5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar. Hızlı etkililer ile kombine orta ya da uzun etkili insülinler ve analogları, enjektabl.

ATC kodu: A10AD05.

NovoMix30 FlexPen, % 30 çözünür insülin aspart (hızlı etkili insan insülini analoğu) ve

% 70 protamin- kristalize insülin aspartın (orta etkili insan insülini analoğu) bifazik süspansiyonudur.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

İnsülin aspartın kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştıracak molekülleri harekete geçirmesi ile ortaya çıkar ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını da inhibe eder.

NovoMix30 FlexPen, %30 çözünür insülin aspart içeren bir bifazik insülindir. Çözünür insan insülinine göre etki başlangıcı hızlıdır, bu nedenle yemeğe yakın bir zamanda verilebilir (yemeğin ilk 0–10 dakikası içinde). Kristal fazı (%70) etki profili insan NPH insülinine benzeyen aktif profile sahip protamin-kristalize insülin aspart içermektedir.

NovoMix30 FlexPen'in etkisi subkutan enjeksiyonunu takiben 10 ila 20 dakika içinde başlar. Maksimum etki, enjeksiyondan sonra 1-4 saat içinde elde edilir. Etki süresi 24 saat kadardır (Şekil 1).



Saat

Glukoz infüzyon hızı



Şekil 1: Sağlıklı bireylerde NovoMix 30 FlexPen'in ( ) ve bifazik insan insülini 30'un (----

) aktivite profili

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 3 aylık bir çalışmada NovoMix30 FlexPenbifazik insan insülini 30 ile tedaviye kıyasla eşit glikolize hemoglobin kontrolü sağlamıştır. Molar bazda insülin aspart insan insülinine eşdeğer etkinliktedir. Bifazik insan insülini 30 ile kıyaslandığında, NovoMix30 FlexPen'in kahvaltıdan ve akşam yemeğinden önce

uygulanması, her iki yemekten (kahvaltı ve akşam yemeği) sonra da yemek sonrası (postprandiyal) kan şekerini düşürmüştür.

Tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda gerçekleştirilen dokuz çalışmayı içeren bir meta-analizi açlık kan glukozunun NovoMix30 FlexPenile tedavi edilen hastalarda bifazik insan insülini 30'a göre daha yüksek olduğunu göstermiştir.

Bir çalışmada tip 2 diyabetli 341 hasta tek başına ya da metforminle birlikte NovoMix30 FlexPenya da metforminle birlikte sülfonilüre ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. 16 haftalık tedavi sonrasında birincil etkinlik değişkeni olan HbA'de metforminle kombine NovoMix30 FlexPenkullanan hastalar ile metforminle kombine sülfonilüre kullananlar arasında fark olmamıştır. Bu çalışmada hastaların %57'sinde başlangıçtaki HbA%9'un üstündeydi; bu hastalarda metforminle NovoMix30 FlexPen'in kombinasyon tedavisi metforminle sülfonilüre kombinasyonuna göre anlamlı oranda daha düşük HbAile sonuçlanmıştır.

Bir çalışmada tek başına oral hipoglisemik ajanlar ile kontrol altına alınamayan tip 2 diyabetli hastalar günde iki kez NovoMix30 FlexPen(117 hasta) veya günde bir kez glarjin (116 hasta) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. 28 haftalık tedavi sonrasında bölüm

4.2'deki doz rehberi izlendiğinde NovoMix 30 FlexPen ile ortalama HbAdüşüşü % 2,8 (başlangıçtaki ortalama HbA= %9,7) olmuştur. NovoMix 30 FlexPen ile hastaların %66 ve %42'sinin HbA'si sırasıyla %7 ve %6,5'in altına inmiş ve ortalama APG (açlık plazma glukozu) yaklaşık 7 mmol/l azalmıştır (başlangıç düzeyi olan 14,0 mmol/l'den 7,1 mmol/l'e).

Tip 2 diyabetli hastalarda bir meta analizi, toplam noktürnal hipoglisemik ataklar ve majör hipoglisemi riskinin bifazik insan insülini 30'a göre NovoMix30 FlexPenile daha düşük olduğunu göstermiştir. Günlük toplam hipoglisemik atak riski, NovoMix30 FlexPenile tedavi edilen hastalarda artmıştır.

Pediyatrik popülasyon

10 ila 18 yaşları arasında 167 hastada yemek öncesi NovoMix30 FlexPenile yemek öncesi insan insülini/bifazik insan insülini 30 ve gece yatarken uygulanan NPH insülinin postprandiyal glisemik kontrollerini karşılaştıran 16 haftalık bir klinik çalışma yapılmıştır. Her iki tedavi grubunda da tedavi boyunca ortalama HbAbaşlangıca göre benzer düzeyde kaldı ve NovoMix30 FlexPenveya bifazik insan insülini 30 ile görülen hipoglisemi oranları arasında fark yoktur.

Daha küçük (54 hasta) ve daha genç yaştaki (yaş aralığı 6 ila 12) bir popülasyonda yapılan çift-kör, çaprazlamalı (her bir tedavi 12 hafta sürmek üzere) çalışmada NovoMix30 FlexPenkullananlarda hipoglisemik atakların oranı ve postprandiyal glukoz yükselmelerinin oranı bifazik insan insülini 30 kullananlara kıyasla NovoMix30 FlexPenile belirgin biçimde daha düşüktü. Bifazik insan insülini 30 alan grupta çalışma sonu HbA, NovoMix 30 FlexPen alan gruba göre belirgin biçimde daha düşüktür.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Çözünür insan insülini ile kıyaslandığı zaman, insülin aspartta B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin amino asidinin yer değiştirmesi, hekzamer oluşum eğilimini azaltmaktadır.

Emilim:

NovoMix 30 FlexPen'in çözünür fazı olan insülin aspart, total insülinin %30'unu oluşturmaktadır. İnsülin aspart, deri altı dokusundan bifazik insan insülininin çözünür insülin komponentinden daha hızlı emilir. Geri kalan %70'lik kısmı kristal form olan protamin- kristalize insülin asparttan oluşur. İnsülin aspart protamin, insan NPH insülinine benzer uzamış emilim profiline sahiptir.

NovoMix30 FlexPenile maksimum serum insülin konsantrasyonu bifazik insan insülini 30'a göre ortalamada %50 daha yüksektir. Maksimum konsantrasyona ulaşma süresi ortalamada bifazik insan insülini 30'un ortalama yarısıdır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde 140±32 pmol/l'lik bir ortalama maksimum serum konsantrasyonuna 0,20 ünite/kg (vücut ağırlığı) subkütan doz uygulamasından yaklaşık 60 dakika sonra ulaşılır.

Biyotransformasyon:

İnsülin aspartın bozunması insan insülinine benzer, oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

Eliminasyon:

NovoMix30 FlexPen'in protamine bağlı kısmının emilim hızını gösteren ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 8-9 saattir. Subkutan dozdan 15-18 saat sonra serum insülin düzeyleri başlangıçtaki değerlerine döner. Tip 2 diyabetli hastalarda dozdan yaklaşık 95 dakika sonra maksimum konsantrasyona ulaşılır ve uygulanan dozdan en az 14 saat sonra sıfırın üstünde konsantrasyonlar ölçülmüştür.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

NovoMix 30 FlexPen'in farmakokinetiği çocuklarda veya adolesanlarda araştırılmamıştır. Ancak çözünür insülin aspartın farmakodinamik ve farmakokinetik özellikleri tip 1 diyabetli çocuklarda (6-12 yaş) ve adolesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır. İnsülin aspart her iki yaş grubunda da erişkinlerdeki t'a benzer şekilde hızla emilmiştir. Ancak, Cinsülin aspartın bireysel titrasyonunun önemini işaret edecek şekilde yaş grupları arasında farklılıklar göstermiştir.

NovoMix30 FlexPen'in farmakokinetiği yaşlılarda veya böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnsülin aspart ile ilgili konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, üreme üzerine genotoksisite ve toksisite çalışmalarına dayanan klinik olmayan veriler insanlar için hiçbir özel zarar göstermemektedir.

İnsülin ve IGF-1 reseptör bölgelerine bağlanma ve hücre büyümesi üzerine olan etkileri de dahil olmak üzere in vitro testlerde insülin aspartın insan insülinine benzer bir şekilde davranış gösterdiği belirlenmiştir. Çalışmalar aynı zamanda, insülin aspartın insülin reseptörüne bağlanmasındaki ayrılığın insan insülinine eşdeğer olduğunu göstermiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.