4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti yetişkinlerde aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

İnvazif asperjiloz

NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti yetişkinlerde ve 2 yaşından büyük pediyatrik hastalarda aşağıdaki mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1):

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tedavi, mantar enfeksiyonlarının tedavisinde veya posakonazolün profilaktik olarak endike olduğu invazif mantar enfeksiyonu gelişme riski yüksek olan hastaların destekleyici tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır.

NOXAFIL oral kullanım için de mevcuttur (NOXAFIL 40 mg/mL oral süspansiyon ve NOXAFIL 100 mg enterik tablet). Hastanın durumu izin verir vermez oral uygulamaya geçilmesi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Önerilen doz Tablo 1'de gösterilmiştir.

Tablo 1: Endikasyona Göre Önerilen Doz

Endikasyon	Doz ve Tedavi Süresi (bkz Bölüm 5.2)
İnvazif asperjiloz tedavisi (sadece yetişkinler için)	İlk gün günde iki kez 300 mg NOXAFIL (300 mg infüzyonluk konsantre çözelti veya üç adet 100 mg tablet) yükleme dozu, ardından günde bir kez 300 mg (300 mg infüzyonluk konsantre çözelti veya üç adet 100 mg tablet). Her bir tablet dozu, gıda alımına bakılmaksızın alınabilir. Önerilen toplam tedavi süresi 6-12 haftadır. Klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulama arasında geçiş yapmak uygundur.
Refrakter İnvazif Mantar Enfeksiyonları (IFI) / İnvazif Mantar Enfeksiyonu olan ve I. basamak tedavisini tolere edemeyen hastalar	Yetişkinler: İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg NOXAFIL, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz. Tedavi süresi altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünosupresyonun düzelmesine ve klinik cevaba bağlı olarak belirlenmelidir.
	2 yaşından büyük 18 yaşından küçük pediyatrik hastalar: İlk gün günde iki kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar), ardından günde bir kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar) yükleme dozu. Tedavi süresi, altta yatan hastalığın ciddiyetine, immünsüpresyondan kurtulmaya ve klinik cevaba dayanmalıdır.
İnvazif Mantar Enfeksiyonlarının Profilaksisi	Yetişkinler: İlk gün yükleme dozu olarak günde iki defa 300 mg NOXAFIL, bunu takiben günde bir defa 300 mg doz.

Tedavi süresi nötropeninin veya immünosupresyonun iyileşmesi esasına dayanır. AML veya MDS'li hastalarda NOXAFIL'le profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından günler önce başlamalı ve nötrofil sayısı 500 hücre/mm'ün üzerine çıktıktan sonra, 7 gün daha devam etmelidir.

2 yaşından büyük 18 yaşından küçük pediyatrik hastalar: İlk gün günde iki kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar), ardından günde bir kez 6 mg/kg (maksimum 300 mg'a kadar) yükleme dozu. Tedavi süresi, nötropeni veya immünsüpresyondan kurtulmaya bağlıdır. Akut Miyeloid Lösemi veya Miyelodisplastik Sendromlu hastalarda NOXAFIL ile profilaksi, beklenen nötropeni başlangıcından birkaç gün önce başlamalı ve nötrofil sayısı mm başına 500 hücrenin üzerine çıktıktan sonra 7 gün devam etmelidir.

NOXAFIL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV) infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 6.6).

Uygulama şekli:

NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözeltinin uygulanmadan önce seyreltilmesi gerekmektedir (bkz. Bölüm 6.6). NOXAFIL, santral venöz kateter ya da periferik olarak yerleştirilmiş santral kateter (PICC) içeren santral venöz yoldan yaklaşık 90 dk boyunca yavaşça intravenöz (IV) infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.8). NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti, bolus uygulaması biçiminde verilmemelidir.

Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik venöz kateterle uygulandığında, infüzyon bölgesi reaksiyonlarının olasılığını azaltmak için, infüzyon yaklaşık 30 dakikada uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

Özel popülasyonlara ilşkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Orta veya ağır şiddetli böbrek yetmezlik hastalarında (kreatinin klirensi <50 mL/dak), intravenöz aracısı olan Betadex Sülfobutil Eter Sodyum'un (SBECD) birikmesi beklenir. Bu hastalarda, yarar/risk değerlendirmesi NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözelti kullanımını desteklemediği sürece, oral NOXAFIL formülasyonları kullanılmalıdır. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Posakonazolün farmakokinetiğinin karaciğer yetmezliği (kronik karaciğer hastalığında Child- Pugh C sınıfı dahil) üzerindeki etkisiyle ilgili sınırlı veri, plazma maruziyetinin hepatik işlevi normal olan deneklere göre arttığını göstermektedir ancak doz ayarlaması yapmak gerektiğini gösteren bir veri yoktur (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2). Yüksek plazma maruziyeti potansiyeli olduğu için dikkat edilmesi önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

Posakonazolün 2 yaşın altındaki çocuklarda etkililiği ve güvenliliği belirlenmemiştir. Klinik veri bulunmamaktadır.

Klinik öncesi güvenlilik sorunlarından dolayı, NOXAFIL infüzyonluk konsantre çözeltinin 2 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı ve genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel bir fark görülmemiştir; bu yüzden, yaşlı hastalarda doz ayarlaması önerilmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Her flakon 300 mg posakonazol içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşırı duyarlılık

Posakonazol ve diğer azol grubu antifungal ajanlar arasında çapraz duyarlılığa ilişkin bilgi bulunmamaktadır. Diğer azollere karşı aşırı duyarlılığı bulunan hastalara posakonazol reçetelenirken dikkat edilmelidir.

Karaciğer toksisitesi

Posakonazol ile tedavi sırasında karaciğer reaksiyonları (örn. ALT, AST, alkalin fosfataz, total bilirubin seviyelerinde yükselme ve/veya klinik hepatit) bildirilmiştir. Yükselen karaciğer fonksiyon testi değerleri genellikle tedavinin kesilmesi ile normale dönmektedir; bazı vakalarda tedaviye ara verilmeden de bu test değerleri normale dönmüştür. Nadiren, fatal olabilen daha şiddetli hepatik reaksiyonlar bildirilmiştir.

Posakonazol sınırlı klinik deneyim ve posakonazol plazma seviyelerinin yükselme ihtimalinden dolayı karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastaların izlenmesi

Maruz kalımdaki değişkenlik yüzünden, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar ani mantar enfeksiyonları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi

Karaciğer fonksiyon testleri, posakonazol tedavisi öncesinde ve tedavi sırasında değerlendirilmelidir. posakonazol tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik ortaya çıkan hastalar, daha ağır karaciğer hasarlarının oluşumunu takip açısından rutin olarak izlenmelidir. Hastanın takibi, karaciğer fonksiyonlarının (özellikle karaciğer fonksiyon testleri ve bilirübin) laboratuvar değerlendirmesini içermelidir. Eğer klinik belirti ve bulgular karaciğer hastalığı gelişimi ile tutarlılık gösteriyorsa, posakonazol tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

QTc uzaması

Bazı azollerin QTc aralığının uzaması ile ilişkili oldukları bilinmektedir. Posakonazol CYP3A4'nın substratı olan ve QTc aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerle birlikte uygulanmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Posakonazol aşağıda listelenen pro-aritmik durumları olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır:

Konjenital veya edinsel QTc uzaması

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Aşağıdaki veriler, posakonazol oral süspansiyon ya da ilk tablet formülasyonu verilerden elde edilmiştir. Posakonazolün absorpsiyonunu (gastrik pH ya da motilite yoluyla) etkileyenler dışında posakonazol oral süspansiyon ile olan tüm ilaç etkileşimlerinin posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Diğer tıbbi ürünlerin posakonazol üzerindeki etkileri:

Posakonazol UDP glukuronidasyon (faz 2 emzimleri) yoluyla metabolize olur ve p-glikoprotein (P-gp) dışa atım mekanizmasının substratıdır. Bu nedenle, inhibitör ajanlar (örn. verapamil, siklosporin, kinidin, klaritromisin, eritromisin vs.) veya indükleyici ajanlar (örn. rifampisin, rifabutin, bazı antikonvülsanlar vb.) sırasıyla posakonazolün plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilirler.

Rifabutin

Rifabutin (günde tek doz 300 mg), posakonazolün C(maksimum plazma konsantrasyonu) ve EAA (plazma konsantrasyonu - zaman eğrisinin altında kalan alan) değerlerini sırasıyla %57

ve %51'e düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça posakonazolü rifabutin ve benzer indükleyici ajanlar (örn. rifampisin) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır. Posakonazolün rifabutin'in plazma düzeyleri üzerine olan etkileri için aşağıdaki bilgilere de bakınız.

Efavirenz

Efavirenz (günde bir kez 400 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla %45 ve

%50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazolü efavirenz ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Fosamprenavir

Fosamprenavir ile posakonazolün birlikte kullanılması, posakonazol plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açabilir. Eş zamanlı uygulama gerekirse, tedavi sırasında gelişen fungal enfeksiyonların doz açısından yakından izlenmesi önerilmektedir. Fosamprenavirin tekrarlı doz uygulaması (700 mg günde iki kez x 10 gün), posakonazol oral süspansiyonun Cve EAA değerini (1. günde 200 mg günde bir kez, 2. günde 200 mg günde iki kez, ardından 400 mg günde iki kez x 8 Gün) sırasıyla %21 ve %23 oranında azaltmıştır. Ritonavir ile birlikte fosamprenavir verildiği zaman, posakonazolün fosamprenavir seviyelerine etkisi bilinmemektedir.

Fenitoin

Fenitoin (günde tek doz 200 mg) posakonazolün Cve EAA değerlerini sırasıyla %41 ve

%50 oranında düşürmüştür. Hastaya sağlayacağı fayda riskten daha ağır basmadıkça, posakonazol fenitoin ve benzer indükleyici ilaçlar (örn. karbamazepin, fenobarbital, primidon) ile birlikte kullanmaktan kaçınılmalıdır.

Posakonazolün diğer tıbbi ürünlere etkisi:

Posakonazol güçlü bir CYP3A4 inhibitörüdür. Posakonazol, CYP3A4 substratları ile eş zamanlı uygulanırken; örnekleri aşağıda takrolimusla, sirolimusla, atazanavirle ve midazolamla verildiği gibi, CYP3A4 substratına maruz kalınmasını büyük ölçüde artırabilir. Posakonazol, intravenöz yoldan CYP3A4 substratlarıyla eş zamanlı olarak dikkatle verilmelidir; CYP3A4 substratının dozunun azaltılması gerekebilir. Eğer posakonazol oral yolla uygulanan bir CYP3A4 substratı ile birlikte eş zamanlı uygulanırsa, bu durum CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonlarında kabul edilemez istenmeyen etkilere neden olan bir artışa neden olabilir, bu nedenle CYP3A4 substratının plazma konsantrasyonları ve/veya istenmeyen etkiler yakından izlenmeli ve gerektiğinde doz ayarlaması yapılmalıdır.

Terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin (CYP3A4 substratları) Posakonazolün, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid, halofantrin ve kinidin ile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir. Eş zamanlı uygulama, bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarında artışa neden olabilir, bu da QTc uzamasına ve nadiren torsades de pointes gelişimine yol açabilir (bkz. Bölüm 4.3).

Ergot alkaloidleri

Posakonazol ergot alkaloidlerinin (ergotamin ve dihidroergotamin) plazma konsantrasyonlarını artırabilir, bu da ergotizme yol açabilir. Ergot alkaloidlerinin posakonazol ile eş zamanlı olarak uygulanması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (örneğin simvastatin, lovastatin ve atorvastatin)

Posakonazol CYP3A4 yoluyla metabolize olan HMG-CoA redüktaz inhibitörlerinin plazma seviyelerini önemli ölçüde artırabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında, bu HMG-CoA redüktaz

inhibitörleri ile yapılan tedavi, artan plazma seviyelerinin rabdomiyolize yol açabilmesi nedeniyle kesilmelidir (bkz. Bölüm 4.3).

Vinka alkaloidleri

Vinka alkaloidlerinin çoğu (örn. Vinkristin ve vinblastin) CYP3A4 substratlarıdır. Posakonazol de dahil olmak üzere, azol antifungallerinin vinkristine eş zamanlı uygulanması, ciddi advers etkilere neden olmuştur (bkz. Bölüm 4.4). Posakonazol, vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını arttırarak nörotoksisite ve diğer ciddi advers reaksiyonlara neden olabilir. Bu sebeple, posakonazol de dahil olmak üzere azol antifungalleri, alternatif antifungal tedavi seçeneklerine sahip olmayan, vinkristin de dahil olmak üzere bir vinka alkaloidi alan hastaların tedavisi için saklayınız.

Rifabutin

Oral uygulama sonrası, posakonazol rifabutinin Cve EAA değerlerini sırasıyla %31 ve %72 oranında artırmıştır. Hasta için faydaları risklerinden daha ağır basmadıkça, posakonazol ve rifabutinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (rifabutinin posakonazolün plazma seviyeleri üzerindeki etkileri için yukarıya da bakınız). Eğer bu tıbbi ürünler eş zamanlı olarak verilirse, tam kan sayımının ve artan rifabutin seviyelerine bağlı istenmeyen etkilerin (örneğin üveit) dikkatle takip edilmesi önerilmektedir.

Sirolimus

Oral posakonazol oral süspansiyonun tekrarlanan dozlar şeklinde (16 gün boyunca günde 2 defa 400 mg dozunda) verilmesi; sirolimusun (2 mg tek doz) sağlıklı deneklerdeki Cve EAA değerlerini, sırasıyla ortalama 6,7 kat ve 8,9 kat (3,1 – 17,5 kat arasında) artırmıştır. Posakonazol ile beraber kullanılan sirolimusun hastalardaki etkisi bilinmemekte; ancak hastalardaki posakonazole maruz kalınmasının değişken olması nedeniyle, bu etkinin de değişken olması beklenmektedir. Posakonazolün sirolimus ile birlikte uygulanması önerilmemektedir ve mümkün olduğunca bundan kaçınılmalıdır. Eğer mümkün değilse, sirulimus dozunun, posakonazol tedavisine başlandığında büyük ölçüde azaltılması ve tam kan örneğindeki doz-öncesi sirolimus konsantrasyonlarının çok sık izlenmesi önerilir. Sirolimus konsantrasyonları, posakonazolle beraber verilmeye başlanırken, verilirken ve posakonazol verilmesi durdurulduğunda ölçülmeli ve sirolimus dozları, bu ölçüm sonuçlarına göre ayarlanmalıdır. Sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarıyla EAA değeri arasındaki ilişkinin, eş zamanlı olarak posakonazol verildiğinde değiştiğine dikkat etmek gerekir. Sonuç olarak sirolimusun doz-öncesi konsantrasyonlarının alışıldık terapötik sınırların altına düşmesi, tedavinin yetersiz kalmasına neden olabilir. Bu nedenle sirolimus dozlarının; alışıldık terapötik sınırların altına düşmeyecek konsantrasyonları sağlaması hedef alınmalı ve klinik belirtilerle semptomlara, laboratuvar değerlerine ve doku biyopsisi sonuçlarına dikkat edilmelidir.

Siklosporin

Sabit siklosporin dozu almakta olan kalp nakli hastalarında, günde tek doz 200 mg şeklinde verilen posakonazol oral süspansiyon, siklosporin konsantrasyonlarını artırarak doz azaltılmasını gerektirebilir. Klinik etkililik çalışmalarında, nefrotoksisite ve ölümle sonuçlanan bir lökoensefalopati vakası da dahil olmak üzere ciddi istenmeyen etkilere neden olan yüksek siklosporin düzeyleri bildirilmiştir. Halihazırda siklosporin almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, siklosporinin dozu (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun 3/4'ü kadar) azaltılmalıdır. Daha sonra, siklosporinin kan seviyeleri posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve siklosporin dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

Takrolimus

Posakonazol takrolimusun Cve EAA (tek doz 0,05 mg/kg vücut ağırlığı) değerlerini sırasıyla %121 ve %358 oranında artırmıştır. Klinik etkililik çalışmalarında, hastaneye yatışla ve/veya posakonazolün kesilmesi ile sonuçlanan klinik olarak önemli etkileşimler bildirilmiştir. Halihazırda takrolimus almakta olan hastalarda posakonazol ile tedaviye başlarken, takrolimus dozu azaltılmalıdır (örneğin hastanın kullanmakta olduğu dozun yaklaşık üçte birine kadar). Daha sonra, takrolimusun kan seviyeleri, posakonazol ile eş zamanlı tedavi sırasında ve posakonazol tedavisinin kesilmesini takiben dikkatle izlenmeli ve takrolimus dozu gerektiği gibi ayarlanmalıdır.

HIV Proteaz İnhibitörleri

HIV proteaz inhibitörleri CYP3A4'ün substratları olduğu için, posakonazolün bu antiretroviral ajanların plazma seviyelerini artırması beklenmektedir. Sağlıklı deneklere 7 gün boyunca günde iki defa 400 mg posakonazol oral süspansiyonun, günde bir defa 300 mg atazanavirle eş zamanlı olarak verilmesini takiben atazanavirin Cve EAA değerleri, sırasıyla ortalama 2,6 kat ve 3,7 kat (1,2-26 kat arasında) artmıştır. Sağlıklı gönüllülere posakonazol oral süspansiyonun (7 gün süreyle günde iki kez 400 mg) tekrarlı dozlar şeklinde, atazanavir ve ritonavir ile birlikte güçlendirilmiş rejim şeklinde uygulanması (7 gün boyunca günde bir kez 300 mg atazanavir + ritonavir 100 mg) atazanavirin Cve EAA değerlerini daha düşük oranda, sırasıyla ortalama 1,5 kat ve 2,5 kat (0,9-4,1 kat arasında) artırmıştır. Posakonazolün atazanavir veya atazanavir ile ritonavir tedavisine ilave edilmesi, plazma bilirubin seviyelerinde artış ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar posakonazol ve CYP3A4'ün sübstratları olan antiretroviral ajanların eş zamanlı olarak uygulanması sırasında oluşabilecek herhangi bir toksisite ve istenmeyen olaylar yönünden sık aralıklarla dikkatle izlenmelidir.

Midazolam ve CYP3A4 ile metabolize edilen diğer benzodiazepinler

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada posakonazol oral süspansiyon (10 gün boyunca günde 1 defa 200 mg), intravenöz midazolamın maruziyetini (EAA) %83 arttırmıştır. Sağlıklı gönüllülerde yapılan diğer bir çalışmada tekrarlanan posakonazol oral süspansiyon tedavisi (7 gün boyunca günde 2 defa 200 mg), tek bir doz şeklinde verilen 0,4 mg intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerini; sırasıyla ortalama 1,3 ve 4,6 kat (1,7-6,4 kat arasında) artırmıştır; 7 gün boyunca günde 2 defa 400 mg posakonazol oral süspansiyon ise intravenöz midazolamın Cve EAA değerlerinin sırasıyla ortalama 1,6 kat ve 6,2 kat (1,6-7,6 kat arasında) artmasına neden olmuştur. Her iki posakonazol dozu da 2 miligramlık tek bir doz şeklinde verilen oral midazolamın Cve EAA değerlerini, sırasıyla 2,2 ve 4,5 kat yükseltmiştir. Ayrıca, 200 mg veya 400 mg posakonazol oral süspansiyon, beraber verildiği midazolamın ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrünü, ortalama 3-4 saatten 8-10 saate uzatmıştır.

Posakonazol ile eş zamanlı uygulama sırasında, CYP3A4 yoluyla metabolize olan tüm benzodiazepinler (örneğin midazolam, triazolam, alprazolam) için, uzamış sedasyon riskinden dolayı, doz ayarlamaları düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).

CYP3A4 yoluyla metabolize olan kalsiyum kanal blokörleri (örneğin diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)

Posakonazol ile birlikte eş zamanlı kullanımı sırasında kalsiyum kanal blokörlerine bağlı toksisite ve istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi önerilmektedir. Kalsiyum kanal blokörleri için doz ayarlaması gerekebilir.

Digoksin

Diğer azollerin digoksinle birlikte uygulanmasının, digoksin seviyelerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, posakonazol digoksinin plazma konsantrasyonunu artırabilir ve posakonazol ile tedavinin başlangıcında veya posakonazol tedavisi kesildiğinde digoksin seviyelerinin izlenmesi gereklidir.

Sulfonilüre

Posakonazol ile glipizid eş zamanlı olarak verildiği zaman, bazı sağlıklı gönüllülerde glukoz konsantrasyonları düşmüştür. Diyabetik hastalarda glukoz konsantrasyonlarının izlenmesi önerilmektedir.

All-trans retinoik asit (ATRA) veya tretinoin

ATRA, hepatik CYP450 enzimleri özellikle CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan posakonazol ile eş zamanlı uygulaması tretinoine maruziyetin artmasına neden olarak toksisitenin artmasına (özellikle hiperkalsemi) yol açabilir. Posakonazol ile tedavi sırasında ve tedaviyi takip eden günlerde serum kalsiyum seviyeleri izlenmeli ve gerekirse tretinoinin uygun doz ayarlamaları düşünülmelidir.

Venetoklaks

Tek başına uygulanan 400 mg venetoklaks ile karşılaştırıldığında, güçlü bir CYP3A inhibitörü olan 300 mg posakonazolün 12 hastada 7 gün boyunca 50 mg ve 100 mg venetoklaks ile birlikte uygulanması, sırasıyla venetoklaks C'ı 1,6 kat ve 1,9 kat ve EAA'yı 1,9 kat ve 2,4 kat arttırmıştır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). Venetoklaks KÜB'e bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Yalnızca yetişkinlerde etkileşim çalışmaları yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemlerini kullanmak durumundadır. NOXAFIL oral yolla alınan doğum kontrol ilaçları ile etkileşime geçmektedir. Bu nedenle, tedavi süresince etkili ve güvenilir başka bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.

Gebelik dönemi

Posakonazolün gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. NOXAFIL gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik döneminde tedavinin anne açısından yararı fetüse yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça posakonazol kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Posakonazol emziren sıçanlarda süte geçmektedir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda posakonazolün süte geçip geçmediği araştırılmamıştır. Posakonazol ile tedaviye başlamadan önce laktasyon durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Erkek sıçanlarda 180 mg/kg'a kadar dozlarda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 2,8 katı) veya dişi sıçanlarda 45 mg/kg dozda (insanda 300 mg intravenöz dozda elde edilen maruziyetin 3,4 katı) posakonazol fertilite üzerinde herhangi bir etkiye yol

açmamıştır. İnsanlarda fertilite üzerine posakonazolün etkisini değerlendiren herhangi bir klinik deneyim mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Posakonazol kullanımı sırasında, araç veya makine kullanma becerisini etkileyebilen bazı istenmeyen reaksiyonlar bildirildiğinden (örn., baş dönmesi, uyku hali vs.) dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Güvenlilik verileri temelde oral süspansiyonla yapılan çalışmalardan gelmektedir.

Posakonazol oral süspansiyonun güvenliliği, klinik çalışmalara katılan > 2.400 hasta ve sağlıklı gönüllüde ve pazarlama sonrası deneyimlerden değerlendirilmiştir. En sık bildirilen ciddi yan etkiler bulantı, kusma, ishal, ateş ve bilirubin artışıdır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 72 sağlıklı gönüllünün ve 268 hastanın katıldığı bir antifungal profilaksi klinik çalışmasında değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin ve posakonazol tabletin güvenliliği, 161 hastanın infüzyonluk konsantre çözelti ve 127 hastanın tablet formülasyonu aldığı 288 hastanın katıldığı aspergillozla ilgili bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti, sadece AML ve MDS hastalarında ve HSCT geçiren ve GVHD riski olan hastalarda incelenmiştir. İnfüzyonluk konsantre çözeltiye maksimum maruziyet süresi, oral süspansiyondan daha kısadır. İnfüzyonluk çözeltinin plazma maruziyeti oral süspansiyona göre daha yüksektir.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilen ilk çalışmalarda, periferik venöz kateter yoluyla 30 dakikada uygulanan tek doz posakonazol uygulaması, %12 oranında infüzyon bölgesi reaksiyonuyla ilişkilendirilmiştir (%4 tromboflebit insidansı). Periferik venöz kateter yoluyla çoklu doz posakonazol uygulaması, tromboflebitle ilişkilendirilmiştir (%60 insidans). Bu yüzden, sonraki çalışmalarda posakonazol santral venöz kateterle uygulanmıştır. Eğer santral venöz kateter mevcut değilse, hastalara 30 dakika boyunca periferik venöz kateter yoluyla tek bir infüzyon uygulanabilir. Periferik infüzyonun 30 dakikadan uzun sürmesi, infüzyon bölgesi reaksiyonları ve tromboflebit insidansının yükselmesine neden olmaktadır.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği 268 hasta üzerinde yapılan klinik çalışmalarda incelenmiştir. Hastalar antifungal profilaksisi olarak uygulanan posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti üzerinde yapılan komparatif olmayan bir farmakokinetik ve güvenlilik çalışmasında kaydedilmiştir (Çalışma 5520). On bir hastaya 200 mg tek posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti, 21 hastaya medyan 14 gün boyunca günde 200 mg ve 237 hastaya medyan 9 gün boyunca günde 300 mg verilmiştir. 28 günden fazla uygulama için güvenlilik verisi bulunmamaktadır. Yaşlılarla ilgili güvenlilik verisi sınırlıdır.

Günde bir kere 300 mg posakonazol intravenöz dozu fazında başlayanlar içinde en sık bildirilen advers reaksiyon (>%25) ishaldir (%32).

Günde bir kere 300 mg posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin bırakılmasına en sık neden olan advers reaksiyon (>%1) Akut Miyeloid Lösemi (AML)'dir (%1).

Posakonazol tabletin ve infüzyonluk konsantre çözeltinin güvenliliği, invazif aspergilloz tedavisine ilişkin kontrollü bir çalışmada da araştırılmıştır. İnvaziv aspergilloz tedavisinin maksimum süresi, kurtarma tedavisi için oral süspansiyon ile çalışılana benzerdi ve profilaksi için tablet veya infüzyonluk konsantre çözelti ile olandan daha uzundu.

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözelti ve diğer posakonazol oral toz formülasyonun güvenliliği, profilaksi kullanımı için 2 ila 18 yaş arasındaki 115 pediyatrik hastada değerlendirilmiştir. Bilinen veya beklenen nötropenisi olan bağışıklığı baskılanmış pediyatrik hastalar, 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg veya 6 mg/kg posakonazole maruz bırakılmıştır.

Bildirilen advers reaksiyonlar, genellikle malignite tedavisi gören bir pediyatrik onkoloji popülasyonunda beklenenlerle veya posakonazolün yetişkinlerde güvenlilik profiliyle tutarlıydı.

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (>%2) alanin aminotransferaz artışı (%2,6), aspartat aminotransferaz artışı (%3,5) ve döküntüdür (%2,6).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥1/100 ve < 1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ve <1/100), seyrek (≥1/10.000 ve <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) şeklindedir.

Tablo 2: Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda bildirilen vücut sistemine ve sıklığına göre advers reaksiyonlar* (oral süspansiyon, enterik tabletler ve infüzyonluk konsantre çözeltisi ile gözlenen advers reaksiyonlara dayanmaktadır)

Kan ve lenf sistemi hastalıkları Yaygın:	Nötropeni
Yaygın olmayan:	Trombositopeni, lökopeni, anemi, eozinofili, lenfadenopati, dalak infarktı
Seyrek:	Hemolitik üremik sendrom, trombotik trombositopenik purpura, pansitopeni, koagülopati, hemoraji
Bağışıklık sistemi hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Alerjik reaksiyon Aşırı duyarlık reaksiyonu
Endokrin hastalıklar Seyrek:	Adrenal yetmezlik, kan gonadotropinlerin azalması Psödoaldosteronizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan:	Elektrolit dengesizliği, anoreksi, iştahta azalma, hipokalemi, hipomagnezemi Hiperglisemi, hipoglisemi

Psikiyatrik hastalıklar Yaygın olmayan:	Anormal rüyalar, konfüzyon hali, uyku bozukluğu
Seyrek:	Psikotik bozukluk, depresyon
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Parestezi, baş dönmesi, uyku hali, baş ağrısı, disguzi Konvülsiyon, nöropati, hipoestezi, tremor, afazi, insomnia Serebrovasküler olay, ensefalopati, senkop, periferik nöropati
Göz hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Bulanık görme, fotofobi, görüş keskinliğinde azalma Diplopi, skotom
Kulak ve iç kulak hastalıkları Seyrek:	İşitme bozukluğu
Kardiyak hastalıklar Yaygın olmayan: Seyrek:	Uzamış QT sendromu, anormal EKG, çarpıntı, bradikardi, supraventriküler ekstrasistoller, taşikardi Torsades de pointes, ani ölüm, ventriküler taşikardi, kardiyak-solunum arresti, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü
Vasküler hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Hipertansiyon Hipotansiyon, trombofilebit, vaskülit Pulmoner emboli, derin ven trombozu
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar Yaygın olmayan: Seyrek:	Öksürük, epistaksi, hıçkırık, burun tıkanıklığı, plöretik ağrı, takipne Pulmoner hipertansiyon, interstisyel pnömoni, pnömonit
Gastrointestinal hastalıklar Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan:	Bulantı Kusma, karın ağrısı, diyare, dispepsi, ağız kuruluğu, gaz, konstipasyon, anorektal rahatsızlık Pankreatit, abdominal distensiyon, enterit, epigastrik rahatsızlık, erüktasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, ağızda ödem

Seyrek:	Gastrointestinal kanama, ileus
Hepatobilier hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Yükselmiş karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST, bilirübin, alkalin fosfataz, GGT artışı) Hepatosellüler hasar, hepatit, sarılık, hepatomegali, kolestazis, karaciğer toksisitesi, anormal karaciğer fonksiyonu Karaciğer yetmezliği, kolestatik hepatit, hepatosplenomegali, karaciğer hassasiyeti, asteriksis (flapping tremor)
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Döküntü, kaşıntı Ağızda ülserasyon, alopesi, dermatit, eritema, peteşi Steven Johnson sendromu, vesiküler döküntü
Kas-iskelet bozuklukları ve bağ doku ve kemik hastalıkları Yaygın olmayan:	Sırt ağrısı, boyun ağrısı, kas-iskelet ağrısı, uzuvlarda ağrı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Akut böbrek yetmezliği, böbrek yetmezliği, kan kreatininde artış Renal tübüler asidoz, interstisyel nefrit
Üreme sistemi ve meme hastalıkları Yaygın olmayan: Seyrek:	Menstruasyon bozuklukları Meme ağrısı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:	Ateş, asteni, yorgunluk Ödem, ağrı, üşüme, kırıklık, göğüste rahatsızlık, ilaç intoleransı, gerginlik, infüzyon bölgesinde ağrı, infüzyon bölgesinde flebit, infüzyon bölgesinde tromboz, mukozal enflamasyon Dilde ödem, yüzde ödem,
Araştırmalar Yaygın olmayan:	Değişen ilaç düzeyleri, kan fosforunda azalma, anormal göğüs röntgeni

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Hepatobiliyer bozukluklar

Pazarlama sonrası izleme sırasında fatal olabilen, ciddi karaciğer hasarı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirilmesi gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Posakonazol infüzyonluk konsantre çözeltinin doz aşımıyla ilgili deneyimi bulunmamaktadır.

Klinik çalışmalar sırasında, günde 1600 mg'a ulaşan dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan hastalarda, daha düşük dozlar alan hastalarda bildirilenlerden farklı istenmeyen reaksiyonlar bildirilmemiştir.

3 gün boyunca günde iki defa 1200 mg dozlarda posakonazol oral süspansiyon alan bir hastada kazara doz aşımı bildirilmiştir. Araştırmacı tarafından herhangi bir istenmeyen reaksiyon gözlenmemiştir.

Posakonazol hemodiyaliz ile uzaklaştırılamamaktadır. Posakonazol ile doz aşımı durumunda kullanılabilecek herhangi bir özel tedavi yoktur. Destekleyici bakım düşünülebilir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.