5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kan pıhtılaşma faktörleri ATC Kodu: B02BD08

Etki mekanizması:

NovoSeven® RT, aktifleştirilmiş rekombinant pıhtılaşma faktörü VII içerir. Etki mekanizması faktör VIIa'nın doku faktörüne bağlanmasını içerir. Bu kompleks, faktör IX'u faktör IXa'ya ve faktör X'u faktör Xa'ya aktifleştirerek küçük miktarda protrombinin trombine dönüşümüne öncülük eder. Trombin, hasar bölgesinde trombositlerin ve faktör V ve VIII'in aktifleşmesini sağlayarak fibrinojenin fibrine dönüşmesi ile hemostatik tıkacın oluşumuna yol açar. Farmakolojik dozda NovoSeven® RT, hasar bölgesinde bulunan aktif trombositler üzerindeki faktör X'u doğrudan, doku faktöründen bağımsız olarak, aktifleştirir. Bu, protrombinin doku faktöründen bağımsız olarak bol miktarda trombine dönüşümü ile sonuçlanır.

Farmakodinamik etkiler:

Faktör VIIa'nın farmakodinamik etkisi lokal olarak faktör Xa, trombin ve fibrin oluşumunda artışa neden olur.

NovoSeven® RT uygulaması sonrasında pik koagülant aktiviteye kadarki süre, sağlıklı gönüllülerde ve hemofili hastalarında yaklaşık 10 dakika olarak gözlenmiştir.

Altta yatan hastalığa bağlı olarak DİK'e yatkınlığı bulunan hastalarda pıhtılaşma sisteminin sistemik aktivasyonu riski teorik olarak tamamen göz ardı edilemez.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Konjenital FVII eksikliği

Konjenital FVII eksikliği olan hastalarla yapılmış gözlemsel kayıt çalışmasında (F7HAEM- 3578), FVII eksikliği ve ağır klinik fenotipi olan 22 pediyatrik hastada (12 yaş altı) kanamaya karşın uzun dönem profilaksi için ortalama doz 30 mcg/kg (17 mcg/kg ila 200 mcg/kg aralığında; 10 hastada en sık kullanılan doz 30 mcg/kg) ortalama haftada 3 doz sıklığındadır (1 ila 7; en sık raporlanan doz sıklığı, 13 hastada haftada 3 kez).

Aynı kayıt çalışmasında 91 cerrahi hastanın 3'ünde tromboembolik olay gelişmiştir.

Glanzmann tromboastenisi

Gözlemsel bir hasta kaydı (F7HAEM-3521), Glanzmann trombastenisi olan ve NovoSeven® RT ile tedavi edilen 133 hastayı kapsamıştır. 333 kanama epizodunun tedavisi için infüzyon başına medyan doz 90 mcg/kg idi (aralık 28 ila 450 mcg/kg). NovoSeven® RT, 157 cerrahi prosedürde kullanılmış ve medyan doz 92 mcg/kg olmuştur (270 mcg/kg'a kadar). Tek başına veya antifibrinolitikler ve/veya trombositlerle kombinasyon halinde NovoSeven® RT tedavisi, kanama en az 6 saat süreyle durdurulduğunda etkili olarak tanımlanmıştır. Etkililik oranları trombosit transfüzyonlarına pozitif veya negatif direnç gösteren hastalarda sırasıyla % 81 ve

% 82 iken, trombosit antikorları için test sonucu pozitif veya negatif olan hastalarda ise sırasıyla % 77 ve % 85 idi. Pozitif durum, herhangi bir hastaneye kabulde en az bir pozitif test anlamına gelir.

Şiddetli postpartum kanama

NovoSeven RT'nin etkililik ve güvenliliği, çok merkezli, açık etiketli bir klinik çalışmada, şiddetli postpartum kanama yaşayan 84 kadında değerlendirilmiştir. Hastalar, uterotonikler (sulproston) başarısız olduktan sonra ya tek bir doz 60 µg/kg NovoSeven RT (standart tedaviye ek olarak; N=42) ya da referans tedavi (tek başına standart tedavi; N=42) ile tedaviye randomize edilmiştir. Tedavi grupları demografik özellikler ve randomizasyon öncesindeki postpartum kanama tedavisi bakımından dengeli olmuştur. Fibrinojen ve traneksamik asit, standart tedavinin birer parçası olmuştur. Fibrinojen/traneksamik asit kullanımına ilişkin bilgiler, NovoSeven RT grubundaki hastaların yaklaşık % 57'si ve referans grubundaki hastaların % 43'ü için mevcut bulunmuştur. Her iki gruptaki hastaların yaklaşık % 40'ı, fibrinojen ve/veya traneksamik asit almıştır. Tahmini kan akışı, randomizasyon sonrasında 30 dakika içinde, 10 dakika başına 50 ml'den aza düştüğü takdirde kanamanın durmuş olduğu (yani tedavi başarısı) kabul edilmiştir. Kanama kontrol edilmediği veya inatçı olduğu takdirde invazif prosedürler düşünülmüştür.

Primer analizde NovoSeven RT grubunda, referans grubuna kıyasla daha az kadında (21 vs 35) en az bir embolizasyon ve/veya ligasyon prosedürü gerçekleştirilmiştir; bu, NovoSeven RT grubu için referans grubuna kıyasla riskten istatistiksel olarak anlamlı % 40'lık bir bağıl azalmaya karşılık gelmiştir (bağıl risk = 0,60 (% 95 güven aralığı: 0,43 – 0,84, p=0,0012)).

Referans grubunda 42 hastanın 8'i, kurtarma histerektomisinden kaçınılması için insani

amaçlı tedavi olarak geç NovoSeven RT almış, 2 olguda başarı sağlanmıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı kişiler

rFVIIa'nın farmakokinetik özellikleri, beyaz ırktan ve Japon ırkından 35 sağlıklı kişide bir doz artırma çalışmasında FVII pıhtılaşma testi kullanılarak incelenmiştir. Kişiler cinsiyetlerine ve etnik gruplarına göre tabakalandırılmış ve (her birine 3 doz) 40, 80 ve 160 mcg/kg NovoSeven® RT ve/veya plasebo uygulanmıştır. Farmakokinetik profiller doz orantısallığı göstermiştir. Farmakokinetik özellikler cinsler ve etnik gruplar arasında benzerdir.

Ortalama sabit durum dağılım hacmi 130 ile 165 mL/kg arasında ve ortalama klerens değerleri saatte 33,3 ile 37,2 mL/kg ve ortalama terminal yarılanma ömrü 3,9 ile 6,0 saat arasında değişmiştir.

Farmakokinetik profilleri, doz orantısallığını göstermektedir.

İnhibitörlü hemofili A ve B

rFVIIa'nın farmakokinetik özellikleri, kanaması olmayan (2-12 yaşlarında) 12 pediyatrik hastada ve 5 erişkin hastada FVIIa testi kullanılarak çalışılmıştır. Çocuklarda araştırılmış olan 90 ve 180 mcg/kg dozlarında doz orantısallığı elde edilmiştir ki bu, daha önceki daha düşük doz (17,5-70 mcg/kg rFVIIa) bulgularıyla uyumludur.

Emilim:

Uygulanabilir değil.

Dağılım:

Kararlı durumda ortalama dağılım hacmi pediyatrik hastalarda 196 ml/kg olmasına karşın erişkin hastalarda 159 mL/kg olarak saptanmıştır.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasyon:

Ortalama klerens, erişkinlerle göreceli olarak çocuk hastalarda yaklaşık %50 daha yüksekken (saatte 78 mL/kg'a karşın saatte 53 mL/kg), ortalama terminal yarılanma ömrü her iki grupta 2,3 saat olarak saptanmıştır. Klerens ile yaş ilişkili görünmektedir, bu nedenle daha genç hastalarda klerens % 50'den daha fazla artabilir.

Faktör VII eksikliği

Emilim:

Uygulanabilir değil.

Dağılım:

rFVIIa'nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 mcg kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri kullanılan iki doz arasında kararlı durumda dağılım hacmi (280-290 mL/kg), ortalama rezidens zamanı (3,75-3,80 saat) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Biyotransformasyon:

Uygulanabilir değil.

Eliminasyon:

rFVIIa'nın, kg vücut ağırlığı başına 15 ve 30 mcg kullanıldığındaki tek doz farmakokinetik özellikleri, kullanılan iki doz arasında, yarılanma ömrü (2,82-3,11 saat) ve toplam vücut klerensi (70,8-79,1 mL/saat x kg) gibi dozdan bağımsız parametrelerle ilişkili olarak, anlamlı farklılık göstermemiştir.

Ortalama in vivo plazma geri kazanım oranı yaklaşık % 20'dir.

Glanzmann trombastenisi

Glanzmann trombastenisi olan hastalarda NovoSeven® RT'nin farmakokinetik özellikleri araştırılmamıştır, ancak hemofili A ve B hastalarındaki farmakokinetik özelliklere benzer olması beklenmektedir.

Şiddetli postpartum kanama

NovoSeven® RT'nin şiddetli postpartum kanama hastalarındaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Preklinik güvenlilik programındaki tüm veriler NovoSeven®RT'nin farmakolojik etkileri ile

ilişkili bulunmuştur.

Sinomolgus maymununda oluşturulan gelişmiş bir kardiyovasküler modelde, rFXIII ve rFVIIa ile kombine tedavinin potansiyel sinerjistik etkisi, bu bileşiklerin tek başına uygulandığındakinden daha düşük dozda daha abartılı bir farmakoloji (tromboz ve ölüm) ile sonuçlanmıştır.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.