5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet ilaçları. Enjeksiyon için insülin ve analogları, hızlı etkili. ATC kodu: A10AB05.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler:

İnsülin aspartın kan şekerini düşürücü etkisi, insülinin kas ve yağ hücrelerindeki insülin reseptörlerine bağlanarak glukozun hücre içine girişini kolaylaştırması ve eş zamanlı olarak karaciğerden glukoz açığa çıkmasını inhibe etmesine bağlı olarak oluşur.

Çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapid'in etkisi daha hızlı başlamaktadır, aynı zamanda yemekten sonraki ilk dört saat değerlendirildiğinde daha düşük glukoz konsantrasyonu sağladığı belirlenmiştir. Deri altı enjeksiyondan sonra çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapid'in etki süresi daha kısadır.



Süre (saat)

Kan glukozu (mmol/l)

Şekil 1: Tip 1 diyabetli hastalarda yemekten hemen önce uygulanan tek doz NovoRapid'den sonra elde edilen kan glukoz konsantrasyonu (düz çizgi) ile yemekten 30 dakika önce uygulanan çözünür insan insülini ile elde edilen kan glukoz konsantrasyonu (noktalı çizgi).

NovoRapid'in deri altı enjeksiyonunu takiben yaklaşık olarak etki başlangıcı 10-20 dakikadır. Maksimum etki enjeksiyondan sonra 1-3 saat içinde elde edilir. Etki süresi 3-5 saat'tir.

Klinik etkililik:

Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda çözünür insan insülini ile karşılaştırıldığında NovoRapidile elde edilen öğün sonrası kan glukoz düzeyleri daha düşük bulunmuştur (Şekil 1). Sırasıyla 1070 ve 884 hastadan oluşan iki adet uzun dönem çalışmada, NovoRapidinsan insülini ile karşılaştırıldığında glikozillenmiş hemoglobin düzeylerini

%0.12 [%95 C.I. 0.03; 0.22] ve %0.15 [%95 C.I. 0.05; 0.26] oranında azaltmıştır; fark klinik açıdan sınırlıdır.

Tip 1 diyabetli hastalarda yapılmış klinik çalışmalarda insülin aspartın çözünür insan insülinine göre noktürnal hipoglisemi riskini azalttığı gösterilmiştir. Gün içindeki hipoglisemi belirgin olarak artmamıştır.

Molar bazda insülin aspart çözünür insan insülinine eşdeğer etkinliktedir. Özel popülasyonlar:

Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş):

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (65-83 yaş arası; ortalama 70 yaşında 19 hasta), insülin aspart ve çözünür insan insülininin karşılaştırıldığı randomize, çift kör, çaprazlama bir farmakokinetik/farmakodinamik çalışması gerçekleştirilmiştir. Yaşlı hastalarda, insülin aspart ve çözünür insan insülini arasındaki farmakodinamik özelliklerdeki rölatif farklılıklar (GİH, EAA), sağlıklı kişiler ve diyabetli daha genç hastalar ile uyumlu bulunmuştur.

Pediyatrik popülasyon:

Küçük çocuklarda (12 hafta boyunca çalışmaya katılan 2 yaştan 6 yaşın altına kadar olan, dördü 4 yaşın altında, 20 hasta) öğünlerden önce alınan çözünür insan insülini ile öğünlerden sonra alınan insülin aspartın karşılaştırıldığı bir klinik çalışma yapılmıştır. Ayrıca çocuklarda (6-12 yaş) ve adölesanlarda (13-17 yaş) tek doz farmakokinetik/farmakodinamik çalışması yapılmıştır. İnsülin aspartın çocuklardaki farmakodinamik profili erişkinlerdekine benzerdir.

Ya İnsülin detemir ya da bazal insülin olan insülin degludek ile kombinasyon halinde bolus insülin olarak verilen NovoRapid'in etkililiği ve güvenliliği, 12 aya kadar 2 randomize kontrollu klinik çalışma ile 1 yaşa kadar çocuk ve 18 yaş altı adölesanlarda araştırılmıştır (n=712). Çalışmalar 1-5 yaş arası 167 çocuk, 6-11 yaş arası 260 ve 12-17 yaş arası 285 çocuk ve adölesanı kapsamaktadır. HbA1c'de gözlenen gelişmeler ve güvenlik profilleri tüm yaş grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydedir.

Gebelik:

Tip 1 diyabetli gebe kadınların (322 gebelik; insülin aspart:157; insan insülini:165) tedavisinde insülin aspart ve insan insülininin güvenlilik ve etkinliğini karşılaştıran bir klinik çalışma, insülin aspartın gebelik ya da fetüs/yenidoğanın sağlığı üzerinde bir advers etkisinin olmadığını göstermiştir.

Buna ek olarak, insülin aspart ya da insan insülinine randomize edilen 27 gestasyonel diyabetli kadının (insülin aspart:14; insan insülini:13) katıldığı bir klinik çalışmadan elde edilen veriler de tedaviler arasında benzer güvenlilik profili göstermiştir.

Molar bazda insülin aspart çözünür insan insülinine eşdeğer etkinliktedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

NovoRapid'de B28 pozisyonundaki aspartik asit ile prolin amino asidinin yer değiştirmesi çözünür insan insülininde gözlenen hekzamer oluşumuna eğilimi azaltmaktadır. Bu nedenle, NovoRapidçözünür insan insülinine göre deri altı dokudan daha hızlı emilir.

Dağılım:

Maksimum konsantrasyona erişmek için gereken süre çözünür insan insülininin, yaklaşık yarısı kadardır. Tip 1 diyabetik hastalarda 0.15 U/kg dozunda deri altı uygulamadan 40 dakika (interkuartel aralık: 30-40) sonra 492±256 pmol/l‘lik ortalama maksimum plazma konsantrasyonuna erişilir.

Tip 2 diyabetik hastalarda daha düşük C(352±240 pmol/l) ve daha geç t(60 (interkuartel aralık: 50-90) dakika) olacak şekilde emilim oranı biraz daha yavaştır. Zaman içinde maksimum konsantrasyondaki bireylerin kendi içindeki değişkenlik NovoRapid'de

çözünür insan insülininden belirgin olarak daha az iken, C'daki bireylerin kendi içindeki değişkenlikler NovoRapid'de daha fazladır.

Biyotransformasyon:

İnsülin aspartın bozunması insan insülinine benzerdir ve oluşan tüm metabolitleri inaktiftir.

Eliminasyon:

İnsülin konsantrasyonları enjeksiyondan yaklaşık 4 – 6 saat sonra başlangıç değerine döner.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon (≥65 yaş):

Tip 2 diyabetli yaşlı hastalarda (65-83 yaş arası; ortalama 70 yaş), insülin aspart ve çözünür insan insülini arasındaki farmakokinetik özelliklerdeki rölatif farklılıklar, sağlıklı bireyler ve daha genç diyabetli hastalardakine benzerdir. Geriyatrik hastalarda emilim hızı geç t(82 (interkuartal aralık: 60-120 dakika) olacak şekilde azalmışken, C, tip 2 diyabetli daha genç hastalardakine benzer, tip 1 diyabetli hastalardan hafifçe daha düşüktür.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu, normal ile ciddi derecede bozuk aralığında olan 24 hastada, insülin aspartın tek doz farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda emilim hızı daha düşük ve değişkendir. Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerdeki 50 dakikalık tdüzeyi orta ve ağır düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda 85 dakikalık tdüzeyine kadar değişkenlik göstermiştir. Normal karaciğer fonksiyonu olan bireylerle karşılaştırıldığında EAA, Cve CL/F düşük karaciğer fonksiyonu olan hastalar ile benzerdir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu normal ile ciddi derecede bozuk aralığında olan 18 hastada, insülin aspartın tek doz farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmiştir. Kreatinin klerensi değerlerinin, insülin aspartın EAA, C, CL/F ve t'ı üzerinde görünür bir etkisinin olmadığı bulunmuştur. Orta ve ağır böbrek yetmezliği olan hastalardaki veri sınırlıdır. Diyaliz tedavisi gereken böbrek yetmezliği hastaları araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

NovoRapid'in farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri tip 1 diyabetli çocuklarda (6- 12 yaş) ve adölesanlarda (13-17 yaş) araştırılmıştır. İnsülin aspart her iki yaş grubunda da, erişkinlerdekine benzer tile hızla absorbe olmuştur. Bununla birlikte, Cyaş grupları arasında değişiklik göstererek NovoRapid'in kişisel titrasyonunun önemini vurgulamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme ve gelişim toksisitesi ile ilgili yapılan konvansiyonel çalışmalardan elde edilen klinik olmayan veriler, insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

İnsülin ve IGF-I reseptör bölgelerine bağlanma ve hücre büyümesi üzerine olan etkileri de dahil olmak üzere in vitro testlerde insülin aspart insan insülinine benzer bir şekilde davranış

göstermiştir. Çalışmalarda, aynı zamanda, insülin aspartın insülin reseptörüne bağlanmasındaki ayrılığın insan insülinine eşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.