5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan ilaçlar, obstrüktif

solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik ilaçlar ATC kodu: R03DX09

Etki mekanizması

Mepolizumab, insan interlökin-5'i (IL-5) yüksek afinite ve özgünlükle hedef alan bir hümanize monoklonal antikordur (IgG1, kappa). IL-5 eozinofillerin büyüme ve diferansiyasyonu, göçü, aktivasyonu ve sağkalımından sorumlu olan majör sitokindir. Mepolizumab IL-5'in eozinofil hücresinin yüzeyinde eksprese edilen IL-5 reseptör kompleksinin alfa zincirine bağlanmasını bloke ederek nanomolar potensle IL-5'in biyoaktivitesini inhibisyona uğratmakta ve böylece IL-5 sinyallemesini inhibe etmekte ve eozinofillerin üretimini ve sağkalımını azaltmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Ağır refrakter eozinofilik astım olan hastalarda (yetişkin/adolesan), 32 hafta boyunca 4 haftada bir subkütan yoldan uygulanan 100 mg dozdan sonra, kan eozinofil düzeyleri başlangıçtaki 290 hücre/mikroL geometrik ortalama sayımından 32. haftaya kadar 40 hücre/mikroL'ye düşmüştür (n=182). Açık etiketli ilave çalışmalarda medyan 2,8 yıl (4 hafta ila 4,5 yıl) boyunca tedavi gören şiddetli refrakter eozinofilik astım hastalarında (n=998) kan eozinofil düzeylerindeki bu büyük düşüş korunmuştur.

Ağır refrakter eozinofilik astım hastası 6 ila 11 yaşındaki çocuklara 52 hafta boyunca 4 haftada bir subkütan yoldan mepolizumab uygulandığında, kan eozinofil düzeyleri 40 mg (<40 kg ağırlık için) dozundan sonra başlangıçtaki 306 hücre/mikroL geometrik ortalama sayımından

52. haftaya kadar 48 hücre/mikroL'ye (n=16); 100 mg (≥40 kg ağırlık için) dozundan sonra

başlangıçtaki 331 hücre/mikroL geometrik ortalama sayımından 52. haftaya kadar 44 hücre/mikroL'ye (n=10) düşmüştür, bu sırasıyla %85 ve %87 azalma anlamına gelmektedir.

Yetişkinler, adolesanlar ve çocuklarda, bu azalma büyüklüğü tedavinin ilk 4 haftasında gözlemlenmiştir.

İmmünojenisite

Protein ve peptit tedavilerinin potansiyel immünojenik özellikleriyle tutarlı olarak, hastalar tedaviden sonra mepolizumaba antikor geliştirebilir. Plasebo kontrollü çalışmalarda, subkütan 100 mg dozuyla tedavi edilen 260 yetişkin ve adolesan arasından 15'i (%6) en az bir doz mepolizumab aldıktan sonra belirlenebilir anti-mepolizumab antikorları geliştirmiştir.

Mepolizumabın açık etiketli ek çalışmalarda medyan 2,8 yıl (4 hafta ila 4,5 yıl aralığında) boyunca tedavi gören ağır refrakter eozinofilik astım hastalarındaki (n=998) immünojenisite profili, plasebo kontrollü çalışmalarda gözlemlenene benzerdir.

Ağır refrakter eozinofilik astım hastası 6 ila 11 yaşındaki çocuklara 52 hafta boyunca 4 haftada bir subkütan yoldan 40 mg (<40 kg ağırlık için) veya subkütan yoldan 100 mg (≥40 kg ağırlık için) mepolizumab uygulandığında, 2/35'inde (%6) çalışmanın ilk kısa fazı sırasında en az bir doz mepolizumab aldıktan sonra ölçülebilir anti-mepolizumab antikorları görülmüştür. Çalışmanın uzun süreli fazında hiçbir çocukta ölçülebilir anti-mepolizumab antikoru görülmemiştir. Bir yetişkin gönüllüde nötralizan antikor belirlenmiştir. Anti-mepolizumab antikorları hastaların büyük bölümünde mepolizumabın farmakokinetiği ve farmakodinamiğini görülebilir şekilde etkilememiştir ve antikor titreleri ve kan eozinofil düzeylerindeki değişim arasında bir ilişki olduğuna yönelik bir kanıt yoktur.

Klinik etkililik

Mepolizumabın ağır refrakter eozinofilik astım hastalarından oluşan bir hedef grubun tedavisindeki etkililiği, 12 yaş ve üzeri hastalarda 24-52 hafta arasında değişen sürelerde gerçekleştirilen 3 randomize, çift kör, paralel gruplu klinik çalışmada incelenmiştir. Bu hastalar en az yüksek dozlu inhale kortikosteroid (IKS) + ek idame tedavisi/tedavileri içeren mevcut standart tedaviye rağmen kontrolsüz (son 12 ayda en az iki şiddetli alevlenme) devam etmiştir ya da sistemik kortikosteroidlere bağımlı kalmıştır. Ek idame tedavilerine uzun etkili beta- adrenerjik agonistleri (LABA), lökotrien modifiye ediciler, uzun etkili muskarinik antagonistleri (LAMA), teofilin ve oral kortikosteroidler (OKS) dahildir.

Yapılan iki alevlenme çalışması MEA1122997 ve MEA115588'ya toplam 1192 hasta dahil edilmiştir; bunların %60'ı kadındır ve yaş ortalaması 49'dur (12 – 82 aralığında). İdame OKS almakta olan hastaların oranı sırasıyla %31 ve %24'dür. Hastalar son 12 ayda iki veya daha fazla sayıda alevlenme öyküsü olması, başlangıçta azalmış akciğer fonksiyonu (bronkodilatör öncesi FEVyetişkinlerde <%80, adolesanlarda ise <%90) olması kriterlerine göre dahil edilmişlerdir. Önceki yılda ortalama alevlenme sayısı 3,6 ve ortalama bronkodilatör öncesi FEVdeğeri beklenenin %60'ı idi. Hastalar çalışmalar sırasında mevcut astım ilaçlarını almaya devam etmiştir.

Oral kortikosteroid doz azaltma çalışması MEA115575'e her gün OKS (günde 5-35 mg) ve yüksek dozda IKS + ek bir kontrol ilacı ile tedavi edilen toplam 135 hasta dahil edilmiştir (%55'i kadındır ve yaş ortalaması 50'dir).

Doz aralığı etkililik çalışması MEA112997 (DREAM)

616 ağır refrakter eozinofilik astım hastasında gerçekleştirilen 52 haftalık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışma olan MEA112997'de, intravenöz yoldan 75 mg, 250 mg veya 750 mg dozlarında uygulanan mepolizumab klinik açıdan anlamlı astım alevlenmelerini (oral/sistemik kortikosteroid kullanımı ve/veya hastaneye yatış ve/veya acil servis ziyareti gerektiren kötüleşen astım olarak tanımlanmaktadır) plaseboyla karşılaştırıldığında anlamlı ölçüde azaltmıştır (bkz. Tablo 1).

Tablo 1: Tedavi amaçlı popülasyonda 52. haftada klinik açıdan anlamlı alevlenmelerin sıklığı

Alevlenmede azalma çalışması MEA115588 (MENSA)

MEA115588, periferik kan eozinofil düzeylerinin tedavi başlangıcında ≥150 hücre/mikroL veya son 12 ayda ≥300 hücre/mikroL olması olarak tanımlanan ağır refrakter eozinofilik astımlı 576 hastada ek tedavi olarak uygulanan mepolizumabın etkililiği ve güvenliliğinin incelendiği randomize, çift kör, plasebo kontrollü, paralel gruplu, çok merkezli bir çalışmadır.

Hastalar 32 hafta boyunca 4 haftada bir subkütan yoldan uygulanan 100 mg mepolizumab, intravenöz yoldan uygulanan 75 mg mepolizumab ve plasebo tedavisi almıştır. Primer sonlanım noktası klinik açıdan anlamlı astım alevlenmelerinin sıklığıdır ve her iki mepolizumab tedavi kolundaki azalmalar plaseboyla karşılaştırıldığında istatistiksel açıdan anlamlıdır (p<0,001). Tablo 2'de subkütan mepolizumab veya plaseboyla tedavi edilen hastalar için primer ve sekonder sonlanım noktalarının sonuçları bulunmaktadır.

Tablo 2: Tedavi amaçlı popülasyonda 32. haftada primer ve sekonder sonlanım noktalarının sonuçları (MEA115588)

Başlangıç eozinofil sayımına göre alevlenme oranındaki azalma

Tablo 3'te, iki alevlenme çalışmasında (MEA112997 ve MEA115588) başlangıç kan eozinofil sayımına göre yapılan birleşik analizin sonuçları bulunmaktadır. Plasebo kolundaki alevlenmelerin oranı, başlangıç kan eozinofil sayımıyla birlikte yükselmiştir. Mepolizumab ile elde edilen azalma oranının kan eozinofil sayısı daha yüksek olan hastalarda daha fazla olduğu saptanmıştır.

Tablo 3: Ağır refrakter eozinofilik astım hastalarında başlangıç kan eozinofil sayımına göre klinik açıdan anlamlı alevlenme oranının birleşik analizi

Oral kortikosteroid doz azaltma çalışması MEA115575 (SIRIUS)

MEA115575 çalışmasında 100 mg subkutanöz mepolizumabın eozinofilik enflamasyonu bulunan ağır astım olgularında astım kontrolünü sağlarken idame oral kortikosteroidlere (OKS) duyulan ihtiyacın azaltılması üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Hastaların başlangıç kandaki eozinofil sayısı 150/mikroL veya tarama öncesindeki 12 ayda kandaki eozinofil sayısı

300/mikroL'dir. Hastalara tedavi sürecince her 4 haftada bir mepolizumab veya plasebo tedavisi uygulanmıştır. Hastalar astım kontrolü sağlandığı sürece OKS azaltım aşamasında (4- 20 hafta) her 4 haftada bir azaltılan OKS dozu dışında çalışma sırasında mevcut astım ilacını almaya devam etmiştir, OKS dozu ise OKS azaltma fazında (4.-20. haftalar) astım kontrolü devam ettiği sürece 4 haftada bir azaltılmıştır.

Çalışmaya toplam 135 hasta dahil edilmiştir: yaş ortalaması 50, %55'i kadın ve %48'i en az 5 yıldır oral steroid tedavisi almıştır. Başlangıç ortalama prednizon eşdeğeri dozu günde yaklaşık 13 mg'dır.

Birincil sonlanım noktası, tanımlı doz azaltma kategorilerine göre astım kontrolünü devam ettirirken günlük OKS dozunda sağlanan azaltma yüzdesidir (20-24 hafta) (bkz. Tablo 4). Önceden tanımlanan kategoriler %90-100 azaltma aralığında değişen yüzde azalmalardan optimizasyon evresinin sonunda prednizon dozunda azalma olmamasına kadar değişen yüzde azaltmalarından oluşur. Mepolizumab ile plasebo arasındaki karşılaştırmanın istatistiksel açıdan anlamlı olduğu saptanmıştır (p=0,008).

Tablo 4: MEA115575 çalışmasındaki primer ve sekonder sonlanım noktaları

Ağır refrakter eozinofilik astımda açık etiketli ek çalışmalar MEA115666 (COLUMBA) MEA115661 (COSMOS) ve 201312 (COSMEX)

NUCALA'nın ağır refrakter eozinofilik astım hastalarının (n=998) medyan 2,8 yıl (aralık 4 hafta ila 4,5 yıl) tedavi edildiği açık etiketli ek çalışmalar MEA115666, MEA115661 ve 201312'deki uzun süreli etkililik profili genellikle plasebo kontrollü 3 çalışmadakiyle tutarlıdır.

Pediyatrik popülasyon

Ağır refrakter eozinofilik astım

MEA115588 ve çift kör plasebo kontrollü çalışma 200862'de 34 adolesan bulunmaktadır (12 ila 17 yaşında). Bu 34 gönüllünün 12'si plasebo, 9'u 75 mg intravenöz mepolizumab, 13'ü 100 mg subkütan mepolizumab almıştır. Bu çalışmaların birleşik analizinde, adolesan gönüllülerde plaseboyla karşılaştırıldığında mepolizumabdan sonra klinik açıdan anlamlı alevlenmelerde

%40 düşüş gözlemlenmiştir (sıklık oranı 0,60; %95 GA: 0,17, 2,10).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Mepolizumab astım hastalarında subkütan uygulamadan sonra 12,5 mg ila 250 mg doz aralığında yaklaşık doza orantılı farmakokinetik göstermiştir. Sağlıklı gönüllülerde 100 mg subkütan doz uygulandıktan sonra mepolizumabın sistemik maruziyeti formülasyonlar arasında benzerdir.

Emilim:

Sağlıklı gönüllüler veya astım hastalarına subkütan uygulamadan sonra, mepolizumab yavaşça absorbe edilmiştir ve maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşana kadar geçen medyan süre (T) 4 ila 8 gün aralığındadır.

Sağlıklı gönüllülerin karın, uyluk veya üst kol bölgesine tek doz subkütan uygulamadan sonra, mepolizumabın mutlak biyoyararlanımı sırasıyla %64, %71 ve %75'tir. Astım hastalarında kola subkütan yoldan uygulanan mepolizumabın mutlak biyoyararlanımı %74-80 aralığındadır. Dört haftada bir tekrarlanan subkütan uygulamanın ardından kararlı durumda yaklaşık iki kat daha fazla birikim olduğu saptanmıştır.

Dağılım:

Astım hastalarına tek doz intravenöz uygulamadan sonra, mepolizumab ortalama 55 ila 85 mL/kg dağılım hacmine sahiptir.

Biyotransformasyon:

Mepolizumab vücutta yaygın şekilde dağılan ve karaciğer dokusuyla sınırlı olmayan proteolitik enzimler tarafından parçalanan bir hümanize IgG1 monoklonal antikorudur.

Eliminasyon:

Astım hastalarına tek doz intravenöz uygulamadan sonra, ortalama sistemik klirens (SL) 1,9 ila 3,3 mL/gün/kg'dır ve ortalama terminal yarı ömür yaklaşık 20 gündür. Subkütan mepolizumab uygulamasından sonra, ortalama terminal yarı ömür (t) 16 ila 22 gün aralığındadır. Popülasyon farmakokinetik analizinde tahmin edilen mepolizumab sistemik klirensi 3,1 mL/gün/kg'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur (eozinofilik özofajit olan 59 gönüllü, ağır refrakter eozinofilik astım olan 55 gönüllü). İntravenöz mepolizumabın farmakokinetiği, eozinofilik özofajit olan 2-17 yaşındaki gönüllüde gerçekleştirilen bir pediyatrik çalışmada yapılan popülasyon farmakokinetik analizinde değerlendirilmiştir. Pediyatrik farmakokinetik erişkinlerde vücut ağırlığı göz önünde bulundurulduğu zaman büyük oranda öngörülebilirdir. Faz 3 çalışmalarına dahil edilen ağır refrakter eozinofilik astım hastası ergen deneklerdeki mepolizumab farmakokinetiği erişkinlerle tutarlıdır (bkz. Bölüm 4.2).

12 haftalık bir açık etiketli, kontrolsüz çalışmada, ağır refrakter eozinofilik astım hastası olan 6 ila 11 yaşındaki gönüllülerde subkütan uygulamadan sonraki pediyatrik farmakokinetik incelenmiştir. Pediyatrik farmakokinetik vücut ağırlığı ve biyoyararlanım göz önünde bulundurulduğunda yetişkinler ve adolesanlarla büyük oranda tutarlıdır. Yetişkin ve adolesanların %76'sında görülen mutlak subkütan biyoyararlanım pediatrik grubun tamamında görülmektedir. Subkütan yoldan 40 mg (ağırlık <40 kg) veya 100 mg (ağırlık ≥40 mg) uygulamasından sonraki maruziyet, 100 mg alan yetişkinlerde gözlemlenenin 1,32 ve 1,97 katıdır.

15-70 kg aralığındaki ve 6 ila 11 yaşındaki çocuklara 4 haftada bir 40 mg subkütan doz uygulaması FK modelleme ve simülasyon yoluyla incelendiğinde, bu doz rejiminin ortalama maruziyetinin 100 mg alan erişkinlerin %38'i aralığında olacağı öngörülmüştür. Mepolizumabın terapötik indeksinin geniş olması nedeniyle bu doz rejiminin kabul edilir olduğu düşünülmektedir.

Yaşlı hastalar (65 yaş ve üzeri):

Tüm klinik çalışmalarda yaşlı hastalarda (≥65 yaşında) sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur (N=90). Ancak, popülasyon farmakokinetik analizinde, 12 ila 82 yaş aralığında mepolizumabın farmakokinetiğinde yaş etkisi olduğuna yönelik bir belirti görülmemiştir.

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinin mepolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisini incelemek için resmi bir çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine göre, kreatinin klirensi 50-80 mL/dk. olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Kreatinin klirensi >50 mL/dk. olan hastalarda sınırlı veri bulunmaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliğinin mepolizumabın farmakokinetiği üzerindeki etkisini incelemek için resmi bir çalışma yapılmamıştır. Mepolizumab geniş ölçekli dağılan ve karaciğerle sınırlı olmayan proteolitik enzimler tarafından ayrıştırıldığı için, karaciğer işlevindeki değişimlerin mepolizumabın eliminasyonu üzerinde etkili olma olasılığı düşüktür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Mepolizumab bir monoklonal antikor olduğu için, hiçbir genotoksisite veya karsinojenisite çalışması yapılmamıştır.

Hayvanlardaki toksikoloji ve/veya farmakoloji

Maymunlarda güvenlilik farmakolojisi veya tekrarlanan doz toksisitesinin incelendiği geleneksel çalışmalarda elde edilen klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir. Maymunlara intravenöz ve subkütan uygulama periferik ve akciğer eozinofil sayımlarında azalmayla ilişkilendirilmiştir ve hiçbir toksikolojik veri bulunmamaktadır.

Eozinofillerin bazı parazitik enfeksiyonlara karşı bağışıklık sistemi yanıtlarıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir. Anti-IL-5 antikorlarıyla tedavi edilen veya genetik IL-5 veya eozinofil yetmezliği olan farelerde gerçekleştirilen çalışmalar, parazitik enfeksiyonları temizleme becerisinde eksiklik olmadığını göstermiştir. Bu bulguların insanlar için etkisi bilinmemektedir.

Fertilite

Farelerde IL-5'i inhibisyona uğratan analog bir antikorla yapılan doğurganlık ve genel üreme toksisitesi çalışmalarında fertilitede bozukluk gözlemlenmemiştir. Bu çalışmaya yavrulayan hayvanlar veya işlevsel yavru değerlendirmesi dahil değildir.

Gebelik

Mepolizumab maymunlarda gebelik veya yavruların embriyonik/fetal ve postnatal gelişimi (bağışıklık fonksiyonu dahil) üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. İç organ ve iskelet malformasyonları incelenmemiştir. Sinomolgus maymunlarında elde edilen veriler mepolizumabın plasentayı geçtiğini göstermektedir. Mepolizumab konsantrasyonları doğumdan sonra birkaç ay boyunca bebeklerde annelere göre 1,2-2,4 kat daha yüksektir ve bebeklerin bağışıklık sistemini etkilememiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.