovoEight ile yapılan tüm farmakokinetik (FK) çalışmalar, 50 IU/kg NovoEight' in i.v uygulamasından sonra önceden tedavi edilmiş ağır hemofili A (FVIII ≤%1) hastaları ile gerçekleştirilmiştir. Plazma örneklerinin analizi hem tek aşamalı pıhtılaşma testi hem de kromojenik yöntem ile yürütülmüştür.

NovoEight®'in FVIII:C tayinlerinde tayin performansı değerlendirilmiş ve piyasalarda yer alan tam uzunlukta bir rekombinant FVIII ürünü ile karşılaştırılmıştır. Bu çalışma, bu iki ürünle karşılaştırılabilir ve tutarlı sonuçlar alındığını ve NovoEight®'in plazmada, ayrı bir NovoEight® standardına gerek olmadan güvenilir bir şekilde ölçülebileceğini göstermiştir.

NovoEight®'in tek doz farmakokinetik parametreleri, pıhtılaşma testi için Tablo 4'te, kromojenik test için Tablo 5'te gösterilmektedir.

Emilim:

NovoEight intravenöz olarak, doğrudan damar içine uygulanır. Bu nedenle, emilim çalışmaları yapılmamıştır.

Dağılım:

Plazma FVIII aktivitesi, dağılım fazı belirgin olmayan bir mono-üstel bozunma ile azalır.

Tablo 4 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri – tek

aşamalı pıhtılaşma testi – Ortalama (SS)

Parametre	0 - <6 yaş	6 - <12 yaş	≥12 yaş
	n=14	n=14	n=33
	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	1,8 (0,7)	2 (0,4)	2,2 (04)
EAA ((IU*sa)/dl)	992 (411)	1109 (374)	1526 (577)
KL (mL/sa/kg)	6,21 (366)	5,02 (1,68)	3,63 (1,09)
t.(sa)	7,65 (1,84)	8,02 (1,89)	11,00 (4,65)
V(mL/kg)	56,68 (26,43)	46,82 (10.63)	47,40 (9,21)
C(IU/dl)	100 (58)	107 (35)	123 (41)
Ortalama alıkonma süresi (s)	9,63 (2,5)	9,91 (2,57)	14,19 (5,08)

C: Maksimum Faktör VIII aktivitesi

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

KL: Klerens

t= Terminal yarı-ömür

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasyon:

Plazma FVIII aktivitesi, mono-üstel bir düşüş ile elimine edilir.

Tablo 5 Yaşa göre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri –

Kromojenik test – Ortalama (SS)

Parametre	0 - <6 yaş	6 - <12 yaş	≥12 yaş
	n=14	n=14	n=33
	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)	Ortalama (SS)
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	2,2 (0,6)	2,5 (0,6)	2,9 (0,6)
EAA ((IU*sa)/dl)	1223 (436)	1437 (348)	1963 (773)
KL (mL/sa/kg)	4,59 (1,73)	3,7 (1)	2,86 (0,94)
t.(sa)	9,99 (1,71)	9,42 (1,52)	11,22 (6,86)
V(mL/kg)	55,46 (23,53)	41,23 (6)	38,18 (10,24)
C(IU/dl)	112 (31)	125 (27)	163 (50)
Ortalama alıkonma süresi (s)	12,06 (1,9)	11,61 (2,32)	14,54 (5,77)

C: Maksimum Faktör VIII aktivitesi

EAA: Faktör VIII aktivite zaman profili altındaki alan V:Kararlı haldeki dağılım hacmi

KL: Klerens

t= Terminal yarı-ömür

Farmakokinetik parametreler 6 yaşın altındaki pediyatrik hastalar ile 6 ila 12 yaş arası pediyatrik hastalar arasında benzer olmuştur. Pediyatrik hastalar ile erişkin hastalar arasında NovoEight®'in farmakokinetik parametrelerinde bir miktar değişkenlik gözlenmiştir. Hemofili A'lı erişkin hastalar ile karşılaştırıldığında pediyatrik hastalarda görülen daha yüksek KL ve daha kısa t., kısmen, daha genç hastalarda kilogram vücut ağırlığı başına daha yüksek olduğu bilinen plazma hacmine bağlı olabilir.

Farklı VKİ kategorilerindeki 35 hemofili hastasında (≥18 yaş) tek dozlu bir farmakokinetik çalışma (50 IU/kg) yürütülmüştür. Artan VKİ ile maksimum maruz kalım (C) ve toplam maruz kalım (EAA) artmış olup, vücut ağırlıkları normalden düşük hastalarda (VKI <18,5 kg/m2) ve obez hastalarda (VKİ ≥30 kg/m2) doz ayarlaması gerekebileceğini göstermektedir, bkz Bölüm 4.2.

Tablo 6 VKI sınıflarınagöre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri –Tek aşamalı pıhtılaşma testi – Ortalama (SS)

FK parametresi	Normalden az kiloda N=5	Normal kiloda N=7	Normalden fazla kiloda N=8	Obez Sınıf I N=7	Obez Sınıf II/III N=7
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	1,7 (0,2)	2 (0,2)	2,4 (0,4)	2,3 (0,3)	2,6 (0,3)
EAA ((IU*h)/dl)	1510 (360)	1920 (610)	1730 (610)	2030 (840)	2350 (590)
KL (ml/h/kg)	3,91 (0,94)	3,20 (1)	3,63 (1,24)	3,37 (1,79)	2,51 (0,63)
t(h)	11,3 (2)	11,7 (3,5)	9,4 (2,9)	11,2 (3,5)	11,1 (2,7)
V(ml/kg)	56,8 (5,4)	44,8 (6,5)	39,6 (6)	42 (9)	35,0 (4,6)
C(IU/dl)	100 (11)	121 (10)	144 (26)	140 (21)	161 (32)
Ortalama kalma süresi (h)	15,1 (3)	15,3 (4,8)	11,9 (3,7)	14,4 (4,6)	14,6 (3,7)

a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

b Sadece 6 hastaya dayanmaktadır.

Tablo 7 VKI sınıflarınagöre NovoEight'in (50 IU/kg) tek doz farmakokinetik parametreleri – Kromojenik test – Ortalama (SS)

FK parametresi	Normalden az kiloda N=5	Normal kiloda N=7	Normalden fazla kiloda N=9	Obez Sınıf I N=7	Obez Sınıf II/III N=7
Artan toparlanma (IU/dl)/(IU/kg)	2,2 (0,4)	2,9 (0,3)	3 (0,5)	3,2 (0,5)	3,5 (0,5)
EAA ((IU*h)/dl)	1860 (700)	2730 (860)	2310 (1020)	2780 (1210)	3050 (730)
KL (ml/h/kg)	3,28 (0,87)	2,25 (0,73)	2,84 (1,09)	2,58 (1,56)	1,94 (0,52)
t(h)	11,7 (2,4)	11,5 (3,6)	9,7 (3,4)	10,4 (3,2)	10,5 (2,5)
V(ml/kg)	49,1 (10,4)	31,2 (4,5)	31,6 (5,8)	28,9 (5,1)	25,7 (4)
C(IU/dl)	138 (29)	185 (24)	194 (31)	200 (33)	227 (32)
Ortalama kalma süresi (h)	15,5 (3,2)	15,2 (4,9)	12,6 (4,8)	13,5 (4,6)	13,9 (3,7)

a VKİ grupları: Normalden az kilolu: VKİ <18,5 kg/m2, Normal kilolu: VKİ 18,5-24,9 kg/m2, Normalden fazla kilolu: VKİ 25-29,9 kg/m2, Obez Sınıf I: VKİ 30-34,9 kg/m2, Obez Sınıf II/III: VKİ ≥35 kg/m2.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Tüm farmakokinetik çalışmalar, 50 IU/kg dozundan sonra yapılmıştır. Bu nedenle, doz doğrusallığı araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi ve tekrarlı doz toksisitesinden oluşan konvansiyonel çalışmalar bazında klinik dışı veriler, insanlar için endişeye neden olabilecek bir durum meydana getirmemektedir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Toz:

Sodyum klorür L-histidin Sukroz Polisorbat 80 L-metiyonin

Kalsiyum klorür dihidrat Sodyum hidroksit (pH ayarı için) Hidroklorik asit (pH ayarı için)

Çözücü:

Sodyum klorür Enjeksiyonluk su

6.2. Geçimsizlikler

Geçimlilik çalışmaları bulunmadığından, bu tıbbi ürün diğer tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

Açılmamış flakon:

30 ay buzdolabında (2°C - 8°C) saklandığı sürece.

6.3. Raf ömrü

Ancak buzdolabından bir kere çıkarıldıktan sonra tekrar buzdolabına koyulmamalıdır. Saklamanın başladığı zaman ve saklama sıcaklığı ürün kutusu üzerine kaydedilmelidir.

Rekonstitüsyon sonrasında (kullanıma hazırlandıktan sonra):

Kullanıma hazırlandıktan sonraki kimyasal ve fiziksel stabilite aşağıdakiler için gösterilmiştir:

24 saat süreyle 2°C- 8°C'de saklanır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Buzdolabında saklanmalıdır (2°C - 8°C). Dondurulmamalıdır. Işıktan korumak için, flakon orijinal kutusunda saklanmalıdır.

Oda sıcaklığında (≤30°C) veya 40°C'ye kadar saklama ve tıbbi ürünün rekonstitüsyon sonrası saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Her NovoEight® 3000 IU enjeksiyonluk çözelti için toz ve çözücü ambalajı şunları içerir:

1 adet kauçuk (klorobütil) tıpalı flakon (tip I cam) içinde toz

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€� gereklerine uygun olarak imha edilmelidir.

NovoEight®, enjektör içinde verilen çözücü ile toz karıştırılarak hazırlandıktan sonra (rekonstitüye edilerek) intravenöz yolla uygulanır. Rekonstitüsyon sonrası çözelti berrak veya hafif opelesan görünümdedir. Bulanık görünen veya tortu içeren çözeltileri kullanmayınız.

Ayrıca bir infüzyon setine (ince tüp ve kelebek iğne), steril alkollü bezlere, gazlı bezlere ve

flasterlere ihtiyacınız olacaktır. Bunlar, NovoEight® ambalajında yer almaz. Her zaman aseptik teknik kullanınız.



Rekonstitüsyon

A) Flakonu, flakon adaptörünü ve kullanıma hazır enjektörü ambalajından çıkarınız. Piston koluna dokunmayınız ve kutu içinde bırakınız. Flakonun ve kullanıma hazır enjektörün oda sıcaklığına gelmesini sağlayınız. Bunu, elleriniz kadar ılık olana kadar elleriniz içinde tutarak yapabilirsiniz. Flakonu ve kullanıma hazır enjektörü ısıtmak için başka bir yol kullanmayınız.

B) Plastik kapağı flakondan çıkarınız. Eğer plastik kapak gevşekse veya yoksa bu flakonu kullanmayınız. Flakondaki lastik tıpayı steril alkollü bez ile siliniz ve kullanmadan önce birkaç saniye kurumasını bekleyiniz.





C)

Koruyucu kağıdı flakon adaptöründen çıkarınız. Koruyucu kağıt tam kapalı değilse veya yırtıksa, bu flakon adaptörünü kullanmayınız.

Flakon adaptörünü koruyucu kapaktan parmaklarınızla çıkarmayınız.

D) Koruyucu kapağı ters çeviriniz ve flakon adaptörünü flakona takınız. Taktıktan sonra flakon adaptörünü flakondan çıkarmayınız.
E) Koruyucu kapağı baş ve işaret parmağınızla şekilde gösterildiği gibi hafifçe sıkınız. Koruyucu kapağı flakon adaptöründen çıkarınız.
F) Piston kolunu geniş üst kısmından kavrayınız ve piston kolunu hemen kullanıma hazır enjektör içindeki dalıcı pistona doğru, direnç hissedilene kadar saat yönünde çevirerek enjektöre bağlayınız.
G) Delikli kısımdan kırılana kadar aşağı yönde eğmek suretiyle enjektör kapağını kullanıma hazır enjektörden çıkarınız. Enjektör kapağının altında bulunan enjektörün ucuna dokunmayınız.

H) Kullanıma hazır enjektörü direnç hissedilene kadar çevirerek flakon adaptörüne sıkıca takınız.
I) Kullanıma hazır enjektörü hafif eğik ve flakon aşağı bakacak şekilde tutunuz. Piston kolunu flakonun içine tamamen girene kadar itiniz.





J)

Piston kolunu aşağıya doğru basılı tutunuz ve toz çözülene kadar flakonu dairesel hareketlerle döndürünüz. Köpüklenmeye yol açacağından flakonu çalkalamayınız.

Rekonstitüsyondan hemen sonra NovoEight®'in kullanılması önerilir. Rekonstitüye tıbbi ürünün saklama koşulları için bkz. bölüm 6.3.

Daha büyük bir doz gerekirse, A ile J arası adımları ek flakonlarla, flakon adaptörleri ve kullanıma hazır enjektörler ile tekrarlayınız.



Rekonstitüye çözeltinin uygulanması

K) Piston kolunu tamamen içe basılı halde tutunuz. Flakon baş aşağı bakacak şekilde enjektörü çeviriniz. Piston kolunu itmeyi durdurunuz ve kendiliğinden geri hareket etmesine izin veriniz; bu esnada rekonstitüye çözelti enjektörü dolduracaktır. Rekonstitüye çözeltiyi enjektöre çekmek için piston kolunu hafifçe aşağı çekiniz. Eğer dolu flakonun sadece bir kısmına ihtiyacınız varsa, doktorunuz veya hemşireniz tarafından size anlatıldığı gibi, rekonstitüye çözeltiden ne kadar çektiğinizi görmek için enjektör üzerindeki ölçeğe bakınız. Hava kabarcıkları varsa bunların üst kısma yükselmesini sağlamak için, flakonu baş aşağı tutarken enjektöre parmaklarınızın ucuyla hafifçe vurunuz. Tüm hava kabarcıkları kaybolana kadar piston kolunu itiniz.

L) Flakon adaptörünü flakon ile çevirerek açınız.



NovoEight® artık enjeksiyon için hazırdır. Uygun bir yer belirleyiniz ve NovoEight®'i damar

içine, 2-5 dakikalık bir sürede yavaşça enjekte ediniz.

İmha

Enjeksiyondan sonra kullanılmamış tüm NovoEight® çözeltisini, infüzyon setiyle birlikte enjektörü, flakon adaptörü ile birlikte flakonu ve diğer atık maddeleri eczacınızın tarif ettiği şekilde atınız.

Olağan ev atıkları ile birlikte atmayınız.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
ADYNOVATE	8681429550509	9,253.64TL
BERIATE	8699738980436
BERIATE-P	8699738980481
ELOCTA	8683125910038	16,467.72TL
EMOCLOT	8680972009038	10,581.91TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.
	Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.
	Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.