4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NovoSeven RT, aşağıda belirtilen hasta gruplarının kanama epizodlarının tedavisinde ve cerrahi uygulamalarında ya da invazif girişimlerinde kanamanın önlenmesinde endikedir.

Pıhtılaşma faktörleri VIII veya IX'a karşı 5 Bethesda ünitesi (BU) 'nin üzerinde inhibitör geliştirmiş olan konjenital hemofili hastaları

Faktör VIII veya faktör IX uygulamasına karşı yüksek anamnestik yanıt vermesi beklenen konjenital hemofili hastaları

Edinsel hemofili hastaları

Konjenital FVII eksikliği olan hastalar

Geçmişinde veya halihazırda trombosit transfüzyonlarına refrakter geliştirmiş Glanzmann trombastenili hastalarda

Glanzmann trombastenili hastalarda trombosit süspansiyonun hazırda bulunmadığı hayati kanama varlığında refrakterlik aranmaksızın kullanılabilir.

Şiddetli postpartum kanama

NovoSeven RT, uterotonikler, hemostazı sağlamada yetersiz kaldığında şiddetli postpartum kanamanın tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi hemofili ve/veya diğer kanama bozukluklarının tedavisinde deneyimli bir hekimin

gözetimi altında başlatılmalıdır.

Şiddetli postpartum kanamanın yönetilmesinde, uygun disiplinler arası uzmanlığa başvurulmalıdır. Doğum uzmanlarının yanı sıra anestezistler, yoğun bakım uzmanları ve/veya hematologlara da başvurulmalıdır. Standart tedavi uygulamalarına, bireysel hasta gerekliliklerine göre devam edilmelidir. NovoSeven® RT tedavisinin faydasının optimize edilmesi için yeterli fibrinojen konsantrasyonunun ve trombosit sayımının sürdürülmesi tavsiye edilmektedir.

İnhibitörlü ya da yüksek anamnestik yanıt vermesi beklenen Hemofili A veya B hastaları

Pozoloji:

NovoSeven® RT, kanama epizodunun başlamasından sonra mümkün olduğu kadar erken uygulanmalıdır. Önerilen başlangıç dozu, intravenöz bolus enjeksiyon olarak, 90 mcg/kg vücut ağırlığıdır. NovoSeven® RT'nin başlangıç dozunu takiben enjeksiyonlar tekrarlanabilir. Hemorajinin şiddetine, invazif girişimlere ya da uygulanan cerrahiye bağlı olarak tedavinin süresi ve enjeksiyonlar arasındaki aralık değişecektir.

Çocuklarda doz:

Mevcut klinik deneyim çocuklar ile erişkinler arasında dozun farklılaşmasını gerektirmediği halde, çocuklardaki klerens erişkinlerdekinden daha hızlıdır. Bu nedenle, çocuk hastalarda erişkin hastalardakine benzer plazma konsantrasyonlarının elde edilebilmesi için daha yüksek rFVIIa dozları gerekebilir (bakınız. bölüm 5.2).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Doz aralığı:

Hemostazın sağlanması için başlangıçta 2-3 saat aralarla uygulanır.

Eğer tedaviye devam etmek gerekirse, etkili hemostaz sağlandıktan sonra tedavinin sürdürülmesinin endike olduğu düşünülen süre boyunca doz aralığı sırası ile 4, 6, 8 ya da 12 saate kadar çıkarılabilir.

Hafif - Orta kanama epizodları (ev tedavisi dahil)

Erken girişimlerin, hafif-orta şiddetteki eklem, kas ve mukokutanöz kanamaların tedavisinde

etkili olduğu gösterilmiştir. Dozun iki şekilde uygulanması önerilebilir:

Üç saatlik aralarla iki-üç doz 90 mcg/kg vücut ağırlığı. Tedavinin sürmesi gerekiyorsa, 90 mcg/kg ek bir doz uygulanabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

proteinlerine karşı aşırı duyarlılık (bakınız bölüm 6.1).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Doku faktörünün normalden çok daha yoğun bir şekilde salgılandığı patolojik durumlarda, NovoSeven® RT tedavisi ile ilişkili trombotik olayların gelişme veya Dissemine İntravasküler Koagülasyon'un (DİK) indüklenme potansiyel riski olabilir.

Bu tür durumlar, ileri aterosklerotik hastalık, ezilme yaralanmaları, septisemi veya DİK'i olan hastaları içerebilir. Tromboembolik komplikasyon riski nedeniyle; koroner kalp hastalığı öyküsü olan, karaciğer hastalığı olan, ameliyat sonrası dönemdeki hastalara, hamile veya peripartumdaki kadınlara, yeni doğmuş veya trombo-embolik olaylar veya dissemine intravasküler koagülasyon riski taşıyan hastalara NovoSeven® RT uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu durumlarda, NovoSeven® RT tedavisinin yararı bu komplikasyonların riskinden daha fazla olmalıdır.

Şiddetli postpartum kanama ve hamilelikte klinik durumlar (doğum, şiddetli kanama, kan nakli, DİK, cerrahi/invazif prosedürler ve koagülopati) tromboembolik riske, özellikle NovoSeven® RT uygulamasıyla ilişkili venöz tromboembolik riske katkısı olduğu bilinen faktörlerdir (bakınız bölüm 4.8).

Rekombinant pıhtılaşma faktörü VIIa NovoSeven® RT, eser miktarda fare IgG, sığır IgG ve diğer artık kültür proteinleri (hamster ve sığır serum proteinleri) içerebildiğinden, preparatla tedavi edilen hastalarda bu proteinlere karşı aşırı duyarlılık gelişebilme olasılığı vardır. Böyle durumlarda antihistaminiklerle i.v. tedavi düşünülmelidir.

Alerjik veya anafilaktik tipte reaksiyonlar ortaya çıkarsa, uygulama derhal sonlandırılmalıdır. Şok durumunda, standart medikal şok tedavisi uygulanmalıdır. Hastalar, aşırı duyarlılık reaksiyonlarının erken belirtileri hakkında bilgilendirilmelidir. Hastalara, bu tür bulgular ortaya çıkarsa derhal ürün kullanımını sonlandırmaları ve doktorlarıyla bağlantıya geçmeleri öğütlenmelidir.

Ağır kanama durumunda, preparat, özellikle pıhtılaşma faktörü VIII ve IX inhibitörlü hastaların tedavisinde uzmanlaşmış hastanelerde veya eğer bu mümkün değilse, hemofili tedavisinde uzmanlaşmış bir doktorla yakın işbirliği yapılarak kullanılmalıdır.

Kanama kontrol altına alınamazsa hastanede tedavi uygulanması zorunludur. Hastalar/hastaya bakan kişiler tüm NovoSeven® RT kullanımları ve sonuçları hakkında hemen doktoru/hastayı takip eden hastaneyi bilgilendirmelidir.

Faktör VII eksikliği olan hastalarda NovoSeven® RT kullanımından önce ve sonra protrombin zamanı ve faktör VII pıhtılaşma aktivitesi izlenmelidir. Faktör VIIa aktivitesinin beklenen düzeye erişemediği ya da önerilen dozlarla tedaviden sonra kanamanın kontrol edilemediği

durumlarda, antikor oluşumundan şüphelenilebilir ve antikor analizi yapılmalıdır. Faktör VII eksikliği hastalarında cerrahi girişimler sırasında NovoSeven® RT uygulamasının tromboza yol açtığı bildirilmiştir. Ancak, NovoSeven® RT ile tedavi edilen faktör VII eksikliği hastalarında tromboz riski bilinmemektedir (bakınız bölüm 5.1).

Bu tıbbi ürün her “dozâ€�unda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermezâ€�.

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

NovoSeven® RT ve pıhtılaşma faktörü konsantreleri arasında potansiyel bir etkileşim riski bilinmemektedir. Aktifleştirilmiş veya aktifleştirilmemiş protrombin kompleks konsantreleri ile aynı anda kullanımından kaçınılmalıdır.

Antifibrinolitiklerin, hemofili hastalarında, özellikle ortopedik cerrahide ve ağız boşluğu gibi fibrinolitik aktivite açısından zengin bölgelerde cerrahide, cerrahiye bağlı olarak kan kaybını azalttığı bildirilmiştir. Postpartum kanama yaşayan kadınlarda kan kaybının azaltılmasında antifibrinolitikler de kullanılmaktadır. Bununla birlikte, antifibrinolitikler ve rFVIIa tedavisinin birlikte kullanılması ile ilgili deneyimler sınırlıdır.

Klinik olmayan bir çalışmaya göre (bakınız bölüm 5.3) rFVIIa ve rFXIII'ün kombine edilmesi önerilmemektedir. rFVIIa ve rFXIII arasındaki etkileşime ait klinik veri bulunmamaktadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda etkileşim çalışması bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı olarak zararlı bir etki göstermemektedir (bakınız. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Bir önlem olarak, gebelik döneminde NovoSeven® RT kullanımından kaçınılması tercih edilir. Onaylanmış endikasyonlarda rFVIIa'ya maruz kalınmasını bildiren az sayıdaki gebelik verileri, rFVIIa'nın gebeliğe veya fetüs'e/yeni-doğan çocuğa bir advers etkisini bildirmemektedir. Halen, konuyla ilişkili başka bir epidemiyolojik veri bulunmamaktadır.

rFVIIa'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Laktasyon dönemi

rFVIIa'nın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. rFVIIa'nın süt ile atılımı hayvanlar üzerinde araştırılmamıştır. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da NovoSeven® RT tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve NovoSeven® RT tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Klinik olmayan çalışmalar ve pazarlama sonrası veriler, rFVIIa'nın kadın veya erkek üreme

performansına hiçbir zararlı etkisinin olmadığını göstermektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde araştırma yapılmamıştır. Araç ya da makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

En sık bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları terapötik yanıtta azalma, ateş, döküntü, venöz tromboembolik olaylar, kaşıntı ve ürtikerdir. Bu reaksiyonlar yaygın olmayan sıklıkta bildirilmiştir (≥ 1/1.000 ila < 1/100).

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış listesi

Tablo 1, klinik çalışmalar sırasında bildirilen advers reaksiyonları ve spontan (pazarlama

sonrası) raporları listeler.

Her bir sıklık gruplamasında, istenmeyen etkiler, etkinin şiddetindeki azalmaya göre sıralanarak sunulmuştur. Sadece pazarlama sonrasında (örneğin klinik araştırmalar süresince olmayan) bildirilmiş advers ilaç reaksiyonlarının sıklığı “bilinmiyorâ€� şeklinde sunulmuştur.

Hemofili A ve B, edinsel hemofili, faktör VII eksikliği veya Glanzmann trombasteni ile birlikte 484 hastada (4297 tedavi epizodu dahil olmak üzere) yürütülen klinik araştırmalar advers ilaç reaksiyonlarının yaygın olduğunu gösterir (≥1/100 ila <1/10). Klinik araştırmalardaki toplam tedavi epizodu sayısı, 10.000'nin altında olduğu için, meydana gelebilecek en düşük advers ilaç reaksiyon sıklığı seyrek olarak belirlenmiştir (≥ 1/10.000 ila

< 1/1.000).

En sık bildirilmiş advers ilaç reaksiyonları yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100) sıklıkta; , ateş ve döküntüdür, ve en ciddi advers ilaç reaksiyonları venöz tromboembolik olayları. (yaygın olmayan: ≥ 1/1.000 ila < 1/100) ve arteriyel tromboembolik olayları (seyrek:

≥ 1/10.000 ila < 1/1.000) içermektedir.

Hem ciddi hem de ciddi olmayan advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları, sistem organ sınıflarına göre aşağıda verilmiştir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmaktadır: Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Klinik Çalışmalardan ve Spontan Raporlardan (Pazarlama Sonrası) Elde Edilen Advers Reaksiyonlar

MedDRA sistem organ sınıfı	Yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100);	Seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000)	Sıklığı Bilinmiyor
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		-Dissemine intravasküler koagülasyon (bkz. bölüm 4.4) -D-dimer düzeylerinde artışı ve AT düzeylerinde düşüşü de içeren ilişkili laboratuvar bulguları (bakınız. bölüm 4.4); -Koagülopati
Bağışıklık sistemi hastalıkları		-Hipersensitivite (bakınız. bölüm 4.3 ve 4.4)	-Anafilaktik reaksiyon
Sinir sistemi hastalıkları		-Baş Ağrısı
Vasküler hastalıklar	-Venöz tromboembolik olaylar (derin ven trombozu, i.v. enjeksiyon bölgesinde tromboz, pulmoner emboli, karaciğerin portal ven trombozunu da içeren trombo- embolik olaylar, renal ven trombozu, tromboflebit, yüzeyel tromboflebit ve intestinal	-Arteriyel tromboembolik olaylar (miyokard enfarktüsü, serebral enfarktüs, serebral iskemi, serebral arter tıkanıklığı, serebrovasküler olay, renal arter trombozu, periferik iskemi, periferik arter trombozu ve intestinal iskemi); -Anjina pektoris	-İntrakardiyak trombus

	iskemi)
Gastrointestinal hastalıklar		-Bulantı
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	-Döküntü (alerjik dermatit ve eritematoz döküntü dahil) -Pruritus ve ürtiker.		-Yüz kızarıklığı -Anjiyo-ödem.
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	-Terapötik yanıtta azalma* -Ateş	-Enjeksiyon bölgesinde ağrıyı içeren enjeksiyon bölgesi reaksiyonu
Araştırmalar		-Fibrin yıkım ürünlerinde artış, -Alanin aminotransferaz, alkalen fosfataz, laktat dehidrogenaz ve protrombin düzeylerinde artış

* Etkinlikte eksiklik (terapötik yanıtta azalma) bildirilmiştir. NovoSeven RT'nin dozaj rejiminin bölüm 4.2'de belirtilen tavsiye edilen dozaj ile uyumlu olması önemlidir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

İnhibitör antikor oluşumu

Pazarlama sonrası deneyimde, hemofili A ve B hastalarında NovoSeven® RT veya faktör VII'ye karşı inhibitör antikor gelişimi bildirilmemiştir. NovoSeven RT'ye karşı inhibitör antikor oluşumu, konjenital FVII eksikliği olan hastalar ile yapılan pazarlama sonrası gözlemsel kayıt çalışmasında bildirilmiştir.

Faktör VII eksikliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalarda, bildirilen tek advers ilaç reaksiyonu NovoSeven® RT ve FVII'ye karşı antikor gelişimidir (sıklığı: yaygın (≥1/100 ila

<1/10)). Bazı olgularda, antikorlar in vitro inhibitör etki göstermiştir. Bu olgularda, daha önceden insan plazması ve/veya plazma kaynaklı faktör VII ile tedavi, FVII geninde ağır mutasyon ve aşırı doz NovoSeven® RT gibi antikor gelişimine katkıda bulunabilecek olan risk faktörleri mevcuttu. NovoSeven® RT ile tedavi edilen faktör VII eksikliği hastaları faktör VII antikorları açısından izlenmelidir (bakınız. bölüm 4.4).

Tromboembolik olaylar (arteriyel ve venöz)

NovoSeven® RT onaylanmış endikasyonları dışında kullanıldığında, arteriyel tromboembolik olaylar yaygın olarak gözlenir (≥1/100 ila <1/10). Farklı klinik durumlarda, her biri farklı hasta özellikleri ve bu nedenle farklı risk profilleri olan, halen onaylanmış endikasyonları dışında kullanıldığı plasebo kontrollü çalışmalardan toplanan verilerin meta-analizi, arteriyel tromboembolik advers olay riskinin daha yüksek olduğunu göstermiştir (NovoSeven RT verilen hastalarda % 5,6'ya karşı plasebo verilen hastalarda % 3).

NovoSeven® RT'nin onaylanmış endikasyonları dışında kullanıldığında güvenliliği ve

etkililiği gösterilmemiştir ve bu nedenle, bu durumlarda NovoSeven® RT önerilmemektedir.

Tromboembolik olaylar kalp durmasına yol açabilir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Edinsel hemofilisi olan hastalar

61 edinsel hemofili hastasının toplam 100 tedavi epizodunda yürütülen klinik çalışmalar, bazı advers ilaç reaksiyonlarının daha sık (tedavi epizodunda %1) bildirildiğini göstermiştir: Arteriyel tromboembolik olaylar (serebral arter tıkanıklığı, serebrovasküler olay), venöz tromboembolik olaylar (pulmoner emboli ve derin ven trombozu), anjina pektoris, bulantı, ateş, eritematöz döküntü ve fibrin yıkım ürünleri düzeylerinde artış gösteren tetkikler.

Şiddetli postpartum kanama yaşayan kadınlar

Açık etiketli, randomize bir klinik çalışmada venöz tromboembolik olaylar, tek bir doz NovoSeven® RT (medyan doz 58 μg/kg) verilen 51 hastanın 2'sinde bildirilmiş ve NovoSeven ® RT verilmeyen 33 hastanın hiçbirinde bildirilmemiştir; hiçbir grupta arteriyel tromboembolik olaylar bildirilmemiştir.

4 girişimsel olmayan çalışmada venöz tromboembolik olaylar, NovoSeven® RT verilen (medyan doz aralığı 63-105 μg/kg) 358 hastanın 3'ünde (% 0,8) ve arteriyel tromboembolik olaylar, NovoSeven® RT verilen 1 hastada (% 0,3) bildirilmiştir.

Hamilelik ve şiddetli postpartum kanama ile ilişkili tromboembolik riske katkısı olduğu

bilinen riskler için bakınız bölüm 4.4. Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 00 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NovoSeven® RT'nin doza bağlı toksisitesi klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.

16 yılda, hemofili hastalarında dört doz aşımı olgusu bildirilmiştir. 5,5 mg yerine 24 mg rFVIIa alan 16 yaşındaki bir hastada doz aşımı ile ilgili olarak bildirilen tek komplikasyon kan basıncında geçici, hafif bir artış olmuştur.

Edinsel hemofili veya Glanzmann trombastenisi hastalarında doz aşımı olgusu bildirilmemiştir.

rFVIIa'nın önerilen dozunun 15-30 mcg/kg olduğu faktör VII eksikliği hastalarında, önerilen dozun 10-20 katı ile tedavi edilen yaşlı (>80 yaş) bir erkek hastada bir doz aşımı epizodu trombotik olay (oksipital inme) ile ilişkilendirilmiştir. Ayrıca, faktör VII eksikliği olan bir hastada NovoSeven RT ve FVII'ye karşı antikor gelişimi, doz aşımı ile ilişkilendirilmiştir.

Ortaya çıkabilecek ek riske ilişkin bilgi bulunmadığından, önerilen dozların üstüne kasten çıkılmamalıdır.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.