3.   FARMASÖTİK FORMU

Vajinal halka.

NUVARING; Dış çapı 54 mm ve kalınlığının çapı 4 mm olan, esnek, saydam, renksiz ya da neredeyse renksiz bir halkadır.

ALT yükselmeleri

Hepatit C virüsü enfeksiyonları (HCV) için ribavirin içeren veya içermeyen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir ve dasabuvir içeren tıbbi ürünlerle tedavi edilen hastalarda yapılan klinik çalışmalar sırasında, normal üst sınırının (ULN) 5 katından daha fazla transaminaz (ALT) yükselmeleri, kombine hormonal kontraseptifler (KHK'ler) gibi etinilestradiol içeren ilaçlar kullanmakta olan kadınlarda anlamlı olarak daha sıklıkla oluşmuştur. Ayrıca glekaprevir / pibrentasvir ile tedavi edilenhastalardada,KHKgibietinilestradiol içeren ilaçlar kullanan

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Kontrasepsiyon.

NUVARING doğurganlık çağındaki kadınlara yöneliktir. Güvenlilik ve etkililiği 18 - 40 yaş arası kadınlarda belirlenmiştir.

NUVARING reçetelenme kararında kadının mevcut risk faktörleri, özellikle venöz tromboembolizm (VTE) için risk faktörleri ve NUVARING kullanımıyla VTE riskinin diğer kombine hormonal kontraseptiflerle (KHK) karşılaştırması göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

Başarılı bir kontraseptif etkinlik için NUVARING, tarif edildiği şekilde kullanılmalıdır (bkz.

‘NUVARING nasıl kullanılır' ve ‘NUVARING kullanmaya nasıl başlamalı').

Uygulama sıklığı ve süresi:

NUVARING kullanmaya nasıl başlamalı

Önceki siklusta hormonal kontraseptif kullanılmadığında:

NUVARING menstrüasyonun ilk gününde yerleştirilmelidir (örn. menstrüel kanamanın ilk gününde). Etki 2-5. günlerde başlar, ancak NUVARING kullanımının ilk 7 günü sırasında ek olarak prezervatif gibi bir bariyer yöntemi kullanımı önerilmektedir.

Bir kombine hormonal kontraseptiften geçiş yapmak:

Kadın NUVARING'i en geç daha önce kullandığı kombine hormonal kontraseptifin, olağan tabletsiz, flastersiz ya da plasebo tabletli dönemi sonrasındaki gün yerleştirmelidir.

Eğer kadın önceki metodunu sürekli ve doğru olarak kullanıyorsa ve gebe olmadığı kesin ise, döngünün herhangi bir gününde önceki kombine hormonal kontraseptiften geçiş yapabilir.

Sadece progestogen yönteminden (minipil, implant veya enjeksiyon) veya bir progestogen- salgılayan intrauterin sisteminden (IUS) geçiş yapmak:

Kadın minipil'den herhangi bir günde (implanttan veya hormon içeren rahim içi araç çıkarıldığı gün, enjeksiyon yönteminde bir sonraki enjeksiyonun uygulanma tarihinde) geçiş yapabilir fakat bu olguların tamamında NUVARING kullanımının ilk 7 günü boyunca ek bir bariyer yöntemi kullanmalıdır.

İlk trimester düşüğü sonrasında:

Kadın derhal kullanmaya başlayabilir. Böylece, ek kontraseptif önlem alma gereği ortadan kalkar. Eğer hemen ardından bir uygulama istenmiyorsa, ‘önceki siklusta hormonal kontraseptif kullanılmadığında' başlığı altında bildirilmiş tavsiyeler dikkate alınmalıdır (ya da izlenmelidir). Bu sırada, alternatif bir kontrasepsiyon yöntemi kullanılması önerilir.

Doğum ya da ikinci trimester düşüğü sonrasında:

Emziren kadın için bölüm 4.6.'ya bakınız.

Kadınlara doğum ya da ikinci trimester düşüğünü izleyen dördüncü hafta sırasında kullanıma başlamaları önerilmelidir. Daha geç başlangıç yapan kadınlara NUVARING kullanımının ilk 7 gününde ek bir bariyer yöntemi kullanmaları önerilmelidir. Bununla birlikte, öncesinde cinsel ilişki gerçekleşmişse, NUVARING kullanmaya başlamadan önce hamilelik dışlanmalı ya da kadın ilk adet dönemine kadar beklemelidir.

Önerilen rejimden sapmalar

Kadın önerilen rejime uymaz ise, kontraseptif etkinlik ve siklus kontrolü bozulabilir. Bir sapma durumunda kontraseptif etkililik kaybını önlemek amacıyla şunlar önerilebilir:

Halkasız dönemin uzamış olması durumunda ne yapılmalı

Kadın anımsadıktan sonra derhal yeni bir halka yerleştirmelidir. Yerleştirmeyi izleyen 7 gün boyunca prezervatif gibi ek bir bariyer yöntemi kullanılmalıdır. Halkasız dönemde bir cinsel ilişki gerçekleşmiş ise, hamilelik olasılığı düşünülmelidir. Halkasız dönemin uzunluğu arttıkça hamilelik riski artacaktır.

Halka geçici olarak vajina dışına çıkmış ise ne yapılmalı

NUVARING 3 haftalık bir kesintisiz dönem boyunca vajina içinde bırakılmalıdır. Eğer halka yanlışlıkla çıkarılmış ise soğuk ya da ılık (sıcak değil) sıcaklıktaki su ile çalkalanarak derhal yeniden yerleştirilmelidir.

Eğer NUVARING vajinanın dışında 3 saatten kısa bir süre boyunca kalmış ise kontraseptif etkililikte bir azalma olmaz. Kadın mümkün olan en kısa sürede, ancak en geç 3 saat içinde halkayı yeniden yerleştirmelidir.

Eğer kullanımın 1. ya da 2. haftalarında NUVARING 3 saati aşan bir süre vajina dışında kaldıysa ya da bundan şüpheleniliyorsa kontraseptif etkililikte azalma olabilir. Kadın anımsamasını takiben halkayı derhal geri yerleştirmelidir. NUVARING vajina içinde kesintisiz 7 gün bulunma süresini tamamlayana kadar, ek olarak prezervatif gibi bir bariyer yöntemi kullanılmalıdır. NUVARING'in vajina dışında kalma süresi ne kadar uzunsa ve bu durum halkasız döneme ne kadar yakınsa, gebelik riski o kadar yüksektir.

Eğer 3 haftalık kullanım periyodunun 3. haftasında NUVARING 3 saati aşan bir süre vajina dışında kaldıysa ya da bundan şüpheleniliyorsa kontraseptif etkinlikte azalma olabilir. Kadın halkayı çıkarmalı ve aşağıdaki iki seçenekten birini seçmelidir:

Hemen yeni bir halka yerleştirilmelidir.

Not: Yerleştirilen yeni halka ile sonraki üç haftalık kullanım periyodu başlayacaktır. Kadın önceki siklusundan geri çekilme kanaması yaşamayabilir. Ancak ani kanama ve lekelenme meydana gelebilir.

Çekilme kanaması gerçekleştikten sonra ve önceki halkanın çıkarılmasından veya atılmasından sonra 7 gün geçmeden (7x24 saat) bir yeni halka yerleştirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

KHK aşağıda belirtilen koşullarda kullanılmamalıdır. NUVARING kullanımı sırasında bu koşulların herhangi biri ilk kez ortaya çıktığında halka derhal çıkartılmalıdır.

NUVARING aktif bileşenlerine ya da 6.1 bölümünde listelenen herhangi bir yardımcı maddeye aşırı duyarlılık,

Venöz tromboembolizm (VTE) varlığı ya da riski,

Venöz tromboembolizm – mevcut VTE (antikoagülan kullanırken) veya VTE öyküsü (örn. derin ven trombozu [DVT] veya pulmoner embolizm [PE])

Aktive protein C (APC) direnci, antitrombin III eksikliği, protein C eksikliği, protein S eksikliği, gibi venöz tromboembolizm için bilinen kalıtsal veya edinilmiş predispozisyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Aşağıda belirtilen durumlar ya da risk faktörlerinden herhangi birinin varlığında, NUVARING'in uygunluğu kadın ile tartışılmalıdır. Bu durumlar ya da risk faktörlerinin herhangi birinde ağırlaşma ya da ilk kez ortaya çıkma söz konusu olduğunda kadının NUVARING kullanımının durdurulup durdurulmayacağına karar vermek için hekimi ile temasa geçmesi tavsiye edilmelidir.

Dolaşım bozuklukları

Venöz tromboembolizm (VTE) riski

Herhangi bir kombine hormonal kontraseptifin (KHK) kullanımı hiç kullanım olmamasına kıyasla venöz tromboembolizm (derin ven trombozu ve pulmoner embolizm) riskini artırır. Levonorgestrel, norgestimat veya noretisteron en düşük VTE riskiyle ilişkilendirilmiştir. NUVARING gibi diğer ürünlerde risk seviyesi bunun iki katına kadar olabilir. En düşük VTE riski olan ürün dışında herhangi bir ürünün kullanılmasına, NUVARING'le VTE riski, mevcut risk faktörlerinin riski nasıl etkilediği ve kullanımın ilk yılında VTE riskinin en fazla olduğu kadınla konuşulduktan sonra karar verilmelidir. Buna ek olarak, 4 hafta veya daha uzun süre KHK kullanımından sonra ara verilip tekrar başlandığında, riskin arttığına dair bulgular vardır.

KHK kullanmayan veya hamile olmayan kadınlarda, bir yıl içinde 10.000 kadından 2'sinde VTE gerçekleşir. Ancak, bir kadındaki kişisel risk, altta yatan risk faktörlerine (bkz. aşağıdaki bölüm) bağlı olarak, çok daha yüksek olabilir.

Levonorgestrel içeren düşük doz KHK kullanan 10.000 kadından yaklaşık 6'sında bir yıl içerisinde VTE gelişeceği tahmin edilmektedir. NUVARING'le levonorgestrel içeren KHK'lerin karşılaştırılmasında VTE riskiyle ilgili tutarsız sonuçlar elde edilmiştir (görece risk tahminleri hiç artış olmamasından [risk oranı, RO=0,96], neredeyse iki katı risk artışına [RO=1,90] kadar değişkendir). Bu, bir yılda NUVARING kullanan 10.000 kadından 6 ila 12'sinde VTE'ye karşılık gelmektedir.

Her iki durumda da bir yıldaki VTE sayısı, hamile olan veya postpartum dönemdeki kadınlarda beklenen sayıdan daha düşüktür.

Vakaların %1 ila 2'sinde VTE ölümcül olabilir.

Bir yılda 10.000 kadında VTE olaylarının sayısı



14

12

10

8

6

4

2

0

KHK kullanıcılarında hepatik, mezenterik, renal ya da retinal venler ve arterler gibi diğer kan damarlarında son derece seyrek olarak tromboz bildirilmiştir.

VTE için risk faktörleri

KHK kullanan, ilave risk faktörleri olan bir kadında, özellikle birden fazla risk faktörü varsa (bkz. aşağıdaki tablo) venöz tromboembolik komplikasyon riski büyük oranda artabilir.

Birden fazla risk faktörü nedeniyle yüksek venöz tromboz riski olan kadınlarda NUVARING kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). Bir kadında birden fazla risk faktörü varsa, risk artışı, faktörlerin teker teker risk toplamından daha yüksek olabilir – bu durumda kadının toplam VTE riski değerlendirilmelidir. Risk yarar dengesi negatif olarak değerlendiriliyorsa, KHK reçetelenmemelidir (bkz. bölüm 4.3).

Tablo: VTE için risk faktörleri

Risk faktörü	Yorum
Obezite (vücut kitle indeksi [VKİ] 30 kg/m'nin üzerinde)	VKİ arttıkça risk büyük oranda artar. Özellikle diğer risk faktörleri de mevcutsa özellikle göz önünde bulundurulması önemlidir.
Uzun süreli hareketsiz kalma, majör cerrahi, bacak veya pelvise yapılan herhangi bir cerrahi müdahale, nöroşirürji veya majör travma. Not: Özellikle diğer risk faktörleri de mevcutsa, 4 saatten uzun havayolu seyahati dahil geçici hareketsiz kalma, VTE için bir risk faktörü olabilir.	Bu durumlarda bant/tablet/halkanın bırakılması (elektif cerrahi durumunda en azından 4 hafta önceden bırakılması) ve tekrar hareketlilik sağlandıktan 2 hafta sonrasına kadar başlanmaması tavsiye edilir. İstenmeyen gebeliği engellemek için başka bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır. NUVARING önceden bırakılmadıysa antitrombotik tedavi düşünülmelidir.
Pozitif aile öyküsü (kardeş veya ebeveynlerde venöz tromboembolizm, özellikle 50 yaş öncesi gibi erken yaşlarda)	Kalıtsal predispozisyondan şüpheleniliyorsa, KHK kullanımına karar vermeden önce kadın bir uzmana yönlendirilmelidir.
VTE ile ilişkili diğer tıbbi durumlar	Kanser, sistemik lupus eritematozus, hemolitik üremik sendrom, kronik inflamatuar barsak hastalığı (Crohn hastalığı veya ülseratif kolit) ve orak hücre anemisi
Artan yaş	Özellikle 35 yaş üzeri

Venöz trombozun başlangıcı veya progresyonunda varikoz venlerin veya süperfisyal tromboflebitin olası rolü hakkında fikir birliği yoktur.

Hamilelik sırasında, özellikle doğum sonrası 6 haftalık dönemde, artmış tromboembolizm riski göz önünde bulundurulmalıdır (gebelik ve laktasyon bilgileri için bkz. bölüm 4.6).

VTE'nin semptomları (derin ven trombozu ve pulmoner emboli)

Kadınlara semptomlar görüldüğü takdirde acil tıbbi yardıma başvurmaları ve ilgili sağlık çalışanına KHK kullandıklarını belirtmeleri gerektiği söylenmelidir.

Derin ven trombozunun (DVT) semptomları aşağıdakileri içerir;

her iki bacak ve/veya ayakta ya da bacakta bir vende şişme;

bacakta, yalnızca ayağa kalkarken veya yürürken hissedilebilen ağrı veya hassasiyet;

Diğer durumlar

Hipertrigliseridemisi ya da bu hastalıkla ilgili aile öyküsü bulunan kadınlar, hormonal kontraseptif kullandıklarında yüksek pankreatit riski altında olabilir.

Hormonal kontraseptif kullanan kadınların kan basınçlarında küçük artışlar bildirilmiş olmasına karşın, klinik olarak önemli artışlar seyrektir. Hormonal kontraseptif kullanımı ve klinik hipertansiyon arasında kesin bir ilişki kanıtlanmış değildir. Bununla birlikte, NUVARING kullanımı sırasında sürekli ve klinik olarak anlamlı bir hipertansiyon gelişirse, hekimin halka kullanımını bir süre durdurması ve hipertansiyonu tedavi etmesi doğru olacaktır. Antihipertansif tedavi ile normotansif değerler elde edilirse, uygun görülen durumlarda NUVARING kullanımına yeniden başlanabilir.

Gerek hamilelik gerekse hormonal kontraseptif kullanımı sırasında aşağıdaki durumlara ilişkin belirti ya da kötüleşme bildirilmiş olmakla birlikte kullanımı ile ilişkinin kanıtı kesin değildir: kolestaza bağlı sarılık ve/veya pruritus, safra taşı oluşumu, porfiri, sistemik lupus eritematozus, hemolitik üremik sendrom, Sydenham koresi, herpes gestasyonis, otosklerozla ilişkili işitme kaybı.

Eksojen östrojenler, kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem belirtilerini indükleyebilir ya da şiddetlendirebilir.

Akut ya da kronik karaciğer bozukluklarında karaciğer fonksiyonları belirteçleri normale dönene kadar NUVARING kullanımına ara verilmesi gerekebilir. İlk olarak hamilelik ya da daha önceki seks steroidi kullanımları sırasında ortaya çıkmış olan kolestatik sarılık ve/veya kolestaz ile ilişkili pruritin tekrarlaması halka kullanımının bırakılmasını gerektirir.

Östrojen ve progesteronların periferik insülin direnci ve glukoz toleransı üzerine bir etkisi olabilse de, hormonal kontraseptif kullanan diabetiklerde terapötik rejim değişikliği gereğine işaret eden bir kanıt bulunmamaktadır. Bununla birlikte, NUVARING kullanan diabetik kadınlar özellikle ilk kullanım aylarında dikkatle izlenmelidir.

Crohn hastalığında ve ülseratif kolitte, hormonal kontraseptif kullanımı ile ilişkili yeniden ortaya çıkma veya kötüleşme bildirilmiştir. Ancak hormonal kontraseptif kullanımı ile ilişkisine dair kanıt yetersizdir.

Özellikle kloazma gravidarum öyküsü bulunan kadınlarda nadir olarak kloazma oluşabilir. Kloazmaya eğilimli kadınlar NUVARING kullanımı sırasında güneş ya da ultraviyole ışınlarına maruz kalmaktan kaçınmalıdır.

Aşağıdaki durumlardan herhangi biri bulunan kadınlar NUVARING'i doğru olarak yerleştirmede başarılı olmayabilir ya da halkayı kaybedebilirler: uterus boynu prolapsusu, sistosel ve/veya rektosel, ciddi ya da kronik konstipasyon.

Çok nadir olarak, NUVARING'in üretraya ve mesane çıkışına yanlışlıkla yerleştirildiği bildirilmiştir. Sistit semptomları karşısında ayırıcı tanıya gidilirken, bu nedenle halkanın yanlış yere yerleştirilmiş olma olasılığı üzerinde durulmalıdır.

NUVARING kullanımı sırasında kadınlar, çok seyrek olarak vajinit yaşayabilirler. Ne NUVARING etkinliğininvajinittedavisindenetkilendiğine de NUVARING kullanımının

Çok nadir olarak halkanın vajina dokusuna yapıştığı ve sağlık görevlisi tarafından çıkarılmasının gerektiği bildirilmiştir. Dokunun halkanın üzerinde büyüdüğü bazı durumlarda, üstteki vajinal dokuyu kesmeden halkayı keserek çıkarma gerçekleştirilmiştir.

Depresif ruh hali ve depresyon, hormonal kontraseptif kullanımın iyi bilinen istenmeyen yan etkilerindendir (bkz. bölüm 4.8). Depresyon ciddi olabilir ve intihar girişimi ve intihar için iyi bilinen bir risk faktörüdür. Kadınların, tedaviye başladıktan kısa bir süre sonra da dahil olmak üzere, duygudurum değişiklikleri ve depresif belirtiler olması durumunda doktorlarına başvurmaları önerilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Not: Potansiyel etkileşimleri tanımlamak için eş zamanlı ilaçların reçetelenme bilgisine başvurulmalıdır.

Diğer tıbbi ürünlerin NUVARING üzerindeki etkileri

Mikrozomal enzimleri uyararak seks hormonlarının klerensinde artışa ve kanama ve/veya kontraseptif başarısızlığa yol açabilen ilaçlar veya bitkisel ürünler ile etkileşimler ortaya çıkabilir.

İdame

Enzim indüksiyonu birkaç gün tedaviden sonra gözlemlenebilir. Maksimum enzim indüksiyonu genellikle birkaç hafta içinde görülür. İlaç tedavisinin kesilmesinden sonra, yaklaşık 4 hafta boyunca enzim indüksiyonu devam edebilir.

Kısa süreli tedavi

Enzim uyaran ilaçlar veya bitkisel ürünlerle tedavi gören kadınlar, NUVARING'in yanı sıra bir bariyer yöntemini veya başka bir kontrasepsiyon yöntemini geçici olarak kullanmalıdır. Not: NUVARING bir diyafram, servikal başlık veya kadın kondomu ile kullanılmamalıdır. Bariyer yöntemi, eşzamanlı ilaç tedavisi boyunca ve ilacın kesilmesinde 28 gün sonrasına kadar kullanılmalıdır. Eş zamanlı ilaç uygulamasının 3 haftalık bir halka siklusunu aşması durumunda, olağan halkasız dönem atlanarak derhal bir sonraki halka yerleştirilmelidir.

Uzun süreli tedavi

Kadınlarda karaciğer enzim indükleyici aktif maddeler ile uzun süreli tedavide, başka bir güvenilir, hormonal olmayan doğum kontrol yöntemi önerilmektedir.

Literatürde aşağıdaki etkileşimler bildirilmiştir.

Kombine hormonal kontraseptiflerin klirensini arttıran maddeler

Seks hormonlarının plazma konsantrasyonlarını azaltarak klirens artışına sebep olan mikrozomal enzimleri, özellikle sitokrom P450 enzimini (CYP), indükleyen ilaçlarla veya bitkisel ürünlerle etkileşimler ortaya çıkabilir ve NUVARING dahil olmak üzere kombine hormonal kontraseptiflerin etkinliğini azaltabilir. Bu ürünler fenitoin, fenobarbital, pirimidon, bosentan, karbamazepin, rifampisin ve muhtemelen okskarbazepin, topiramat, felbamat, griseofulvin, bazı HIV proteaz inhibitörleri (ritonavir gibi) ve non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri (örn., efavirenz), ve bitkisel St. John's wort içeren ürünlerdir.

Kombine hormonal kontraseptiflerin klirensinde değişken etkileri olan maddeler

Hormonal kontraseptifler, HIV proteaz inhibitörleri (örn., Nelfinavir) ve non-nükleosit revers transkriptaz inhibitörlerinin (örn., Nevirapin) birçok kombinasyonu ve / veya Hepatit C virüsü (HCV) tıbbi ürünleri ile kombinasyonları (örn., Boceprevir, telaprevir) birlikte uygulandığında, etonogestrel veya östrojen dahil olmak üzere progestojenlerin plazma konsantrasyonlarını artırabilir veya azaltabilir. Bu değişikliklerin net etkisi, bazı vakalarda klinik olarak ilişkili olabilir.

Kombine hormonal kontraseptiflerin klirensini azaltan durumlar

Enzim inhibitörleri ile potansiyel etkileşimlerin klinik ilişkisi bilinmemektedir. Eş zamanlı olarak güçlü (ör. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin) veya orta (örn., flukonazol, diltiazem, eritromisin) CYP3A4 inhibitörleri, etonogestrel dahil olmak üzere, östrojenler veya progestojenlerin serum konsantrasyonlarını arttırabilir.

Antimikotik, antibiyotik ve kayganlaştırıcı ürünler de dahil olmak üzere intravajinal preparatların eş zamanlı kullanımı sırasında halka kopması bildirilmiştir (bkz. Bbölüm 4.4. ‘Kopan Halkalar'). Farmakokinetik verileri esas aldığımızda, vajinal yoldan uygulanan antimikotikler ve spermisidlerin NUVARING'in kontraseptif etkililiği ve güvenliliği etkileme olasılığı bulunmamaktadır.

Hormonal kontraseptifler diğer ilaçların metabolizması ile etkileşebilir. Buna göre, plazma ve doku konsantrasyonları hem artabilir (örn. siklosporin) hem de azalabilir (örn. lamotrigin).

Farmakodinamik etkileşimler

Ribavirin veya glekaprevir / pibrentasvir içeren veya içermeyen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir ve dasabuvir içeren tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanım, ALT yükselme riskini artırabilir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4). Bu nedenle, NUVARING kullanıcıları, bu kombinasyon ilaç rejimiyle tedaviye başlamadan önce alternatif bir kontrasepsiyon yöntemine (örn., sadece progestojen kontrasepsiyon veya hormonal olmayan yöntemler) geçmelidir. NUVARING, bu kombinasyon ilaç tedavisi ile tedavinin tamamlanmasından 2 hafta sonra yeniden başlatılabilir.

Laboratuvar testleri:

Kontraseptif steroidlerin kullanımı; karaciğer, tiroid, adrenal ve böbrek fonksiyonunun biyokimyasal parametreleri, taşıyıcı proteinlerin (örn. kortikosteroid bağlayan globulin ve seks hormonu bağlayan globulin) plazma düzeyleri, lipid/lipoprotein fraksiyonları, karbonhidrat metabolizması parametreleri ve koagülasyon ve fibrinoliz parametreleri dahil belirli laboratuvar sonuçlarını etkileyebilmektedir. Değişimler genellikle normal laboratuvar aralıkları içinde kalmaktadır.

Tamponlarla etkileşim:

Farmakokinetik verilere göre, tamponların kullanımının, NUVARING tarafından salınan hormonların sistemik emilimi üzerinde hiçbir etkisi yoktur. Nadir durumlarda NUVARING tampon çıkarılırken çıkarılabilir (bkz. öneri için ‘Halka geçici olarak vajina dışına çıkmış ise ne yapılmalı').

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyon ve özel popülasyonlarla ilgili herhangi bir etkileşim çalışması yoktur.

Geriyatrik popülasyon:

NUVARING, fertil kadınların kullanımında endikedir. Geriyatrik popülasyonda herhangi bir güvenlilik veya etkililik çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi X'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu tıbbi ürünün endikasyonu kontrasepsiyon olduğu için, bu başlık geçerli değildir.

Gebelik dönemi

NUVARING hamilelik sırasında kontrendikedir.

Eğer hamilelik NUVARING doğal yerindeyken gerçekleşirse, halka yerinden çıkartılmalıdır. Yaygın epidemiyolojik çalışmalar, hamilelik öncesinde KOK kullanmış kadınların doğurduğu çocuklarda doğum kusuru riski artışı ve KOK'lar erken hamilelik sırasında yanlışlıkla kullanıldığında bir teratojenik etki ortaya koymamıştır.

Az sayıda kadının dahil olduğu bir klinik çalışma sonucuna göre, intravajinal uygulama dolayısıyla, NUVARING'deki kontraseptif steroidlerin intrauterin konsantrasyonları KOK kullanıcılarında gözlenen seviyeler ile benzerdir (bkz. bölüm 5.2). NUVARING'e maruz kalmış hamileliklerin klinik sonuçları bildirilmemiştir.

Doğum sonrası dönemde NUVARING kullanımına tekrar başlanırken VTE riskinin artışı göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

Laktasyon dönemi

Emzirme, anne sütünün miktarını azaltabilen ve bileşimini değiştirebilen östrojenlerden etkilenebilmektedir. Bu nedenle, çocuk sütten tamamen kesilene kadar geçen sürede NUVARING kullanımı genellikle önerilmemelidir. Küçük miktarlarda kontraseptif steroidler ve/veya metabolitleri süt ile atılabilmektedir ancak bunun bebeğin sağlığını olumsuz etkilediğine ilişkin bir kanıt bulunmamaktadır.

Üreme yeteneği/Fertilite

NUVARING gebelikten korunmak için endikedir. Kadın, gebe kalmak istediği için NUVARING'i kullanmayı bırakırsa, gebe kalmaya çalışmadan önce doğal adet dönemine kadar beklemesi tavsiye edilmelidir; bu durum, bebeğin ne zaman doğacağının hesaplanmasına yardımcı olacaktır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Farmakodinamik profilin temelinde, NUVARING'in araç ve makine kullanımı üzerinde beklenen herhangi bir etkisi yoktur veya etkisi göz ardı edilebilir derecede önemsizdir.

4.8. İstenmeyen etkiler

NUVARING'le yapılan klinik çalışmalarda en sık rapor edilen istenmeyen etkiler baş ağrısı, vajinal enfeksiyon ve vajinal akıntı olmuştur; bunların hepsi kadınların %5 ila 6'sında rapor edilmiştir.

Seçilmiş advers reaksyionların tanımı

KHK kullanan kadınlarda, miyokard infarktüsü, inme, geçici iskemik atak, venöz tromboz ve pulmoner emboli dahil, arteriyel ve venöz trombotik ve tromboembolik olay riskinde artış gözlenmiştir; bölüm 4.4'te daha detaylı olarak bunlardan bahsedilmektedir.

KHK kullanan kadınlarda diğer yan etkiler de rapor edilmiştir; bölüm 4.4'te daha detaylı olarak bunlardan bahsedilmektedir.

NUVARING kullanıcılarında bildirilmiş olan advers ilaç reaksiyonlarının listesi, aşağıda verilmektedir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila ≤ 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1,000 ila ≤1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila ≤ 1/1.000), çok seyrek (≤ 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın: Vajinal enfeksiyon

Yaygın olmayan: Servisit, sistit, üriner sistem enfeksiyonu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Kalıtsal ve edinilmiş anjiyoödem semptomlarının şiddetlenmesini ve

anafilaksiyi içeren hipersensitivite reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın olmayan: Artan iştah

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Depresyon, azalan libido

Yaygın olmayan: Tepkide değişiklik, ruh hali değişimi, ruh hali dalgalanması

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı, migren

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, hipoestezi

Göz hastalıkları

Yaygın olmayan: Görme bozukluğu

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması

Seyrek: Venöztromboemb olizm,arteriyeltrombo embolizm

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Karın ağrısı, bulantı

Yaygın olmayan: Abdominal distansiyon, diyare, kusma, konstipasyon

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın: Akne

Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, egzema, kaşıntı, döküntü, ürtiker Bilinmiyor: Kloazma

Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Sırt ağrısı, kas spazmları, ekstremitelerde ağrı

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri, acil idrara çıkma hissi, pollaküri

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın: Memede hassasiyet, genital kaşıntı, dismenore, pelvik ağrı, vajinal akıntı Yaygın olmayan: Amenore, meme ağrısı, meme büyümesi, memede kitle, servikal polip,

koital kanama, disparoni, serviksin ektropiyonu, fibrokistik meme hastalığı, menoraji, metroraji, pelvik ağrı, premenstrüel sendrom, uterin spazm, vajinal yanma hissi, vajinal koku, vajinal ağrı, vulvovajinal ağrı, vulvovajinal kuruluk

Seyrek: Galaktore

Bilinmiyor: Penis rahatsızlıkları

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygın olmayan: Yorgunluk, irritabilite, halsizlik, ödem, yabancı cisim hissetme Bilinmiyor: Vajinal halka bölgesi dokusunda aşırı büyüme

Araştırmalar

Yaygın: Kilo artışı Yaygın olmayan: Kan basıncı artışı

Yaralanma ve zehirlenme

Yaygın: Vajinal halka rahatsızlığı, vajinal halkanın çıkması Yaygın olmayan: Vajinal halka komplikasyonu

Bilinmiyor: Halka kopmasına bağlı vajinal yara

1) Advers olayların listelenmesi spontan raporlamaya dayanır.

KHK kullanımıyla ilişkili hormon-bağımlı tümörler (örneğin karaciğer tümörleri, meme kanseri) rapor edilmiştir. Daha fazla bilgi için bkz. bölüm 4.4.

Çok seyrek olarak, NUVARING'in kullanım sırasında koptuğu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Etkileşimler

Hormonal kontraseptiflerle diğer ilaçların (enzim indükleyicileri) etkileşimlerinden ani kanama ve/veya kontraseptif başarısızlık ortaya çıkabilir (bakınız bölüm 4.5).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; Tel:0 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Hormonal kontraseptiflerin doz aşımının bildirilen herhangi bir ciddi olumsuz etkisi yoktur. Bu olguda oluşabilecek semptomlar şunlardır: Bulantı, kusma ve genç kadınlarda hafif vajinal kanama. Antidotu yoktur ve tedavi semptomatiktir.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer jinekolojik ürünler, intravajinal kontraseptifler, progestojen ve östrojen içeren vajinal halka

ATC kodu: G02BB01

Etki mekanizması:

NUVARING etonogestrel ve etinilestradiol içerir. Etonogestrel 19-nortestosteron türevi bir progestojendir ve hedef organlarda progesteron reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanır. Etinilestradiol kontraseptif ürünlerde yaygın olarak kullanılan bir östrojendir. NUVARING' in kontraseptif etkisi, en önemlisi ovulasyon inhibisyonu olan çeşitli mekanizmalara dayanmaktadır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Klinik çalışmalar dünya çapında (AB, Brezilya, A.B.D.) 18 ve 40 yaş arası kadınlarda yürütülmüştür.

Kontraseptif etkinlik kombine oral kontraseptiflerin bilinen etkinliğine en azından benzer gibi görünmektedir. Aşağıdaki tablo NUVARING klinik çalışmalarında saptanan Pearl İndekslerini (100 kadında kullanım yılı başına gebeliklerin sayısı) göstermektedir.

Analiz Yöntemi	Pearl indeksi	%95 Güvenlik aralığı	Siklusların sayısı
ITT* (kullanıcı + yöntem başarısızlığı)	0,96	0,64 – 1,39	37,977
PP** (yöntem başarısızlığı)	0,64	0,35 – 1,07	28,723

* ITT (Intention to treat): Tedavi amacına yönelik analiz

** PP (Per protocol): Protokol uyarınca analiz





Daha yüksek dozda KOK'ların kullanımıyla (0.,05 mg etinilestradiol) endometriyum ve over kanseri riski azalmaktadır. Bu durumun NUVARING gibi daha düşük dozlu bir kontraseptif için de geçerli olup olmadığı henüz belirlenmemiştir.

Kanama paterni:

150/30 mikrogram levonorgestrel/etinilestradiol KOK ile yapılan karşılaştırmalı geniş ölçekli bir çalışmada (n=512 ve n=518) 13'ten fazla menstrüel siklusta kanama değerlendirilmiş ve lekelenme ve ara kanama insidansı KOK kullanıcılarına kıyasla NUVARING kullananlarda

daha düşük bulunmuştur (%2,0-6,4). Birçok bireyde kanama sadece halkasız ara dönemlerle sınırlı kalmıştır (%58,8-72,8).

Kemik mineral yoğunluğu üzerine etkileri:

NUVARING'in (n=76) kemik mineral dansitesi (BMD) üzerindeki etkileri, 2 yılı aşkın bir dönem boyunca, non-hormonal bir spiral (IUD) (n=31) ile karşılaştırılmıştır. Kemik kütlesi üzerinde herhangi bir advers etki gözlenmemiştir.

Pediyatik popülasyon:

NUVARING'in 18 yaş altı adolesanlarda etkililiği ve güvenliliği çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

NUVARING, fertil kadınların kullanımında endikedir. Geriyatrik popülasyonda herhangi bir güvenlilik veya etkililik çalışması yapılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etonogestrel:

Emilim:

NUVARING'den salınan etonogestrel vajinal mukozadan hızla absorbe edilmektedir. Yaklaşık 1700 pg/mL olan maksimum etonogestrel serum konsantrasyonlarına yerleştirmeyi izleyen yaklaşık 1 hafta içinde ulaşılır. Serum konsantrasyonları küçük dalgalanmalar gösterir ve 1 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1600 pg/mL'ye, 2 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1500 pg/mL'ye ve 3 hafta kullanımdan sonra yaklaşık 1400 pg/mL'ye yavaş yavaş düşer.

Mutlak biyoyararlanım, oral uygulama sonrasına göre daha yüksek olarak % 100' dür. Servikal ve intrauterin etonogestrel seviyeleri, 0,150 mg desogestrel ve 0,020 mg etinilestradiol içeren bir oral kontraseptif veya NUVARING kullanan az sayıda kadında ölçülmüştür. Gözlenen seviyeler benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Etonogestrel, serum albüminine ve seks hormonu bağlayan globuline (SHBG) bağlanmaktadır. Etonogestrel sanal dağılım hacmi 2,3 L/kg' dır.

Biyotransformasyon:

Etonogestrel, bilinen steroid metabolizması yollarından metabolize edilmektedir. Sanal serum klerensi 3,5 L/h dolayındadır. Birlikte uygulanan etinilestradiol ile herhangi bir doğrudan etkileşimi bulunmamıştır.

Eliminasyon:

Etonogestrel serum düzeyleri iki evrede düşmektedir. Terminal eliminasyon evresi yaklaşık 29 saatlik bir yarı ömür ile karakterizedir. Etonogestrel ve metabolitleri 1,7:1 dolayındaki bir üriner-bilyer oranı ile atılmaktadır. Metabolit atılım yarılanma ömrü yaklaşık 6 gündür.

Etinilestradiol:

Emilim:

uygulamasına benzer olarak yaklaşık %56' dır. Servikal ve intrauterin etinilestradiol seviyeleri 0,150 mg desogestrel ve 0,020 mg etinilestradiol içeren bir oral kontraseptif veya NUVARING kullanan az sayıda kadında ölçülmüştür. Gözlenen seviyeler benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Etinilestradiol serum albumine yüksek ölçüde ancak spesifik olmayarak bağlanmaktadır. 15 L/kg dolayında bir sanal dağılım hacmi belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Etinilestradiol başlıca aromatik hidroksilasyon yoluyla metabolize olmakla birlikte geniş bir yelpazede yer alan hidroksilli ve metilli metabolitler oluşmaktadır. Bunlar sulfat ve glukuronat konjugatları ve serbest metabolitler olarak bulunmaktadır. Sanal klerens 35 L/h dolayındadır.

Eliminasyon:

Etinilestradiol serum düzeyleri iki evrede azalmaktadır. Terminal eliminasyon evresi yarı ömründe büyük bir varyasyon görülmekte, ortalama yarı ömür değeri (medyan) yaklaşık 34 saat sonucunu vermektedir. Değişime uğramamış etinilestradiol atılmamakta; etinilestradiol metabolitleri üriner ve safradan 1,3:1 oranında atılmaktadır. Metabolit atılımı yarılanma ömrü 1,5 gün dolayındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Sağlıklı postmenarş 18 yaş altı kız çocuklarında NUVARING farmakokinetikleri çalışılmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

NUVARING, fertil kadınların kullanımında endikedir. Geriyatrik popülasyonda herhangi bir güvenlilik veya etkililik çalışması yapılmamıştır.

Böbrek yetmezliğinin etkileri:

Böbrek yetmezliğinin NUVARING farmakokinetikleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışma yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliğinin etkileri:

Karaciğer yetmezliğinin NUVARING farmakokinetikleri üzerindeki etkilerini değerlendirmek için çalışma yapılmamıştır. Ancak, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan kadınlarda steroid hormonlarının metabolizması azalmış olabilir.

Etnik gruplar:

Etnik gruplardaki farmakokinetiklerini değerlendirmek için resmi çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Etonogestrel ve etinilestradiol ile klinik olmayan veriler klasik güvenlilik çalışmaları temelinde, farmakoloji, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve üreme toksisitesi açısından, insanlar için her zaman bilinenlerin dışında herhangi bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, 17α-etinilestradiol ve etonogestrelin yüzey suyu organizmaları için risk oluşturabileceğinigöstermiştir (bkz.bö lüm 6.6).

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Etilen vinilasetat kopolimer, % 28 vinilasetat Etilen vinilasetat kopolimer, % 9 vinilasetat Magnezyum stearat

6.2. Geçimsizlikler

Mevcut değildir.

6.3. Raf ömrü

40 ay

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Hastaya satış öncesi 40 ay (2-8°C'de), hastaya satıştan sonra 4 ay (30°C'nin altında oda sıcaklığında) saklanmalıdır.

Hastaya satış sırasında, ambalaj üzerine satış tarihinin yazılması gerekmektedir. Hastaya satış tarihinden 4 ay sonrasında ya da son kullanma tarihinden sonra (hangi tarih önce gelirse) uygulanmamalıdır.

Nem ve ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Bir adet NUVARING içeren saşe. Saşe, iç kısmi düşük yoğunlukta polietilen ve dış kısmı polyester kaplı aluminyumdan yapılmıştır. Açılıp kapanabilir ve su geçirmezdir. Saşe, baskılı karton kutuya kullanma talimatı ile birlikte konmuştur. Her kutu 1 halka içerir.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

NUVARING, son kullanma tarihinden önce veya satın alınan tarihten sonra 4 ay içerisinde (hangisi önce gelirse) yerleştirilmelidir.

Çıkarıldıktan sonra NUVARING ağzı yeniden kapatılabilen poşet içinde saklanmalıdır ve normal ev atıkları ile birlikte başkalarının yanlışlıkla temasını önleyecek şekilde atılmalıdır. NUVARING klozete/tuvalete çekilmesi yoluyla atılmamalıdır. Kullanılmamış (son kullanma tarihi geçmiş) halkalar yerel yönetmeliklere uygun şekilde atılmalıdır.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliğiâ€� ve “Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliğiâ€�ne uygun olarak imha edilmelidir.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
Eşdeğer bir ilaç bulunamadı

	Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.
	Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.
	Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.